6 курс / Эндокринология / Лечение_сахарного_диабета_2_типа_современными_таблетированными_

Белорусский государственный медицинский университет

ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА СОВРЕМЕННЫМИ ТАБЛЕТИРОВАННЫМИ САХАРОСНИЖАЮЩИМИ ПРЕПАРАТАМИ

З.В. Забаровская, А.П. Шепелькевич

Минск, 2005

3

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа) в настоящее время рассматривается как гетерогенный синдром, обусловленный относительным дефицитом инсулина, сопровождающийся нарушением всех видов обмена, приводящих к поражению всех функционирующих систем организма.

По данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время СД 2-го типа страдают 135 млн. человек во всем мире, а к 2025 г. это заболевание разовьется у 200 – 300 млн. человек. Последние эпидемиологические исследования показывают, что СД 2-го типа является основной причиной заболеваемости и преждевременной смерти у 100 миллионов человек во всем мире. Аналогичная тенденция наблюдается и в Республике Беларусь (рис. 1):

СД СД2типа

Рис. 1. Динамика заболеваемости сахарным диабетом в Республике Беларусь.

По данным официальной статистики на конец 2004 года в Республике Беларусь зарегистрировано 142 703 больных СД, из них 128 559 человек - СД 2 типа.

Рис. 2. Заболеваемость СД 2 типа в Республике Беларусь за 2004 год.

В патогенезе СД 2-го типа наиболее значимы два основных механизма: дисфункция β-клеток (относительный дефицит инсулина) и инсулинорезистентность.

Целями лечения больных СД 2-го типа являются:

1.предупреждение острых осложнений СД (диабетических ком)

2.устранение субъективных симптомов гипергликемии

3.профилактика либо замедление прогрессирования диабетических микроангиопатий

4.лечение и профилактика сопутствующих заболеваний и факторов риска, прежде всего сердечно-сосудистых (макроангиопатий)

5.предупреждение синдрома диабетической стопы и его осложнений

Основными принципами лечения СД 2-го типа в настоящее время являются:

·рациональное питание

·адекватная физическая нагрузка

·таблетированные сахароснижающие препараты

·инсулинотерапия

·комбинированное лечение

·обучение в школе диабета.

Патогенетические подходы к медикаментозной терапии учитывают стадийность развития СД 2 типа: от метаболического синдрома с выраженной инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, до манифестации СД 2 типа с последующей прогрессирующей дисфункцией β-клеток вплоть до абсолютного дефицита инсулина.

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С СД 2 ТИПА

(Федеральная целевая программа «Сахарный диабет», Российская Федерация, 2002 с дополнениями авторов*)

СМ - препараты сульфонилмочевины МФ – метформин

РППГ - регуляторы постпрандиальной гликемии ТЗД – тиозолидиндионы

5

ИАГ – ингибиторы α-гликозидазы

Алгоритм диагностики и лечения СД 2 типа предложен Дедовым И.И., Шестаковой М.В. в 2002 год и нашел отражение в Федеральной целевой программе «Сахарный диабет». С учетом появления новых групп таблетированных сахароснижающих препаратов на территории Республики Беларусь в алгоритм ведения пациентов с СД 2 типа авторами внесены некоторые дополнения*.

Сложности в лечении больных СД 2 типа заключаются прежде всего в принятии пациентом новых условий жизни, связанных с заболеванием. Поэтому чрезвычайно важная роль отводится активной мотивации больного в ходе поэтапного обучения в школе «Сахарного диабета» как при выявлении заболевания, так и при изменении тактики лечения.

В настоящее время принята концепция «агрессивной» терапии у больных СД 2 типа, поскольку выраженные метаболические нарушения, приводящие к развитию поздних осложнений диабета, ассоциированы с ранней инивалидизацией и сокращением продолжительности жизни пациентов.

Современные принципы лечения СД 2 типа предусматривают не только назначение медикаментозной терапии, но и проведение обязательного контроля уровней гликемии, липидного обмена, артериального давления.

Таблица 1

Показатели углеводного обмена

(European Diabetes Policy Group, 1999; ВОЗ, 2003)

Таблица2

Показатели липидного обмена

(European Diabetes Policy Group, 1999; ВОЗ, 2003)

6

цАМФ в клетках и снижает активность процесса использования Са++ в митохондриях

(рис.2).

Рис.3. Схема панкреатического гипогликемического действия препаратов сульфонилмочевины

Препараты сульфонилмочевины не способны стимулировать синтез инсулина β-клетками поджелудочной железы, они лишь содействуют его выделению. При длительном применении данных препаратов прогрессирующе снижается содержание инсулина в β-клетках на фоне снижения их секреторной активности, т.е. истощаются запасы эндогенного инсулина, что вызывает необходимость проведения инсулинотерапии для компенсации углеводного обмена (тип диабета при этом не изменяется!).

Внепанкреатические прямые и опосредованные гипогликемические эффекты:

·увеличение количества рецепторов к инсулину

·усиление процесса транспорта глюкозы внутрь клеток (мышц)

·стимуляция синтеза гликогена

·нормализация чувствительности рецепторов к инсулину

·подавление гликогенолиза и глюконеогенеза

·торможение секреции глюкагона

·снижение интенсивности захвата инсулина в печени.

Внепанкреатическое негипогликемическое действие:

·ингибирование кардиопротективного механизма

·диуретическое или антидиуретическое действия

·снижение интенсивности гиперагрегации и гиперадгезивности тромбоцитов, синтеза тромбоксана, усиление вазопротекторного синтеза простациклина.

Данное действие специфично для каждого препарата сульфонилмочевины, то есть является особенностью отдельных ее производных и обусловливает их преимущества или недостатки. Эти свойства необходимо учитывать при выборе препаратов для индивидуальной терапии в каждой конкретной клинической ситуации.

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

8

ПРЕПАРАТОВ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ

Основным показанием к применению препаратов сульфонилмочевины является СД 2-го типа (ИНСД) при следующих условиях:

·возраст свыше 35 лет

·нормальная или повышенная масса тела (ИМТ 25–30 кг/м2)

·длительность заболевания СД до 10 – 15 лет (истощение β-клеток)

·применение инсулина в суточной дозе до 40 ЕД.

Абсолютные противопоказания к применению препаратов сульфонилмочевины:

·СД 1-го типа (ИЗСД)

·гестационный сахарный диабет (диабет беременных)

·СД 2-го типа во время беременности или ее планирования, а также во время лактации

·диабетическая гипергликемическая кетоацидотическая кома, гиперосмолярная и гиперлактацидемическая, гипогликемическая комы.

Относительные противопоказания для назначения или продолжения лечения препаратами сульфонилмочевины:

·повышенная чувствительность к сахароснижающим производным сульфонилмочевины или другим сульфаниламидным препаратам

·кетоз; коматозные состояния, развивающиеся на фоне СД (уремическая, печеночная и другие виды ком)

·почечная и печеночная недостаточность, диабетическая нефропатия IV – V стадии (ХПН интермитирующая и терминальная стадии).

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ, ДОЗЫ ПРЕПАРАТОВ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ

Все таблетированные сахароснижающие препараты сульфонилмочевины 2-го поколения принимают 2 раза в день (в утреннее и вечернее время, за 30 – 40 мин до основного приема пищи), с учетом их фармакокинетических характеристик. Исключения составляют Гликлазид МR (Диабетон MR), Глимепирид (Амарил), которые следует принимать 1 раз в сутки в утреннее время.

Для быстрого достижения компенсации углеводного обмена при впервые диагностированном СД 2 типа без кетоацидоза терапию начинают с приема препаратов в средних терапевтических дозах (например, глибенкламид с 10 – 15 мг/сут в 2 приема). В дальнейшем дозу препарата корригируют с учетом уровня гликемии.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ

Основные побочные реакции, вызванные препаратами сульфонилмочевины представлены в таблице 2:

Таблица 4

9

Побочные реакции, вызываемые препаратами сульфонилмочевины

Группы риска, в которых наиболее вероятно развитие гипогликемических состояний составляют пациенты:

§пожилого возраста

§со сниженной памятью

§с почечной или печеночной недостаточностью

§с диабетической автономной нейропатией (синдром нераспознанной гипогликемии)

§злоупотребляющие алкоголем

§занимающиеся тяжелым физическим трудом

§принимающие средства, усиливающие гипогликемическое действие препаратов сульфонилмочевины (β-адреноблокаторы, анаболические стероиды, циметидин, аллопуринол, ингибиторы МАО, никотиновая кислота, тетрациклины, сульфаниламиды, этанолсодержащие препараты)

Развитию гипергликемических реакций на фоне приема препаратов сульфонилмочевины могут способствовать следующие ситуации:

§развитие инфекционного заболевания

§проведение хирургических вмешательств

§травмы

§состояния психо-эмоционального перенапряжения, стресс

§формирование вторичной резистентности к действию препаратов данной группы

§применение средств, ослабляющих гипогликемический эффект (глюкокортикостероиды, глюкагон, тиреоидные гормоны, препараты лития, симпатомиметики, индометацин, оральные контрацептивы, барбитураты).

ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ГРУППЫ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ

10

ствами. В течение первых суток выводится только 59% препарата и его метаболитов, за 5 суток – 95% (высока вероятность развития гипогликемических реакций). С осторожностью препарат назначается больным, страдающим коронарной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма, диабетической кардиальной нейропатией и другой выраженной сердечно-сосудистой патологией.

Применение в период беременности и лактации. Не применяются.

ГЛИКЛАЗИД (Диабетон MR 30 мг, Диабетон 80 мг, Предиан 80 мг, Диабрезид 80 мг) Фармакодинамика. Препарат относится к новому поколению производных сульфонилмочевины. Наряду с выраженным гипогликемизирующим эффектом, обусловленным высокой аффинностью к рецепторам сульфонилмочевины β-клеток поджелудочной железы, гликлазид оказывает значительное положительное действие на гемореологические свойства крови, способствуя снижению частоты развития сосудистых осложнений. Гликлазид уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов, задерживает развитие пристеночного тромбоза, повышает сосудистую фибринолитическую активность, уменьшает оксидативный стресс, нормализует функцию эндотелия. Препарат нормализует проницаемость сосудистой стенки и препятствует развитию микротромбоза и атеросклероза. Гликлазид стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, а также потенцирует инсулиносекреторное действие глюкозы, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину (стимуляция мышечной гликогенсинтетазы). За счет высокой обратимости взаимодействия с рецепторами β-клеток препарат восстанавливает ранний пик секреции инсулина и предотвращает развитие избыточной, запоздалой и пролонгированной второй фазы секреторного ответа (в отличие от остальных препаратов производных сульфонилмочевины), за счет чего понижает постпрандиальный пик гипергликемии. Отсутствие избыточной гиперстимуляции β-клеток поджелудочной железы позволяет избежать преждевременного истощения β-клеток, ведущего к утрате эффективности препаратов СМ, а значит – отсрочить наступление вторичной сульфаниламидорезистентности и необходимость назначения инсулина. Применения препарата не приводит к увеличению массы тела, так как он преимущественно воздействует на ранний пик инсулиносекреции и не вызывает гиперинсулинемии. После 2-х лет лечения сохраняется повышение уровня постпрандиального инсулина и секреция С-пептида. Гликлазид отличается высокой селективностью по отношению к рецепторам К-АТФ-зависимых каналов β-клеток (в 16 000 раз большее сродство), но не кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, что в отличие от традиционных ПСП позволяет избежать негативных эффектов стимуляции рецепторов сульфонилмочевины сердца и сосудов и обеспечить поддержание естественного защитного механизма ишемического прекондиционирования у больных ИБС.

График селективности Для формы с модифицированным высвобождением активного ингредиента наря-

ду с ростом сахароснижающей активности характерно дополнительное снижение частоты гипогликемических реакций за счет рационального распределения действующего вещества в соответствии с суточными колебаниями уровня глюкозы в крови пациента, и роста приверженности пациента к лечению при удобном однократном приеме.

Фармакологические особенности гликлазида с модифицированным высвобождением позволяют активно и безопасно применять препарат как у впервые выявленных,

12