6 курс / Эндокринология / Диагностика_и_профилактика_сахарного_диабета

4.1. Первичная профилактика СД 1-го типа у лиц с высоким генетическим риском

Данный вид профилактики проводится у детей, подростков и молодых лиц (как правило, до 20–25 лет) с высоким генетическим риском заболевания. Последний может быть оценен при медико-ге- нетическом консультировании по наличию больных родственников I степени родства (родители, сибсы), а также по типированию HLAгаплотипов.

Как видно в табл. 8, риск развития СД 1-го типа варьирует от 0,4 % (при отсутствии больных родственников) до 30–50 % при наличии больного монозиготного близнеца. В большинстве случаев (при наличии одного больного родителя или сибса) риск возникновения СД 1-го типа не превышает 5–6 %. Наличие родственников с СД 2-го типа при этом не учитывается, так как два типа заболевания наследуются независимо.

Молекулярно-генетические исследования позволяют индивидуализировать риск СД 1-го типа для каждого конкретного члена семьи. Главный комплекс гистосовместимости (HLA) играет важную роль в патогенезе СД 1-го типа, определяя около 50 % генетического риска.

21

Таблица 8

Эмпирический риск для родственников больных СД 1-го типа

Соответственно, HLA-типирование может использоваться в оценке генетического риска заболевания (табл. 9).

Таблица 9

Степень генетического риска в семьях больных СД 1-го типа

взависимости от носительства генетических маркеров

иих комбинаций

(В таблице S – предрасполагающие аллели, P – предохраняющие аллели генов HLA-DQA1/B1.)

Среди других генов, определяющих предрасположенность к СД 1-го типа, обсуждаются гены препроинсулина (INS), тирозинфосфатазы (PTPN22) α-субъединицы рецептора IL-2 (IL2RA) и др. Следует подчеркнуть, что исследование генетических маркеров имеет только прогностическую, но не диагностическую ценность: СД 1-го типа развивается менее чем у 10 % лиц с генетической предрасположенностью, оцененной по данным HLA-типирования.

Сложность первичной профилактики СД 1-го типа определяется недостатком информации о том, какие факторы запускают процесс аутоиммунного повреждения β-клеток у лиц с генетической предрасположенностью. Вирусы Коксаки В, эпидемического паротита, ветряной оспы, кори, цитомегаловирусы и другие обсуждаются в качестве триггеров аутоиммунного процесса. Выделены химические вещества, способные повреждать -клетки поджелудочной железы (стрептозотоцин, родентeсид и др.). Получены данные об ассоциации искусственного вскармливания грудных детей смесями, содержащими коровье молоко, c развитием СД 1-го типа. Изучается связь нарушений кишечной микробиоты у младенцев с риском СД 1-го типа.

В настоящее время реализуется несколько исследовательских проектов, призванных ответить на вопрос о роли факторов внешней среды в развитии СД 1-го типа и определить возможности первичной профилактики заболевания (табл. 10).

4.2. Вторичная профилактика СД 1-го типа

улиц с иммунологическими маркерами

Впрограммы вторичной профилактики СД включаются лица с уже развившимся аутоиммунным процессом, направленным на островки Лангерганса. В настоящее время идентифицировано несколько гуморальных маркеров аутоиммунного процесса при СД 1-го типа

(табл. 11).

Указанные антитела обычно появляются в крови за несколько лет до клинического дебюта заболевания. Это позволяет использовать их определение для прогнозирования развития СД 1-го типа. В настоящее время наиболее изучена прогностическая значимость антител

ICA, anti-GAD65, IAA и IA-2 .

23

Таблица 10

Исследования по первичной профилактике СД 1-го типа

Показано, что риск развития СД 1-го типа повышается с увеличением числа данных антител, циркулирующих в крови. Так, в исследовании ENDIT кумулятивный риск развития СД 1-го типа в течение

24

пяти лет у носителей ICA-антител составил 2,2 %, при наличии еще одного антитела – 17 %, двух дополнительных антител – 39 %, трех дополнительных антител – 70 %. 91 % родственников 1-й степени родства с больными СД 1-го типа, у которых также развился диабет, имели два или три типа антител в дополнение с ICA. Показано, что у детей, родители которых имеют СД 1-го типа, а также у детей с высоким генетическим риском СД 1-го типа из общей популяции антиостровковые антитела часто появляются в возрасте двух-трех лет.

Несмотря на то что лица – носители антител не имеют клинических признаков СД, у них могут выявляться субклинические нарушения углеводного обмена с помощью перорального глюкозотолерантного теста или непрерывного мониторинга уровня глюкозы. Сообщалось, что дети-носители антител с показателем времени в диапазоне гипергликемии > 18 %, определенном в ходе непрерывного мониторинга глюкозы, имеют повышенный риск развития СД [Steck A.K. et al., 2019].

Изучаются возможности различных воздействий на иммунную систему для вторичной профилактики СД 1-го типа. Обнадеживающие результаты показал теплизумаб (моноклональные антитела к CD3) в исследовании 2-й фазы «At-Risk» TN-10. По данным, представленным на конгрессе Американской диабетологической ассоциации в 2020 г., применение теплизумаба однократно в течение 14 дней задерживало клиническую манифестацию заболевания (в среднем на 5 лет) у лиц с высоким риском СД 1-го типа (наличие двух или более антител, ассоциированных с СД 1-го типа и субклинические отклонения глюкозотолерантного теста). В течение 3 лет наблюдения у 50 % пациентов группы теплизумаба не развился сахарный диабет против 22 % в группе плацебо. Уровень С-пептида, который до включения в исследование был сходным и демонстрировал снижение в обеих группах, в группе теплизумаба повысился.

В клинических исследованиях предпринимались попытки применения инсулина с целью вторичной профилактики СД 1-го типа. В исследовании DPT-1 изучался эффект подкожного и перорального введения малых доз инсулина родственникам больных СД 1-го типа в возрасте от трех до 45 лет с иммунологическими маркерами СД. Предполагалось, что введение инсулина снизит активность аутоиммунного процесса, деструкцию β-клеток и позволит предупредить или отсрочить клинический дебют заболевания. Оказалось, что

25

парентеральный инсулин не предотвращает клиническую манифестацию СД. Изучается эффект перорального и интраназального введения инсулина на этапе иммунологических нарушений.

4.3. Третичная профилактика СД 1-го типа после клинической манифестации заболевания

Наиболее разнообразные по спектру применяемых воздействий исследования проводятся в области третичной профилактики СД 1- го типа. В данные исследования включаются пациенты с впервые диагностированным СД в течение первых месяцев или лет клинического течения заболевания.

Известно, что на данной стадии происходит стремительное снижение массы функционирующих β-клеток (в первые 1-2 года заболевания). Задачи третичной профилактики – сохранить оставшиеся ин- сулин-продуцирующие клетки и, по возможности, активировать их регенерацию или неогенез, удлинить время клинической ремиссии заболевания, снизить риск осложнений.

Значительная часть исследовательских протоколов предполагает использование препаратов, блокирующих аутоиммунный процесс. Исследования, выполненные в 1980-х гг., показали возможность индукции ремиссии СД 1-го типа с отменой инсулина при использовании иммуносупрессанта циклоспорина. Очевидным недостатком этого подхода являлось большое число побочных эффектов (инфекции, нефротоксичность и др.). Кроме того, циклоспорин индуцировал не иммунологическую толерантность, а иммуносупрессию, поэтому после его отмены наступал рецидив заболевания.

В настоящее время третичная профилактика СД 1-го типа включает несколько направлений.

Антигенспецифическая терапия предполагает использование аутоантигенов, участвующих в аутоиммунном разрушении поджелудочной железы. Закончился ряд исследований по применению рекомбинантной человеческой глутаматдекарбоксилазы (диамида) у пациентов с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) и впервые выявленным СД 1-го типа. Отмечено лучшее сохранение уровня С-пептида в течение 15-24 мес. (в возрасте от 10 до 18 лет), побочных эффектов не наблюдалось. Продолжаются исследования Диарер 277, являющегося синтетическим аналогом р277 на основе

26

белка теплового шока. В исследовании по применению глутаматдекарбоксилазы (GAD) у больных с впервые диагностированным СД 1- го типа, имеющих GAD-антитела в крови, не показано влияния антигенспецифической терапии на динамику уровня С-пептида, дозу инсулина и показатели гликемического контроля.

Антигеннеспецифическая терапия включает препараты, блоки-

рующие различные медиаторы аутоиммунного процесса в поджелудочной железе. В их числе антитела к СD20 (ритуксимаб), CD3, CTLA4-Ig, антагонист рецептора ИЛ-1 (анакинра), ингибитор ФНО-(этанерцепт), антитимоцитарный глобулин и другие препараты, эффективность которых была доказана при других заболеваниях. Исследованные к настоящему времени препараты из этой группы оказывали временный эффект на остаточную функцию -клеток и не смогли обеспечить стойкую клиническую ремиссию.

На конгрессе ADA в 2020 г. были представлены результаты исследования совместного применения антител к интелейкину-21 (ИЛ-21) и агониста ГПП-1 лираглутида у пациентов с впервые выявленным СД 1-го типа в течение года. В группе комбинированной терапии было продемонстрировано повышение уровня С-пептида на 48 %, снижение суточной потребности в инсулине на 32 %. Кроме того, в группе лечения было достигнуто более значимое снижении гликированного гемоглобина при меньшем количестве гипогликемий.

При использовании ингибитора ФНО-α голимумаба (Симпони) в исследовании фазы 2а также было показано повышение уровня С- пептида в сравнении с плацебо, снижение потребности в экзогенном инсулине, частоты гипогликемий.

Предпринимались попытки использовать трансплантацию аутологичных стволовых гематопоэтических клеток, в сочетании с высокодозной иммуносупрессией, у больных с впервые выявленным СД 1-го типа. У большинства пациентов без предшествовавшего кетоацидоза была достигнута клиническая ремиссия. Применение таких воздействий, однако, ограничивают побочные эффекты, включающие пневмонию, азооспермию, гипогонадизм.

Вместе с тем, для профилактики СД 1-го типа пытаются использовать средства, уже нашедшие применение при СД 2-го типа: агонисты глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа. По имеющимся экспериментальным данным, эти препараты способны активировать регенерацию β-клеток.

27

Проводятся исследования эффекта разных форм витамина Д, пиоглитазона и других препаратов [http://www.clinicaltrials.gov]. Указанные подходы основаны на обнадеживающих результатах экспериментальных работ, свидетельствующих о перспективах применения этих препаратов при СД.

В заключение следует заметить, что, несмотря на значительный поток научных изысканий, в настоящее время еще не разработаны надежные и безопасные подходы, позволяющие предотвратить развитие СД 1-го типа у предрасположенных лиц, отсрочить клиническую манифестацию заболевания или уменьшить зависимость от экзогенного инсулина у больных с уже установленным диагнозом. Дальнейшие исследования в этом направлении, вероятно, будут способствовать появлению и внедрению новых подходов с большей степенью эффективности.

5. ПРОФИЛАКТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-го типа

На долю СД 2-го типа приходится 85–95 % всех случаев заболевания. Стремительный рост распространенности СД связан с увеличением числа больных СД 2-го типа. Наиболее высокие показатели распространенности СД 2-го типа регистрируются в арабских странах (Объединенные Арабские Эмираты, Катар, Кувейт, Саудовская Аравия – до 20 % взрослого населения). Резкое увеличение числа больных СД 2-го типа в данном регионе объясняют стремительной урбанизацией и увеличением доходов населения, отходом от традиционного питания и образа жизни, ростом распространенности ожирения.

Довольно высокая распространенность СД 2-го типа наблюдается в США и Канаде (10–11 %) [IDF Diabetes Atlas, 2019]. Из 4,58 млн больных с СД, зарегистрированных в России, на СД 2-го типа приходится 92,4 %. Ежегодно в стране регистрируется не менее 300 тыс. новых случаев СД 2-го типа. При этом более половины случаев заболевания остаются недиагностированными [Шестакова М.В. и др.,

2019].

Профилактику СД 2-го типа с известной условностью можно разделить на первичную, вторичную и третичную (табл. 12).

28

5.1. Первичная профилактика СД 2-го типа

Вэтиологии СД 2-го типа имеют значение как генетические, так

исредовые факторы. В последние годы в изучении молекулярной генетики СД 2-го типа достигнуты существенные успехи. В полногеномных исследованиях выявлено более 100 локусов генетической предрасположенности к СД 2-го типа и связанным с ним метаболическим нарушениям. Большая часть идентифицированных генов

имеет отношение к функции -клеток, и лишь некоторые локусы (PPARG, FTO, KLF14) показали связь с инсулинорезистентностью. Показано, что отдельные гены незначительно увеличивают вероятность развития заболевания (в европейских популяциях OR 1,06- 1,38). Модели прогнозирования СД 2-го типа, основанные на генетических критериях, обладают меньшей предсказательной значимостью, чем модели, основанные на клинических параметрах.

Таким образом, первичная профилактика СД в настоящее время включает мероприятия, направленные на сохранение нормальной массы тела (рациональное питание, достаточный уровень физической активности), коррекцию дислипидемии, артериальной гипертензии и других факторов риска.

29