6 курс / Эндокринология / Персонализированная_эндокринология_в_клинических_примерах_Дедов

Рис. 4.2. Внешний вид пациентов З. и П. на момент поступления в стационар

менно с яркой клинической картиной эндогенного гиперкортицизма (рис. 4.2), прогрессирующее развитие которой оба пациента наблюдали в течение 2 лет.

Оба жаловались на увеличение массы тела, изменение внешности, повышение АД, общую слабость и слабость в мышцах и выраженный болевой синдром в спине, из-за которого пациент З. не мог сидеть, стоять или самостоятельно передвигаться. Пациент П. связывал свое заболевание с черепно-мозговой травмой, которая произошла вследствие автомобильной аварии. Пациент З. свое состояние ни с чем связать не мог.

Результаты обследования пациентов З. и П. на момент поступления сведены в табл. 4.2.

Таблица 4.2

Клинико-лабораторная характеристика пациентов З. и П. при поступлении в стационар

Таким образом, у пациентов с клинически и лабораторно подтвержденным АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом не было визуализации аденомы на МРТ, выявлена отрицательная большая проба с дексаметазоном, что стало показанием к селективному забору крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином. Результаты забора крови у обоих пациентов сведены в табл. 4.3.

Таблица 4.3

Результаты селективного забора крови из нижних каменистых синусов с расчетом максимального соотношения адренокортикотропного гормона центр/периферия до и после стимуляции десмопрессином

Как видно из таблицы, у пациента З. градиент уровня АКТГ центр/периферия в базальных условиях составил 5,1, а на фоне стимуляции десмопрессином - 23, что с уверенностью позволило установить гиперкортицизм центрального генеза (отрезные точки - более 2,0 по базальным данным и более 3,0 в условиях стимуляции при чувствительности метода - 96% и специфичности - 98%). У пациента П. градиент уровня АКТГ центр/периферия оказался соответственно 1,53 и 1,2, что послужило основанием для поиска опухоли, продуцирующей

АКТГ.

Пациенту З. был поставлен диагноз: «Болезнь Иценко-Кушинга без визуализации аденомы на МРТ, стероидный остеопороз, тяжелая форма, с множественными компрессионными переломами тел позвонков. Симптоматическая АГ».

Была проведена трансназальная аденомэктомия, при гистологическом исследовании верифицирована базофильная кортикотропинома, экспрессирующая АКТГ и кортикотропин- рилизинг-гормон. После операции развилась транзиторная надпочечниковая недостаточность. При наблюдении в течение 7 лет сохраняются ремиссия гиперкорти-цизма и регрессия всех его симптомов: нормализация ИМТ (20 кг/м2), АД, не было выявлено новых переломов, изменилась внешность молодого человека (рис. 4.3).

Пациенту П. была проведена МСКТ в целях выявления новообразования. В V сегменте правого легкого обнаружено образование 8,5x14,1 мм.

Рис. 4.3. Изменение внешности пациента З. после достижения ремиссии заболевания

Пациенту П. был поставлен диагноз: «АКТГ-эктопированный синдром, обусловленный новообразованием в V сегменте правого легкого. Стероидный остеопороз, тяжелая форма, с множественными компрессионными переломами тел позвонков. Симптоматическая АГ».

Была проведена резекция правого легкого. Бронхиальный карцино-ид был подтвержден при гистологическом исследовании. Опухоль экс-прессировала АКТГ, кортикотропин-рилизинг- гормон, ПРЛ, СТГ, рецептор к соматостатину 5-го подтипа. В течение 9-12 мес после операции наблюдалась ремиссия заболевания со снижением массы тела на 5 кг, нормализацией АД и лабораторных показателей, а также внешности пациента (рис. 4.4).

Однако через 2 года наблюдался рецидив заболевания, подтвержденный клинически и лабораторно, что на первом этапе проявилось клинически явным (сопровождалось выраженным болевым синдромом) компрессионным переломом VIII грудного позвонка наряду с 1, 2 и 3 позвоночными переломами, описанными ранее. Рост пациента П. снизился с 175 до 168 см. Пациент был повторно обследован в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», подтвержден рецидив опухоли правого легкого без отдаленных метастазов. Пациент повторно оперирован, развилась ремиссия гиперкортицизма с признаками вторичной надпочеч-никовой недостаточности, уровень АКТГ снизился с 136 до 5 пг/мл. Продолжает принимать гидрокортизон в суточной дозе 25 мг.

Данные клинические случаи иллюстрируют возможности селективного забора крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции

Пациентка М., 24 года, поступила в отделение нейроэндокриноло-гии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с подозрением на болезнь Иценко-Кушинга. При поступлении предъявляла жалобы на угревую сыпь на лице, слабость, сердцебиение, боли в позвоночнике. В возрасте 19 лет во время беременности на сроке 5-6 нед впервые

отметила повышение АД и резкую прибавку массы тела (10 кг), появились полосы растяжения красного цвета на животе и бедрах (стрии), нечистота кожи. По месту жительства был выявлен повышенный уровень гликемии (до 20 ммоль/л - начата инсулинотерапия), низкий уровень калия (1,94 ммоль/л). На сроке 20 нед беременности в связи с ухудшением состояния (нарастание клинической картины гиперкор-тицизма) и внутриутробной задержкой развития плода по медицинским показаниям было проведено прерывание беременности, после чего была переведена в эндокринологическое отделение по месту жительства для уточнения диагноза. По результатам проведенного обследования по месту жительства диагностирована болезнь Иценко-Кушинга (высокий уровень кортизола в 23:00 - 1500 нмоль/л и АКТГ - 29 пг/мл, малая проба с дексаметазоном отрицательная), однако при проведении МРТ головного мозга данных об аденоме гипофиза получено не было. Для снижения секреции кортизола был назначен блокатор стероидоге-неза (кетоконазол по 400 мг/сут), на фоне приема которого через 2 мес наступила ремиссия гиперкортицизма и нормализовалась гликемия, в связи с чем кетоконазол и инсулинотерапия были отменены. Далее в течение 3 лет сохранялась ремиссия гиперкортицизма. Однако на фоне психоэмоционального перенапряжения через 3 года от первого эпизода вновь появились симптомы гиперкортицизма, но уже с клинической

картиной как гиперкортицизма, так и карциноидного синдрома (повышение уровня кортизола, АКТГ, изменение внешности, прибавка массы тела, приливы жара к лицу, обильное мочеиспускание в ночное время, нарушение сна, чувство страха по ночам, слабость). Был возобновлен прием блокаторов стероидогенеза с ремиссией заболевания через 3 мес от начала лечения, в связи с чем препараты были вновь отменены и пациентка направлена в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для уточнения диагноза. При первой госпитализации в отделении нейроэн-докринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» была диагностирована клинико-гормональная ремиссия гиперкортицизма (отсутствие матронизма, бледные стрии на животе и бедрах, нормальный уровень кортизола и АКТГ в плазме крови в 23:00, нормальный уровень кортизола в слюне в 23:00, свободного кортизола в суточной моче, положительная малая проба с дексаметазоном). При МРТ головного мозга данных о наличии аденомы гипофиза не получено. На рентгенограмме грудного отдела позвоночника и при денситометрии был выявлен умеренный остеопороз со снижением высоты тел Thx-ThXII. С диагнозом «ремиссия болезни Иценко-Кушинга циклического течения» выписана из стационара с рекомендациями контрольного иссле-

дования уровня кортизола и АКТГ в крови. Однако через 2 нед после выписки из стационара пациентка вновь была госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с ухудшением состояния и выраженной клинической и гормональной картиной гиперкортициз-ма [АКТГ: 8:00 - 229 пг/мл (норма - 7-66 пг/мл), 23:00 - 210 пг/мл (норма - 0-30 пг/мл); кортизол: 8:00 - 1590 нмоль/л (норма - 123-626 нмоль/л), 23:00 - 1207 нмоль/л (норма - 46-270 нмоль/л); уровень свободного кортизола в слюне и моче превышал референсные значения (23:00 - 1026 нмоль/л (норма - 0,5-9,4 нмоль/л) и 1700 нмоль/сут (норма - 60-413 нмоль/сут) соответственно; малая и большая пробы с дексаметазоном были отрицательными]. На основании проведенного обследования, данных анамнеза (несколько пиков клинических проявлений гиперкортицизма), гормональных исследований за период наблюдения [уровень АКТГ менялся от 34,0 до 299,0 пг/мл, кортизола в сыворотке - от 457,0 до 1590,0 нмоль/л, содержание свободного кортизола в моче колебалось от 94,0 до 1700 нмоль/сут, кортизола в слюне (23:00) - от 0,8 до 1026 нмоль/л], отрицательных результатов малой и большой пробы с дексаметазоном, а также учитывая отсутствие патологии по данным МРТ гипофиза с контрастированием, у пациентки был заподозрен АКТГ-ЭС циклического течения. Длина циклов гипер-кортицизма была различна и варьировала от 2 до 11 мес с промежутками нормальной секреции кортизола от 2 нед до 3 лет. Диагноз АКТГ-ЭС был подтвержден в ходе селективного забора крови из

нижних каменистых синусов со стимуляцией десмопрессином на основании градиента менее 2 (в ходе пробы градиент центр/периферия как до, так и после стимуляции не превысил 2), что характерно для АКТГ-ЭС.

После подтверждения АКТГ-ЭС был проведен поиск источника НЭО с помощью следующих методов: УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, УЗИ органов малого таза, УЗИ щитовидной железы, эзофагогастродуоденоскопии, КТ органов грудной клетки с болюсным контрастированием. На основании вышеперечисленных исследований локализацию НЭО выявить не удалось. Но при выполнении колоноскопии обращало на себя внимание увеличенное, вывернутое в просвет слепой кишки устье червеобразного отростка. Была взята биопсия подозрительного участка, но гистологическая картина данного материала была без особенностей (поверхностные фрагменты слизистой оболочки толстой кишки с отеком стромы и очаговой лимфоцитарной инфильтрацией), и только при МСКТ органов брюшной полости с контрастированием было выявлено бластоматозное образование в илеоцекальном углу с бугристыми контурами, размером

2,5×2,5×4,7 см (плотность до контрастирования - 54 НU), интенсивно накапливающее контрастное вещество в артериальной фазе (120 НU). Также выделялись два лимфатических узла, накапливающих контрастное вещество (паракавальный размерами 6,7×11,6 мм и каво- аорталь-ный размерами 6,9x13,0 мм) на уровне LIII.

Таким образом, после длительного поиска источника НЭО был поставлен диагноз: «АКТГ-ЭС циклического течения, образование толстой кишки в области илеоцекального угла» - и рекомендовано оперативное лечение. Были выполнены правосторонняя гемиколэктомия с опухолью, лимфаденэктомия по ходу брыжеечных сосудов. При гистологическом исследовании удаленных тканей (слепая кишка с аппендиксом, восходящий отдел толстой кишки и брыжейка) поставлен диагноз: «Высокодифференцированная НЭО червеобразного отростка, G2 (Всемирная организация здравоохранения, 2010) (ВД НЭО ЧО, G2), прорастающая во все слои аппендикса, врастающая в жировую ткань брыжейки, с наличием множества опухолевых элементов в просветах лимфатических сосудов брыжейки». Опухоль прорастала по подслизистому слою до начальных отделов слепой кишки. В лимфатических узлах брыжейки были обнаружены метастазы аналогичного строения.

Иммуногистохимическое исследование НЭО аппендикса показало, что данное новообразование не только интенсивно экспрессирует маркер нейроэндокринной дифференцировки хромогранин А, но и имеет очаговую экспрессию АКТГ, СТГ, ПРЛ и высокий индекс метки пролиферации Ki-67, равный 18,7%.

На рис. 4.5 представлены результаты гистологического и иммуноги-стохимических исследований.

В послеоперационном периоде развились клинические признаки надпочечниковой недостаточности, подтвержденные лабораторно, что потребовало заместительной терапии (гидрокортизоном по 30 мг/сут). В течение 7 лет после операции при ежегодном обследовании сохранялась ремиссия гиперкортицизма и не было признаков опухолевого роста. Маркеры НЭО - в норме. Через 2 года отменен гидрокортизон (Кортеф*), через 3 года после операции пациентка родила здорового ребенка.

На рис. 4.6 представлена динамика внешнего вида пациентки и уровня кортизола во время заболевания.

Таким образом, мы наблюдали женщину с циклическим синдромом Кушинга, причиной которого была НЭО редкой локализации - в червеобразном отростке, с инвазивным ростом, высоким индексом

Рис. 4.5. а - нейроэндокринная опухоль аппендикса, прорастающая во все его слои (×100), G2; б - метастаз нейроэндокринной опухоли аппендикса в лимфатическом узле брыжейки (×100); в - экспрессия адренокортикотропного гормона (x400); г - экспрессия соматотропного гормона (x400); д - экспрессия пролактина (x400) (локализация гормональной продукции - коричневая окраска); е - экспрессия каль-цитонина (x400)

Рис. 4.6. Динамика уровня кортизола и изменение внешности пациентки с адренокортикотропным гормон-эктопическим синдромом циклического течения на протяжении 7 лет

Ki-67 и полигормональной продукцией по данным иммуногистохи-мии. Наше наблюдение показывает, что течение гиперкортицизма может быть циклично и локализация очага гиперсекреции АКТГ весьма вариабельна.

Список литературы

1.Арапова С.Д. АКТГ-эктопический синдром // Клиническая нейроэндокри-нология. М., 2011. С. 95-109.

2.Бритвин Т.А., Калинин А.П. АКТГ-эктопированный синдром // Клин. мед. 2003. № 9. С. 8-

3.Горбунова В.А., Егорова А.В., Кочаткова А.В. Нейроэндокринные опухоли желудочнокишечного тракта. Принципы диагностики и лечения. М., 2009. С. 132-138.

4.Meinardi J.R., Wolffenbutte B.H.R., Dullaart R.P.F. Cyclic Cushing's syndrome: a clinical challenge // Eur. J. Endocrinol. 2007. Vol. 157, N 3. Р. 245-254.

5.Perakakis N., Laubner K., Keck T., Steffl D. et al. Ectopic ACTH-syndrome due to a euroendocrine tumour of the appendix // Clin. Endocrinol. Diabetes. 2011. Vol. 119, N 9. Р. 525-529.

АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ ГОРМОН-ЭКТОПИЧЕСКИЙ СИНДРОМ, ВЫЗВАННЫЙ КОРТИКО-МЕДУЛЛЯРНОЙ ОПУХОЛЬЮ НАДПОЧЕЧНИКА

Е.И. Марова, Н.С. Кузнецов, Л.Я. Рожинская, О.В. Ремизов, Н.В. Латкина, О.В. Тихонова, Л.Е. Кац, И.А. Воронкова, А.М. Лапшина, Г.С. Колесникова

Ниже представлен клинический пример, иллюстрирующий редкое сочетание - смешанноклеточная опухоль: АКТГ-продуцирующая феохро-моцитома и аденома коры и трудности диагностики этой опухоли как причины АКТГ-зависимого гиперкортицизма.

В отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2014 г. обратилась пациентка, 61 год, с жалобами на общую и мышечную слабость, отеки конечностей, головную боль, изменение внешности, снижение массы тела, дрожь во всем

теле. С 2004 г. появилась умеренная артериальная гипертония, в 2009 г. - мышечная слабость, в сентябре 2013 г. перенесла гипертонический криз с дрожью во всем теле, сердцебиением. Была назначена гипотензивная терапия с удовлетворительным эффектом. С 2013 г. отметила изменение внешности (округление черт лица, появление румянца на щеках, руки и ноги похудели, стала более смуглой). При обследовании по месту жительства поставлен диагноз синдрома Иценко-Ку-шинга. Отмечались повышение уровня АКТГ (утром - 189 пг/мл, вечером - 211 пг/мл) и кортизола (утром - 962 нмоль/л, вечером - 1256 нмоль/л) с нарушением ритма их секреции, гипокалиемия (2,42 ммоль/л). Выявлен СД, и назначена инсулинотерапия. При МРТ головного мозга в декабре 2013 г. убедительных данных о новообразовании гипофиза не получено. Впервые обследована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в феврале 2014 г. При осмотре: рост - 161 см, масса тела - 56 кг, ИМТ - 21,6 кг/м2. Общее состояние средней тяжести, отмечаются округлость лица, матронизм, истончение и гиперпигментация кожного покрова, множественные петехии и синяки, выраженная мышечная слабость. ПЖК развита слабо, стрий нет. АД - 130/80 мм рт.ст. (на фоне гипотензивной терапии), ЧСС - 90 в минуту. Выявлено повышение уровня кортизола в сыворотке и нарушение ритма его секреции: утром - 848 нмоль/л, вечером - 357 нмоль/л. Нарушения ритма секреции АКТГ выявлено не было: уровень АКТГ утром - 33,91 пг/мл, вечером - 28 пг/мл. Экскреция свободного кортизола с мочой оказалась нормальной (96 нмоль/сут). Содержание кортизола в слюне вечером повышено до 14,7 нмоль/л. Уровень калия в крови на момент поступления - 2,45 ммоль/л; назначены препараты калия

и калийсберегающие диуретики. Учитывая быстрое развитие симптоматики, гипокалиемию, матронизм, гиперпигментацию кожного покрова, следовало предположить диагноз АКТГ-ЭС. Однако на фоне большой дексаметазоновой пробы произошло снижение содержания кортизола на 80% (161 нмоль/л против исходного уровня 848 нмоль/л). При МРТ головного мозга данных о наличии аденомы гипофиза не получено, выявлена диффузная неоднородность структуры аденогипофи-за. Для точной верификации диагноза был проведен селективный забор крови из нижних каменистых синусов. Отмечено повышение градиента уровня АКТГ между центром и периферией на 3-й минуте после стимуляции десмопрессином до 4,1, хотя в базальных точках градиент был низким.

Тем не менее было предположено, что положительная большая дексаметазоновая проба и результаты селективного забора из нижних каменистых синусов указывают на центральный генез гиперкорти-цизма. Было принято решение о трансназальной аденомэктомии. Гистологический анализ гипофизарной ткани после нейрохирургического вмешательства выявил в двух фрагментах выраженную гиперплазию базофильных и оксифильных клеток и в третьем - элементы нейрогипофиза. Аденома не обнаружена. При иммуногистохимиче-ском исследовании обнаружены экспрессия рецепторов соматостати-на 2-го и 5-го подтипа в 7080% цитоплазмы и мембраны гиперплази-рованных клеток гипофиза, слабоположительная реакция на АКТГ, отрицательная реакция на кортикотропин-рилизинг-гормон.

Послеоперационный период - без клинического улучшения; нарастали слабость и гипокалиемия, уровень АКТГ и кортизола в крови возрос в несколько раз (АКТГ утро/вечер - 290,4/226,4 пг/мл; кортизол утро/вечер - более 1750/1750 нмоль/л). Развился транзиторный несахарный диабет, назначен десмопрессин в дозе 0,05 мг вечером с положительным эффектом. Анализ на биомаркеры нейроэндокринных опухолей выявил высокий уровень хромогранина А - 285,3 нг/мл (норма - до 108 нг/мл). Содержание других биологических маркеров НЭО оставалось в пределах референсных значений. Эзофагогастродуодено-и колоноскопия, МСКТ грудной клетки объемного образования не выявили. При МСКТ брюшной полости и забрюшинного пространства (выполненной до нейрохирургического вмешательства) были обнаружены два овоидных образования левого надпочечника с четкими и ровными контурами; одно - размером 1,8x2,3x2,5 см и плотностью 19 HU, второе - 2,0x2,3x2,5 см и плотностью 3 HU, которые в связи с результатами большой дексаметазоновой пробы и селективного за-

Рис. 4.7. Объемное образование левого надпочечника (указано стрелкой)

бора крови из нижних каменистых синусов были расценены как вторичные аденомы при болезни Иценко-Кушинга (рис. 4.7).

Учитывая тяжесть состояния больной и трудности выявления источника эктопической опухоли, планировалась двусторонняя адреналэкто-мия. Однако до этого необходимо было исключить достаточно редкий вариант АКТГ-ЭС - АКТГ-секретирующую феохромоцитому. При анализе суточной мочи обнаружено повышение уровня норметанефрина до 640 мкг/сут (норма - 35-445 мкг/сут) и метанефрина до 1552 мкг/сут (норма - 25-312 мкг/сут), что позволило предположить феохромоцито-му левого надпочечника с эктопической секрецией АКТГ. После предоперационной подготовки а1-адреноблокаторами (доксазозином по 8 мг/сут) и β-адреноблокаторами (бисопрололом по 10 мг утром и 7,5 мг вечером) в отделении хирургии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» были выполнены люмботомия слева и адреналэктомия с опухолью. В ходе операции из левого надпочечника удален конгломерат ткани с узлом и жировой клетчаткой общим размером 14×5×2,5 см. К надпочечнику прилегало два узла диаметром по 2,5 см каждый, ярко-желтого и серого цвета. Морфологическое исследование показало, что, помимо диффузно-узловой гиперплазии, в ткани надпочечника присутствует смешанно-клеточная опухоль - феохромоцитома/аденома коры надпочечников Ткань феохромоцитомы альвеолярного строения состояла из полиморфных веретенообразных и полигональных клеток, экспрессирующих хро-могранин А, синаптофизин и АКТГ; экспрессии кортикотропин-рили-зинг-гормона выявлено не было. Индекс маркера пролиферации Ki-67 составил 2,5%. Во втором компоненте смешанной опухоли - аденоме коры надпочечника преобладали эозинофильные клетки (рис. 4.8).