6 курс / Эндокринология / Лечение_сахарного_диабета_2_типа_современными_таблетированными_
.pdf
социально активных больных, так и у больных с заболеванием сердца, патологией почек и у лиц пожилого возраста.
Фармакокинетика. Гликлазид быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Связывание с белками плазмы составляет 94,2%. Биодоступность - более 80%. Начинает действовать препарат обычного высвобождения через 2-3 часа после приема, максимальное действие наступает через 5 часов, длительность действия традиционной формы препарата – 12-20 часов, период полувыведения 8-11 часов. Препарат обладает незначительными кумулятивными свойствами, через 8 часов после однократного приема, в организме остается 2% метаболитов. Взаимосвязь между принятой дозой и концентрацией препарата в плазме представляет собой линейную зависимость от времени.
Форма с модифицированным высвобождением действующего вещества (Диабетон MR-Modified Release) обеспечивает высвобождение препарата в соответствии с вариабельностью циркадного ритма гликемии у больных СД 2 типа. За счет использования запатентованного гидрофильного матрикса таблетки, состоящего из волокон полимера гипромеллозы различной вязкости и плотности, в течение первых 6 часов после назначения препарата происходит прогрессивное повышение концентрации активного вещества в плазме, обусловленное взаимодействием матрикса с желудочно-кишечным содержимым. В дневные прандиальные часы устанавливается фаза относительного плато концентрации, в оставшиеся часы в течение суток (ночью) происходит прогрессивное постепенное уменьшение концентрации. Период полувыведения составляет около 17 часов, длительность действия – 24 часа.
Гликлазид метаболизируется преимущественно в печени, образующиеся метаболиты (7) не обладают фармакологической активностью. Экскреция 70% его метаболитов осуществляется через почки с мочой; 12 % - через кишечник.
Таблица 5 Особенности фармакокинетики и фармакодинамики Гликлазида обычного высво-
бождения и Гликлазида модифицированного высвобождения:
Параметр |
|
Гликлазида обычно- |
Гликлазида модифициро- |
|
|
го высвобождения |
ванного высвобождения |
|
|
(Диабетон) |
(Диабетон MR) |
Количество действующего ве- |
|
80 |
30 |
щества в одной таблетке, мг |
|
|
|
Терапевтическая доза, мг/сутки |
|
40 - 320 |
|
|
30 - 120 |
||
Кратность приема, раз/сутки |
2 |
1 |
|
Период полувыведения, часы |
6-12 |
≈17 |
|
Связывание с белками плазмы, |
95 |
87 - 94 |
|
% |
|
Печень, 7 неактив- |
|
Метаболизм |
|
Печень, 7 неактивных мета- |
|
|
ных метаболитов |
болитов |
|
|
|
||
Выведение |
|
Через почки (60- |
Через почки (60-70%) и ЖКТ |
|
70%) и ЖКТ (10-20%) |
(10-20%) |
|
|
|
||
Риск кумуляции |
|
Крайне низкий |
Крайне низкий |
|
|
|
|
|
|
+++ |
|
Компенсация СД |
|
++++ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
13
Гемобиологический эффект
Гипогликемические реакции «Анаболический эффект» Комплаенс, %
++++ |
++++ |
Редки |
|
Крайне редки |
|
- |
- |
83,1 |
99,6 |
Таким образом, важными клиническими преимуществами гликлазида по срав-
нению с другими представителями ПСП являются:
•Стабильная долгосрочная сахароснижающая эффективность и низкая частота развития вторичной сульфаниламидорезистентности, требующей назначения инсулина.
•Возможность избежать длительной гиперинсулинемии, являющейся ключевым моментом в патогенезе СД 2 типа, что помогает разомкнуть порочный круг прогрессирования заболевания.
•Низкий риск развития гипогликемических реакций после приема препарата, даже у пожилых пациентов и больных с ХПН (клиренс креатинина > 15 мл\мин).
•Безопасность гликлазида у пациентов с сопутствующей кардиоваскулярной патологией
•Применение препарата обеспечивает значительное снижение частоты развития и прогрессирования макро- и микрососудистых осложнений СД (диабетическая ретинопатия, нефропатия, ангиопатия конечностей) благодаря не только устойчивой долговременной компенсации сахарного диабета, но и уникальным гемо-
васкулярным свойствам.
Таким образом, с точки зрения фармакоэкономики, применение оригинальных препаратов гликлазида позволяет, с одной стороны, уменьшить расходы на назначение дополнительных препаратов (понижающих свертываемость крови, ангиопротекторов и антиоксидантов, корректоров липидного обмена), а с другой – значительно уменьшить потребность в дорогостоящем лечении осложнений диабета и сопутствующей кардиоваскулярной патологии.
Особая запатентованная форма выпуска гликлазида - Диабетон MR (modified release – модифицированное высвобождение) по сравнению с гликлазидом обычного высвобождения характеризуется следующими особенностями:
•Уникальный физиологический профиль высвобождения активного вещества в соответствии с циркадным профилем гликемии больных СД 2 типа достигается благодаря особенностям матрикса таблетки Диабетон MR, состоящего из специально подобранного соотношения субъединиц гипромеллозы с различной молекулярной массой, вязкостью и плотностью, обеспечивающих различную интенсивность высвобождения
обратимо связанного с ними активного вещества в зависимости от физиологического стимула – наличия гастроинтестинального содержимого.
Plasma |
4 |
|
|
|
|
|
|
|
Diamicron MR |
|||
concentration |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
переделаю рисунок |
|
(mg/L) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+матрикс? |
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
14 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
2 |
4 |
6 |
8 |
10 |
12 |
14 |
16 |
18 |
20 |
22 24 |
Рис. 4. Схема действия Диабетон MR (modified release – модифицированное высвобождение).
Так, в дневное время суток, когда уровень гликемии более высок, высвобождение активного вещества происходит более активно, а в ночные часы, когда пациент не принимает пищу, высвобождение уменьшается. «Разумное» распределение активности препарата во времени обеспечивает рост сахароснижающего эффекта при переводе на Диабетон MR даже у пациентов, получавших ранее оригинальный препарат гликлазида Диабетон 80мг в сопоставимых дозах, а также значительное дополнительное снижение риска гипогликемических состояний по сравнению с другими ПСП.
•Практически полная биодоступность действующего ингредиента за счет рационального распределения дозы активного вещества, что позволяет уменьшить дозу гликлазида с 80 мг в препарате обычного высвобождения до 30 мг в препарате Диабетон MR, что при сохранении или даже увеличении эффективности лечения улучшает общую переносимость и снижает риск гипогликемических реакций, особенно в ночное время, а также дополнительно снижает вероятность развития вторичной сульфониламидорезистентности.
•Лучшая приверженность пациента к лечению и связанная с ней бόльшая эффективность Диабетон MR связаны с истинным однократным приемом непосредственно до, во время или после завтрака (вместо двухкратного приема препаратов обычного гликлазида) и лучшей переносимостью лечения.
Показания к применению. Сахарный диабет 2 типа.
Режим дозирования. Устанавливают индивидуально, с учетом исходного состояния углеводного обмена. Препарат выпускается в традиционной форме (80 мг) и в форме модифицированного высвобождения (30 мг). Начальная доза традиционной формы 40-80 мг/сут., применяется 2 раза в сутки за 30 - 40 минут до завтрака и ужина. Максимальная суточная доза - 320 мг.
Гликлазид MR (с модифицированным высвобождением) обеспечивает оптимальную предсказуемость и воспроизводимость высвобождения активного действующего вещества – гликлазида, соответствующего суточному гликемическому профилю при СД 2 типа. Медленное высвобождение препарата позволяет осуществлять 24-х часовой контроль уровня глюкозы в крови с минимальным риском развития гипогликемии, поэтому препарат применяется однократно – 1 раз в день утром (до, во время или после завтрака). Нарушение структуры матрикса таблетки может повлиять на абсорбцию препарата, поэтому делить и разжевывать таблетку Диабетона MR нельзя. Начальная доза препарата 60 мг/сут., минимальная - 30 мг (для пациентов старше 75 лет и страдающих ХПН - клиренс креатинина 15-30 мл\мин), максимальная - до 120 мг/сут в один прием.
Гликлазид можно комбинировать с препаратами бигуанидов и пролонгированным инсулином.
Схема перевода с 80мг и глибенкламида?
15
Противопоказания к применению. Сахарный диабет 1 типа, диабетические комы, беременность, лактация.
Меры предосторожности. Необходимо проинформировать о риске гипоглике-
мии.
Применение в период беременности и лактации. Не применяется.
Лекарственные взаимодействия. Гипогликемическое действие может усиливаться при одновременном назначении с ингибиторами АПФ, сульфаниламидами, противотуберкулезными препаратами, нестероидными противоспалительными препаратами, салицилатами, ингибиторами МАО, неселективными бета-адреноблокаторами. Гиполгикемическое действие может быть ослаблено при одновременном назначении тиазидных диуретиков, глюкокортикоидов, симпатомиметиков, препаратов тиреоидных гормонов.
Побочные действия. Со стороны ЖКТ: очень редко – тошнота, рвота, боли в животе, запоры или диарея (обычно обратимы). Аллергические реакции: редко – зуд, эритема, крапивница (в легкой и обратимой форме).
Передозировка, клиника, лечение. Симптомы гипогликемии (потливость, головная боль, головокружение, тахикардия, чувство голода, перевозбуждение) при правильном назначении встречаются редко. Умеренные симптомы гипогликемии купируются приемом углеводов, при выраженной гипогликемии - 40% раствор глюкозы.
ГЛИМЕПИРИД (Амарил 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 6 мг)
Фармакодинамика. Глимепирид оказывает гипогликемическое действие. Препарат оказывает панкреатическое и непанкреатическое действие, то есть активизирует секрецию инсулина, а так же периферическую чувствительность к инсулину, подавляет глюконеогенез, защищает β-клетки от потери чувствительности и преждевременного истощения из-за высокой скорости обмена на рецепторе.
Фармакокинетика. Препарат начинает действовать около 1 часа после приема, максимальное действие наступает через 2,5 часа, длительность действия составляет около 24 часов, период полувыведения –5-8 часов. При многократном приеме внутрь в суточной дозе 4 мг максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается через 2,5 часа. Глимепирид обладает абсолютной биодоступностью. Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание. Связывание с белками плазмы более 99%. Препарат полностью метаболизируется в печени, один из метаболитов – гипогликемически активен. Метаболиты выделяются с мочой (58%) и калом (35%). Значимой кумуляции препарата не происходит.
Показания к применению. Сахарный диабет 2 типа. Глимепирид можно комбинировать с препаратами метформина и инсулина.
Режим дозирования. Начальную и поддерживающую дозы устанавливают индивидуально, обычно назначают 1 мг, постепенно увеличивая дозу (на 1 мг за 1-2 недели) до среднетерапевтической - 4-6 мг. Максимальная доза 8 мг/сут. Диапазон суточных доз для больных с хорошо контролируемым СД составляет от 1 мг до 4 мг. Как правило, суточную дозу назначают в 1 прием перед обильным приемом пищи (обычно перед завтраком). Таблетки применяются целиком, не разжевываются, запиваются достаточным количеством воды.
16
Противопоказания к применению. Сахарный диабет 1 тип, кетоацидоз, печеночная и почечная недостаточность.
Меры предосторожности. С осторожностью назначается препарат у пациентов с сопутствующими заболеваниями эндокринной системы (нарушение функции щитовидной железы, при недостаточности гипофиза и надпочечников).
Применение в период беременности и лактации. Не применяется.
Лекарственные взаимодействия. Гипогликемическое действие может усиливаться при одновременном назначении с инсулином или другими гипогликемическими препаратами, ингибиторами АПФ, аллопуринолом, анаболическими стероидами, нестероидными противоспалительными препаратами, салицилатами, ингибиторами МАО, неселективными бета-адреноблокаторами. Гиполгикемическое действие может быть ослаблено при одновременном назначении тиазидных диуретиков, глюкокортикоидов, симпатомиметиков, препаратов тиреоидных гормонов.
Побочные действия. Гипогликемия, снижение уровня натрия в крови; тошнота, рвота, холестаз, боль в животе; тромброцитопения, лейкопения, агранулоцитоз; зуд, крапивница, кожная сыпь, фотосенсибилизация.
Передозировка, клиника, лечение. Симптомы гипогликемии (потливость, чувство тревоги, головокружение, головная боль, тахикардия, тошнота, повышение артериального давления, повышение аппетита). Лечение: коррекция диеты, глюкоза внутрь или внутривенно.
ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУППЫ РЕГУЛЯТОРОВ ПРАНДИАЛЬНОЙ ГЛИКЕМИИ
В настоящее время известно, что развитие макрососудистых осложнений (прежде всего инфаркта миокарда и инсульта) при СД 2 типа обусловлено не только повышением тощаковой гликемии, но и в большей степени постпрандиальной (после еды) гипергликемией. В связи с этим разработаны таблетированные сахароснижающие препараты
– регуляторы прандиальной гликемии (несульфонилмочевинные секретагоги). Потребность в них продиктована тем, что единственные применявшиеся ранее
стимуляторы секреции инсулина – препараты сульфонилмочевины – снижают концентрацию глюкозы на протяжении длительного (до суток) времени, но не корректируют аномальный тип секреции инсулина (потерю ее ранней фазы и длительный подъем его уровня после еды) и не влияют на постпрандиальную гипергликемию. Кроме того, при длительном лечении препаратами этой группы в результате истощения функции β- клеток поджелудочной железы возникает риск появления эпизодов гипогликемии и развивается вторичная резистентность.
У 99 % пациентов с СД 2 типа, при уровне HbA1c ≥ 7,0%, имеет место постпрандиальная гипергликемия > 11,1 ммоль/л. Организм человека большую часть времени (50 %) находится в постпрандиальном состоянии (рис.4).
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
1 |
2 |
|
17
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8.00 – 11.00 |
14.00 |
17.00 |
0.00 |
4.00 |
|
завтрак |
обед |
ужин |
|
|
|
Рис.5. Длительность состояния постпрандиального (1), постабсорбционного (2) и натощак (3) у здоровых людей.
Прием во время еды препарата быстрого действия, стимулирующего секрецию инсулина на непродолжительное время, приводит к восстановлению нормального типа секреции инсулина исключительно на период приема пищи (имитация физиологического ответа на прием пищи у здоровых лиц). Данная альтернативная тактика терапии – прандиальная регуляция глюкозы - представляет собой один из современных подход к лечению больных СД 2 типа.
РЕПАГЛИНИД (НовоНорм 0,5 мг, 1 мг, 2 мг)
Фармакодинамика. Репаглинид - производное меглитинида (бензоевой кислоты). Благодаря быстрому всасыванию репаглинида в кишечнике и раннему наступлению пика действия препарат можно использовать для стимуляции секреции инсулина в ответ на приём пищи, что способствует нормализации постпрандиального уровня глюкозы в крови. За счёт короткого периода полувыведения препарат практически не приводит к возникновению гипогликемических состояний. Хорошо комбинируется с метформином.
Фармакокинетика. Время достижения максимальной концентрации репаглинида около 1 часа (начало гипоглимизирующего действия -20-30 минут). Препарат быстро всасывается из ЖКТ, период полувыведения около 1 часа. Связывается с белками плазмы более 90-98% (переимущественно с альбумином). Биодоступность составляет 56-63%. Препарат полностью метаболизируется в печени (98%) до фармакологически неактивных метаболитов. Выводится с желчью (90-94%), с мочой – 8% в виде метаболитов, с калом – менее 2% в неизмененном виде. Репаглинид не аккумулируется в плазме даже после многократного приема.
Показания к применению. Сахарный диабет 2 типа для коррекции постпрандиальной гипергликемии.
Режим дозирования. Рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг. Повышение дозы при необходимости проводится через 7-14 дней под контролем уровня гликемии. Максимальная разовая доза – 4 мг, максимальная суточная доза – 16 мг. Препарат обычно назначают 3 раза в сутки. Препарат обычно назначают 3 раза в сутки. При переходе с другого гипогликемического препарата на репаглинид рекомендуемая начальная доза – 1 мг.
Противопоказания к применению. Сахарный диабет 1 тип, кетоацидоз, тяжелые нарушения функции почек и печени.
Меры предосторожности. В случае заболевания почек необходимо учитывать, что общий клиренс репаглинида в плазме снижен. Подбор дозы препарата у пациентов с патологией почек следует проводить с осторожностью (в связи с повышенной чувстви-
18
тельностью к инсулину). Во время приема препарата необходимо воздерживаться от приема алкоголя, в связи с риском развития гипогликемии.
Применение в период беременности и лактации. См. в основной группе.
Лекарственные взаимодействия. Гипогликемическое действие может усиливаться при одновременном назначении с нестероидными противоспалительными препаратами, салицилатами, ингибиторами МАО, неселективными бетаадреноблокаторами. Гиполгикемическое действие может быть ослаблено при одновременном назначении тиазидных диуретиков, глюкокортикоидов, симпатомиметиков, препаратов тиреоидных гормонов.
Побочные действия. Развитие гипогликемии, временное нарушение остроты зрения; боли в животе, диарея, тошнота, рвота, запор, повышение уровня печеночных ферментов; зуд, эритема, крапивница.
Передозировка, клиника, лечение. Возможно развитие гипогликемического состояния. Лечение: при появлении симптомов гипогликемии необходим прием углеводов внутрь.
НАТЕГЛИНИД (Старликс 60 мг, 120 мг, 180 мг)
Фармакодинамика. Натеглинид является производным аминокислоты D- фенилаланина. Связывается с рецепторами на непродолжительное время (0,5-2 секунды), стимулирует секрецию эндогенного инсулина недолго, что значительно снижает использование эндогенного инсулина и замедляет процесс истощения β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы.
Фармакокинетика. Время достижения максимальной концентрации натеглинида составляет – 0,25 – 1,0 часа, период полувыведения – 1,3 – 1,4 часа. Препарат быстро всасывается из ЖКТ. Связывание с белками плазмы натеглинида – 97 – 99 % (преимущественно с альбумином). Биодоступность препарата около 72 %. Метаболизм осуществляется в печени, образуются три основных метаболита натеглинида, обладающих
в3 – 5 раз меньшей, чем исходное вещество, фармакологической активностью. Препарат выделяется с мочой в течение первых 6 ч после приема внутрь – примерно 75 – 83 % от принятой дозы, в основном в виде малоактивных метаболитов; с калом – около 10
– 15 %. Кумуляция натеглинида не выявлена. Начало выраженного гипогликемизирующего действия – до 15 минут, начало секреции инсулина - 4,1 ± 0,3 минут, пик концентрации инсулина в плазме – 1 час, окончание секреции инсулина – 34,8 ± 3,8 минут, период полувыведения – 1,4 часа, длительность периода подъема концентрации инсулина
вплазме – 3 – 4 часа.
Показания к применению. Сахарный диабет 2 типа для коррекции постпрандиальной гипергликемии. Натеглинид можно применять в комбинации с сахароснижающими препаратами, обладающими иным механизмом действия, например, с метформином, тиозолидиндионами.
Режим дозирования. Натеглинид применяется перед едой. При применении препарата в виде монотерапии рекомендуемая доза составляет 120 мг 3 раза/сут. (перед завтраком, обедом, ужином) под контролем уровня гликемии.
Противопоказания к применению. Сахарный диабет 1 тип, кетоацидоз. Выраженные нарушения функции печени.
Меры предосторожности. Возможно развитие гипогликемии у пациентов пожилого возраста, со сниженной массой тела, а так же при наличии надпочечниковой или
19
гипофизарной недостаточности. Снижение уровня гликемии возможно на фоне приема алкоголя, при усилиной физической активности. Одновременный прием бетаадреноблокаторов может маскировать проявления гипогликемии.
Применение в период беременности и лактации. Не применяется.
Лекарственные взаимодействия. Гипогликемическое действие может усиливаться при одновременном назначении с нестероидными противоспалительными препаратами, салицилатами, ингибиторами МАО, неселективными бетаадреноблокаторами. Гипогликемическое действие может быть ослаблено при одновременном назначении тиазидных диуретиков, глюкокортикоидов, симпатомиметиков, препаратов тиреоидных гормонов.
Побочные действия. Редко на фоне приема натеглинида возникают симптомы гипогликемии (сердцебиение, тошнота, потливость, головокружение и др.), купируютя приемом углеводов. Возможно повышение печеночных ферментов в крови; реакции повышенной чувствительности (сыпь, зуд, крапивница).
Передозировка, клиника, лечение. Случаи передозировки не описаны.
ПРЕПАРАТЫ ГРУППЫ БИГУАНИДОВ
С 20-х годов XX века в клинической практике из группы бигуанидов используется только препарат метформин. Препараты буформин и фенформин в современной диабетологии не применяются в связи с высоким риском развития лактоацидоза. Детальный анализ особенностей химической структуры метформина и случаев развития лактацидоза при его приеме показал, что он принципиально отличается от фенформина по характеру воздействия на метаболизм лактата. Частота развития лактацидоза на фоне приема метформина составляет 2,4 случая на 1 млн. больных СД 2 типа в год (что сопоставимо с частотой развития данного состояния в общей популяции).
МЕТОФОРМИН (Глюкофаж 500 мг, 850 мг, 1000 мг; Метформин 500 мг; Сиофор 850 мг; Дианормет 500 мг; Глюкомет 850 мг)
Фармакодинамика. Бигуаниды (производные гуанидина) влияют на метаболизм глюкозы в крови, оказывают антигипергликемическое (уровень глюкозы в крови снижается, только если он был ранее повышен) действие.
Метформин действует только в присутствии эндогенного инсулина, его действие осуществляется в присутствии определенного количества функционирующих островков Лангерганса поджелудочной железы. При монотерапии метформином исключён риск развития гипогликемии, так как препарат не стимулирует секрецию инсулина. Препарат повышает чувствительность к инсулину периферических тканей (снижает периферическую инсулинорезистентность) и усиливает утилизацию глюкозы в печени, мышцах, жировой ткани, предотвращает развитие гипергликемии.
Антигипергликемическое действие метформина направлено на клеточные мембраны с последующим изменением их проницаемости и формы белков. Таким образом, задействованы инсулиновая сигнализация, транспортные функции и метаболизм. Потребление глюкозы возрастает благодаря воздействию на различные клеточные мишени, включая:
∙ увеличение активности тирозинкиназы инсулиновых рецепторов
20
∙увеличение активности синтеза гликогена
∙перемещение транспортеров глюкозы (Glut -1, Glut-4) через клеточную мембрану. Метформин подавляет глюконеогенез в печени, повышает чувствительность ге-
патоцитов к инсулину, угнетает гликолиз, усиливает синтез гликогена и тем самым подавляет продукцию глюкозы печенью в ночное и раннее утреннее время у больных СД 2 типа, что способствует нормализации утренней (базальной) гликемии. Избыточный глюконеогенез является важным фактором развития СД 2 типа. Прием метформина в дозировке 1000-2550 мг/сут в течение нескольких месяцев снижает базальный уровень продукции глюкозы в печени в среднем на 30%. Кроме того, понижение базального уровня продукции глюкозы печенью на фоне приема метформина коррелирует со снижением уровня глюкозы в плазме крови натощак.
Действие препарата в тонком кишечнике заключается в торможении всасывания глюкозы и активации ее утилизации (рис.6):
Места воздействия препарата
Торможение |
Метформин |
Снижает окисление |
||
|
|
|||
всасывания |
|
|
||
|
|
жирных кислот |
||
глюкозы в |
|
|
||
+ |
- |
|
||
тонком |
|
|||
кишечнике |
|
|
|
|
Подавляет |
|
|
Увеличивает |
|
|
|
чувствительность |
||
продукцию |
Гипергликемия |
|||
тканей |
||||
глюкозы |
||||
печенью |
к инсулину |
|
|
Печень |
Мышцы |
|
- +
Метформин
Рис. 6. Места воздействия метформина.
Помимо антигипергликемического действия, метформин способствует:
•снижению уровня триглицеридов в плазме и липопротеидов низкой плотности на
10–15%
•уменьшению постпрандиальной гиперлипидемии
•снижению уровней свободных жирных кислот в плазме и окисления СЖК
•умеренному увеличению уровней липопротеидов высокой плотности
оказывает фибринолитическое действие (увеличении фибринолиза, снижение вязкости и агрегации тромбоцитов) и обладает анорексигенным эффектом, препятствует увеличению массы тела при комбинированной терапии с инсулином и способствует её снижению при монотерапии, с преимущественным уменьшением веса висцеральной жировой ткани. Как известно, висцеральное ожирение тесно связано с резистентностью к инсу-
21
лину и ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Фармакокинетика. После приема препарата внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет 50-60%, при одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается. Препарат практически не связывается с белками плазмы, накапливается в слюнных железах, печени, почках. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2-3 часа после приема внутрь, всасывание препарата заканчивается через 4-6 часов после приема препарата и концентрация постепенно снижается. Метформин в незначительной степени биотрансформируется в организме, метаболизму практически не подвергается. Период полувыведения из организма составляет – 1,5-2,8 часа. Выводится полностью за 9-19 часов почками (канальцевая секреция) в неизмененном виде – 90% за сутки, ЖКТ – 10%. У пациентов с почечной недостаточностью период полувыведения возрастает. Появляется риск кумуляции метформина в организме. Препарат кумулируется в слюнных железах, тонкой кишке, печени, почках, в клетках крови. Метформин легко преодолевает гистогематические барьеры и распределяется по тканям, объем распределения для дозы 850 мг – 0,7 л/кг. Метформин начинает действовать через 0,5-3 часа после приема, максимальный эффект наступает через 4 часа, длительность действия – 9-12 часов.
Показания к применению. Сахарный диабет 2 типа (особенно в сочетании с ожирением); СД 2 типа в сочетании с инсулинотерапией (особенно при выраженном ожирении с вторичной инсулинорезистентностью); метаболический синдром и другие проявления инсулинорезистентности.
Вмеждународных клинических исследованиях, основанных на принципах доказательной медицины, при изучении эффективности метформина в лечении СД 2 типа использовался препарат Глюкофаж. Одним из наиболее доказательных исследований, изучавшим эффективность лечения больных СД 2 типа, является исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Исследование включало более 5 тысяч больных СД 2 типа и длилось более 20 лет.
Вэтом исследовании было показано, что метформин (Глюкофаж), как препарат выбора в дебюте СД 2 типа, наиболее эффективен в дозе 2000 мг/ сутки. Именно при такой дозировке препарата наблюдается максимальное снижение НвА1с (на 2%), причем количество побочных эффектов, связанных с желудочно-кишечным дискомфортом, не выше, чем при дозе 500 мг/сутки.
Глюкофаж - единственный из пероральных антидиабетических препаратов, который прошел клинические испытания и рекомендован American Diabetes Association (ADA) и UK National Institute for Clinical Excellence (NICE) к применению у детей старше
10 лет и подростков, страдающих СД 2 типа. Разрешенная доза препарата составляет 1000 – 2000 мг/сутки.
Режим дозирования. Для избежания желудочно-кишечного дискомфорта лечение метформином начинают с относительно небольших доз – 500 мг во время или непосредственно после ужина, запивая водой, не разжевывая. При отсутствии диспепсических проявлений через 5-7 дней рекомендуется увеличение дозы до 1000 мг, далее до 2000 мг в сутки, распределяя ее на 2 приема. Максимальный терапевтический эффект наступает через несколько недель. Средняя суточная доза 2000 - 2550 г/сут (1000 мг 2 раза в день, 850 мг 3 раза в день). Максимальная суточная доза - 3000 мг (под контролем уровня мочевины). Назначение более высоких доз нецелесообразно, поскольку это
22