6 курс / Эндокринология / Метаболический_синдром_Вербовой_А_Ф_

плотности. К побочным эффектам относятся гиперемия кожи, гиперурикемия, гипергликемия, желудочно-кишечные расстройства.

При метаболическом синдроме очень важна коррекция повышенного артериального давления, так как она позволяет предотвратить развитие большинства сосудистых осложнений, как самой артериальной гипертензии, так и других составляющих и следствий метаболического синдрома. В настоящее время для лечения артериальной гипертензии применяют следующие препараты:

ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или антагонисты рецеторов к ангиотензину II;

агонисты имидазолиновых рецепторов;

-блокаторы;

диуретики;

антагонисты кальция (дигидропиридиновые, недигидропиридиновые).

При выборе гипертензивных препаратов для лечения артериальной гипертензии при метаболическом синдроме необходимо учитывать не только механизм действия, но и их влияние на углеводный и липидный обмены. Препаратами выбора у этой категории больных являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, так как эти препараты метаболически нейтральны и оказывают органопротективное действие. Большинство из представителей этого класса препаратов (эналаприл, периндоприл, рамиприл, квинаприл, трандолаприл) при однократном приеме позволяют контролировать артериальное давление в течение 24 часов, не нарушая его суточный ритм.

В основе действия препаратов этой группы лежит блокада ренин-ангиотензин- альдостероновой системы. Также ингибиторы ангиотензинного рецептора улучшают функцию сосудистого эндотелия и обладают нефропротективным эффектом. У этих препаратов также отмечена способность повышать чувствительность периферических тканей к инсулину.

Антагонисты кальция пролонгированного действия (амлодипин) также можно применять для лечения артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом, так как эти препараты метаболически нейтральны в отношении углеводного и липидного обменов, а также обладают кардио- и нефропротективным эффектами. Предпочтение лучше отдавать антагонистам кальция недигидропиридинового ряда.

Довольно долгое время применение -блокаторов было спорным при метаболическом синдроме, так как они влияют на липидный и углеводный обмены. В настоящее время созданы высокоселективные препараты (бисопролол, бетаксолол, атенолол, метопролол) этой группы. Максимальная селективность отмечается у бисопролола. Названные селективные препараты метаболически нейтральны в отношении липидного и углеводного обменов и, в отличие от неселективных -адреноблокаторов, не усиливают инсулинрезистентность и не увеличивают риск гипогликемии.

Неотъемлемую роль в лечении артериальной гипертензии играют диуретики. Это объясняется патогенетическими аспектами. Повышение реабсорбции натрия при гиперинсулинемии способствует накоплению жидкости в тканях, что приводит к

Вакор

Пентамин

Никотиновая кислота

Глюкокортикоиды

Тиреоидные гормоны

Диазоксид

Тиазида

Дилантин

А-интерферон

Другие

Инфекции

Врожденная краснуха

Цитомегаловирус

Другие

Необычные формы иммуно-опосредованного диабета

«Stiff-man»-синдром (синдром обездвиженности)

Антитела к рецепторам инсулина

Антитела к инсулину

Другие

Другие генетические синдромы, сочетающиеся с сахарным диабетом.

Синдром Дауна

Синдром Клайнфелтера

Синдром Тернера

Синдром Вольфрама

Атаксия Фридрейха

Хорея Гентингтона

Синдром Лоренса-Муна-Бидля

Миотоническая дистрофия

Порфирия

Синдром Прадера-Вилли

Другие

Пересмотрены также и диагностические критерии сахарного диабета. Сейчас они выглядят следующим образом:

Клинические симптомы сахарного диабета в сочетании с уровнем глюкозы в капиллярной крови (вне зависимости от времени приѐма пищи), равным или большим 11,1 ммоль/л.

Уровень глюкозы капиллярной крови натощак равным или большим 6,1 ммоль/л.

Уровень глюкозы в капиллярной крови через 2 часа после нагрузки глюкозой равным или большим 11,1 ммоль/л.

Развитие сахарного диабета II типа обусловлено нарушением функции -клеток и инсулинорезистентностью. Соотношение этих факторов различно как в отдельных популяциях, так и у конкретных больных одной популяции. Остается неясным, что является первичным в развитии патологического процесса. Установлено, что при сахарном диабете II типа снижается масса -клеток. Дисфункция -клеток развивается в результате «глюкозотоксичности» (т.е. состояния длительной хронической, неконтролируемой при сахарном диабете гипергликемии, воздействующей не различные структуры клеток, тканей и органов.), «липотоксичности» и откладывания амилина вокруг-клеток, которые приводят к снижению секреторного ответа островковых клеток в результате стимуляции повышенным уровнем глюкозы в крови. Это проявляется как снижением или полным отсутствием I фазы секреции инсулина, так и отсутствием возврата к базальному уровню между приемами пищи при диабете II типа.

Отмечается также нарушение превращения проинсулина в инсулин. Снижается количество глют-2, единственного транспортера глюкозы, действующего в -клетках. Большинство исследований, выполненных на аутопсийном материале, убедительно показывют снижение массы -клеток на 40-60% у больных с сахарным диабетом II типа.

В развитии инсулинорезистентности четко прослеживается наследственный и приобретенный компоненты. Родственники первой степени родства больных с сахарным диабетом с нарушенной или даже нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. Приобретенный компонент инсулинорезистентности появляется в момент манифестации диабета. В ряде исследований показано, что имеющаяся умеренная инсулинорезистентность у родственников первой степени родства при сохранении нормальной толерантности к глюкозе значительно усугубляется при нарушении у них углеводного обмена. Одной из причин, способствующих переходу инсулинорезистентности в более выраженную степень, является «глюкозотоксичность». Она ведет к ухудшению секреторной активности -клеток. В то же время при СД II типа гипергликемия натощак (после 12-14-часового голодания) в основном зависит от значительного увеличения скорости продукции глюкозы печенью. Свободные жирные кислоты оказывают ингибирующее влияние на окисление глюкозы и участвуют в поддержании и усилении инсулинорезистентности. Имеет значение и уменьшение числа рецепторов к инсулину, снижение их афинности, нарушение пострецепторнах механизмов.

Состояние гипергликемии является необходимым и, с течением времени, достаточным условием развития так называемых поздних сосудистых осложнений сахарного диабета – диабетических ангиопатий. В их этиопатогенезе задействованы нарушения микроциркуляции, липидного обмена, свертывающей и фибринолитической системы крови, системы антиоксидантной защиты, ионного и кислотно-щелочного гомеостаза, обмена белковых компонентов сосудистой стенки и проницаемости сосудов.

Общей чертой всех диабетических микро- и макроангиопатий и самым ранним их проявлением служит изменение работы клеток эндотелия сосудов – эндотелиальная дисфункция. Эндотелиальные клетки, выстилающие русло всех кровеносных сосудов тела, обеспечивают регуляцию артериального давления, перераспределение кровотока. Функции эндотелия реализуются через различные механизмы, в первую очередь, с помощью вырабатываемых самим эндотелием сосудосуживающих, релаксирующих и ростовых факторов, а также факторов свертывания крови и компонентов фибринолитической системы. Повышение концентрации многих из этих факторов в крови больных сахарным диабетом принято считать маркером повреждения эндотелия.

Нарушение метаболизма при сахарном диабете приводит не только к функциональным сдвигам в клетках эндотелия сосудов. Со временем оно вызывает серьезные структурные изменения как в мелких, так и в крупных сосудах. В первом случае это утолщение базальной мембраны, нарушение ее проницаемости, пролиферация клеток гладкой мускулатуры сосудов, а во втором – тоже уменьшение просвета сосудов, но, преимущественно, за счет атеросклеротических изменений их стенки.

Микроваскулярные осложнения: ретинопатия, нефропатия и нейропатия превалирует у пациентов с I типом сахарного диабета.

Макроангиопатия – ишемическая болезнь сердца, поражение мозговых и периферических сосудов – признаки II типа сахарного диабета. Сосудистые осложнения значительно влияют на статистику инвалидизации и смертности.

Особенности сахарного диабета у пожилых пациентов следующие:

Отсутствует полиурия и полидипсия – у 70% пациентов в возрасте 65 лет диабет протекает бессимптомно.

У 70% обследованных с подозрением на диабет уровень глюкозы в крови натощак менее 7,8 ммоль/литр.

В момент постановки диагноза сахарного диабета часть больных (до 55%) пожилого возраста уже имеет то или иное макроили микрососудистое осложнение.

При обнаружении пограничных значений разработан диагностический алгоритм, включающий оральный глюкозотолерантный тест.

Протокол орального глюкозотолерантного теста

1)Проводится утром натощак (перед тестом необходимо 12-часовое голодание).

2)В течение трѐх дней перед тестом питание должно быть нормальным, с достаточным содержанием углеводов.

3)За три дня до теста отменяются тиазидные диуретики, контрацептивы и глюкокортикоиды.

4)Определяется уровень глюкозы натощак.

5)Выпивают 75 г глюкозы (если вес обследуемого до 100 кг, если 100 кг и более – то 100 г), затем 250-300 мл воды в течение пяти минут.

6)Уровень гликемии определяется через 2 часа (дополнительно – через 1 час).

7)Физическая активность должна быть умеренная (без нагрузок, но и не постельный режим).

Тест может оказаться ложноотрицательным, то есть гликемия будет в пределах нормы даже при имеющемся сахарном диабете, когда наблюдаются любые формы нарушения всасывания, а также при редуцированной диете и интенсивной физической нагрузке накануне проведения теста. Тест может оказаться ложноположительным, когда во время нагрузки глюкозой соблюдается постельный режим.

Выраженную гипергликемию можно обнаружить и без диабета при тяжѐлых воспалительных заболеваниях, стрессах, травмах, после операций на желудке и изменении нормального пассажа пищи, пептических язвах, остром инфаркте миокарда.

Комитет экспертов рекомендует проводить обследование на диабет следующих категорий граждан:

1.Всех пациентов в возрасте старше 45 лет (при отрицательном результате обследование повторять каждые 3 года);

2.Пациентов более молодого возраста при наличии:

ожирения;

наследственной отягощенности по диабету;

этнической/расовой принадлежности к группе высокого риска;

гестационного диабета в анамнезе;

рождении ребенка массой тела более 4,5 кг;

гипертонии;

гиперлипидемии;

выявленной ранее НТГ или высокой гликемии натощак.

Основная цель лечения сахарного диабета – приблизить продолжительность и качество жизни больных к соответствующим показателям людей без диабета. Для этого необходимо добиться компенсации углеводного, жирового и белкового обменов. Критерии компенсации для сахарного диабета II типа – в таблицах 4, 5, 6.

Продолжение таблицы 4

При протеинурии 1 г/сут и при хронической

почечной недостаточности (если достижимо)

125/75 мм рт. ст.

Поддержание гликемии на уровне, близком к нормальному, снижает частоту развития сосудистых осложнений микро- и макроангиопатий. Поддержание гликемии на

этих параметрах означает, что концентрация глюкозы натощак варьирует между 4,4-6,6 ммоль/л в течение суток (не более 8 ммоль/л после еды через 2 часа). Если достигнут такой уровень контроля диабета и при этом нормализуется масса тела, исчезает глюкозурия, то появляется тенденция к нормализации уровня холестерина и триглицеридов. У пожилых людей, страдающих, кроме сахарного диабета, многими сопутствующими заболеваниями, у больных со сниженным интеллектом, при социальном статусе, не позволяющем рассчитывать на соблюдение диеты и образа жизни, которого требует болезнь и назначаемая терапия, приходится допускать менее строгие критерии компенсации обмена. Считается допустимым гликемия от 6 до 9 ммоль/л натощак и в течение суток. Чтобы добиться таких показателей у больных СД II типа, необходимо решить следующие задачи:

улучшить функцию -клеток поджелудочной железы, увеличить секрецию инсулина;

подавить продукцию глюкозы печенью;

улучшить утилизацию глюкозы на уровне периферических тканей.

Диета назначается всем больным сахарным диабетом II типа. Общие приниципы диетотерапии складываются из контроля массы тела, уровня глюкозы в крови, контроля факторов риска атеросклероза. Диета в качестве монотерапии может быть эффективной в срок от нескольких месяцев до года у 90% больных.

Как правило, важное значение имеет контроль массы тела и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, наиболее важным является гликемический контроль. Если соблюдение диеты не приводит к нормализации уровня глюкозы крови, то необходимо назначить сахароснижающие препараты.

ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ

120 лет назад врачи и ученые-экспериментаторы встали на путь поиска оральных препаратов лечения сахарной болезни. В 1876 году Эбштейн выступил с сообщением о влиянии больших доз салициловой кислоты на углеводный обмен. Однако побочные эффекты стали препятствием для ее массового применения.

Создание первого орального противодиабетического средства относится к 1955 году. В 1941 году Кимминг синтезировал сульфонамид, были изучены его антибактериальные свойства и в 1942 году он стал применяться у тифозных больных. В ходе лечения возникли случаи нарушения сознания, судороги и состояния, подобные коме (что до этого не было известно), как побочные явления сульфонамидов. Последовали три смерти, хотя в те времена не догадывались, что гипокликемия может быть причиной смерти.

Далее в экспериментах на собаках было зарегистрировано длительное, в течение 24 часов снижение сахара крови. Однако только после синтеза карбутамида (букарбана, орабета) профессором Гельмутом Клейнзорге в 1955 году началось применение оральных противодиабетических средств у людей. Был открыт новый путь в лечении диабета.

В те годы были синтезированы толбутамид (или бутамид, орабет) хлопропамид. Эти препараты не обладали антибактериальными свойствами, но обладали сахароснижающим эффектом. Их стали называть препаратами 1 генерации. В настоящее время они уже не

применяются, заменены более эффективными, менее токсичными препаратами 2 и 3 генеации.

Механизм действия пероральных сахароснижающих препаратов сульфомочевины зависит от стимуляции секреции инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны -клеток, которые либо перекрестно связаны, либо интегрированы в структуру АТФ-зависимых К+-каналов плазматических мембран. Роль АТФ – зависимых К+ - каналов в процессе деполяризации клеточных мембран является ключевой. При изменении концентрации АТФ происходит закрытие К+-каналов, что ведет к изменению мембранного потенциала, деполяризация мембраны обуславливает открытие Са+-каналов и вхождение ионов кальция в клетку. В результате повышается концентрация внтуриклеточного кальция, являющегося сократительным микроэлементом, благодаря чему происходит сокращение внутриклеточных микрофиламентов и стимулируется секреция инсулина -клеткой путем экзоцитоза. При взаимодействии производных сульфонилмочевины с рецепторами -клетки происходит закрытие К+- каналов и инициируется вся цепь вышеописанных событий, заканчивающихся стимуляцией секреции инсулина. Различия в способности связываться со специфическими рецепторами производных сульфонилмочевины обусловливают их различную способность стимулировать секрецию инсулина. При этом сульфониламидные препараты повышают чувствительность -клеток к стимуляции глюкозой секреции уже синтезированного инсулина; подавляют секрецию глюкагона; повышают число инсулиновых рецепторов; снижают элиминацию инсулина печенью; в печени усиливают опосредованный инсулином синтез гликогена, подавляют глюконеогенез и гликогенолиз; способствуют поступлению глюкозы в мышцы; уменьшают связывание инсулина с белками плазмы; в жировой ткани влияют на связывание инсулина, транспорт глюкозы и ее утилизацию.

Таким образом, основной предпосылкой для реализации действия препаратов СМ является наличие функционально способных бета-клеток в поджелудочной железе. Производные СМ хорошо абсорбируются в ЖКТ, а основные различия в фармакокинетике препаратов определяются особенностями их элиминации (табл. 7).

Таблица 7

Фармакокинетика препаратов СМ