6 курс / Эндокринология / Лечение_сахарного_диабета_2_типа_современными_таблетированными_

не способствует усилению антигипергликемического эффекта, но приводит к увеличению частоты побочных эффектов.

Противопоказания к применению. Сахарный диабет 1 типа и диабетическая кома; нарушение функций почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин); любые состояния, сопровождающиеся гипоксией (инфаркт миокарда, инфекционные заболевания, недостаточность кровообращения, острое нарушение мозгового кровообращения, заболевания лёгких и бронхов, сопровождающиеся дыхательной недостаточностью, анемии); наличие лактацидоза в анамнезе; хронический алкоголизм; операции и травмы; заболевания печени или повышение активности печёночных ферментов в 2 раза по сравнению с нормой; период повышенных физических нагрузок; беременность и лактация.

Меры предосторожности. При подготовке к хирургическому лечению, а также при диагностических исследованиях, сопровождающихся введением рентгеноконтрастных веществ, метформин временно отменяют. В период применения препарата необходимо контролировать содержание лактата не реже 2 раз в год, а также при появлениях жалоб на боли в мышцах. При повышении содержания лактата препарат следует немедленно отменить. Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта могут быть уменьшены путем применения антацидов или спазмолиников. При постоянных явлениях диспепсии препарат отменяют. На фоне приема метформина не следует употреблять алкоголь и этанолсодержащие лекарственные средства.

Применение в период беременности и лактации. Препарат противопоказан к применению при беременности. При планировании или возникновении беременности метформин следует отменить и назначить инсулинотерапию. При необходимости применения препарата в период лактации следует отменить грудное вскармливание.

Лекарственные взаимодействия. При одновременном применении метформина с даназолом и хлорпромазином возможно развитие гипергликемического эффекта. При одновременном приеме метформина с этанолом, этанолсодержащими препаратами, петлевыми диуретиками, йодсодержащими рентгеноконтрастными средствами повышается риск развития лактацидоза. При совместном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой и салицилатами возможно потенцирование гипогликемического действия.

Побочные действия. Тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту, отсутствие аппетита, метеоризм, боли в животе (чаще возникают в начале терапии, прохо-

23

дят самостоятельно); молочнокислый ацидоз (отмена препарата), мегалобластическая анемия.

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

не зависят в дозе от 1000 до 2000 мг /сут

Плацебо

500

Доза 1000

Метформина мг/сут 1500

2000

2500

Побочные эффекты, связанные с лечением Отказ от лечения, связанное с побочными эффектами

Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7

Рис. 8. Частота развития побочных эффектов на фоне применения различных терапевтических доз метформина.

Передозировка, клиника, лечение. Возможно развитие лактацидоза (ранние признаки – тошнота, рвота, диарея, повышение температуры тела, боли в животе, мышцах; затем возможно учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания, кома). Необходима немедленная отмена препарата, срочная госпитализация, определение уровня лактата в крови; при необходимости проводится симптоматическая терапия. Наиболее эффективен гемодиализ (вывод лактата из крови).

ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ

Тиазолидиндионы (ТЗД, глитазоны) представляют собой новую группу пероральных сахароснижающих средств, являющихся синтетическими лигандами γ рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ). Данные рецепторы преимущественно расположены в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. Кроме того, они обнаружены в ядрах клеток миокарда, печени, почек.

ТДЗ в присутствии эндогенного инсулина, соединившись с PPARγ в ядрах клеток, изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов, что приводит к увеличению транспорта глюкозы и свободных жирных кислот через стенку сосудов в ткань (рис.9):

Изменение экспрессии генов

24

Рис. 9 . Механизм действия тиазолидиндионов.

В результате описанного механизма ТЗД приводят к изменению метаболизма углеводов и жиров (табл. 7):

Таким образом, ТЗД на фоне устранения инсулинорезистентности усиливают физиологические эффекты эндогенного инсулина, не снижая его концентрацию в крови.

Исходя из описанных механизмов действия, ТДЗ не оказывают сахароснижающе-

го действия при отсутствии секреции эндогенного инсулина (при СД 1 типа), либо при значительно сниженной его секреции (при длительном течении СД 2, не компенсированном на фоне применения максимальных доз препаратов сульфонилмочевины).

РОЗИГЛИТАЗОН (Роглит 2 мг, 4 мг, 8 мг)

Фармакодинамика. Фармакологическое действие розиглитазона – гипогликемическое. Селективно стимулирует ядерные гамма-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (гамма-PPAR). Модулирует транскрипцию генов, чувствительных к инсулину и участвующих в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов, преимущественно, в жировой и мышечной тканях, а также в печени.

Препарат не стимулирует секрецию инсулина, однако проявляет активность только при сохраненной инсулинсинтетической функции поджелудочной железы. Понижает инсулинрезистентность периферических тканей и печени, увеличивает расход инсулинзависимой глюкозы, уменьшает выход глюкозы из печени; уменьшает уровень глюкозы, инсулина и гликированного гемоглобина. У больных с нарушением липидного

25

обмена уменьшает уровень триглицеридов и увеличивает – ЛПВП без изменения ЛПНП и общего холестерина.

Фармакокинетика. Розиглитазон при приеме внутрь быстро всасывается (на 99%). Максимальная концентрация отмечается через 1 час после приема препарата. Связывается с белками крови до 99,8%. Розиглитазон подвергается активному метаболизму в организме, роль метаболитов достаточно не изучена. При одно-двухкратном приеме в сутки препарат не кумулируется. Розиглитазон выводится в измененном виде с мочой (2/3 дозы), с калом – 25%. Элиминация метаболитов медленная, терминальное время полураспада около 130 часов.

Показания к применению. Сахарный диабет 2 типа, в качестве монотерапии или в комбинации с метформином или препаратами группы сульфанилмочевины. Препарат применяется в комбинации с метформином у больных сахарным диабетом с избыточным весом; в комбинации с препаратами сульфонилмочевины для больных, не переносящих препараты группы метформина или имеющих противопоказание.

Режим дозирования. Розиглитазон принимается внутрь, во время еды либо независимо от приёмов пищи, 1-2 раза в сутки. Начальная доза 4 мг, максимальная суточная доза 8 мг. Препарат можно применять в комбинации с метформином: начальная доза 4 мг/сут, в случае необходимости через 8 недель лечения дозу можно увеличить до 8 мг/сут. В комбинации с препаратами группы сульфонилмочевины: опыт по применению доз, превышающих 4 мг/сут, отсутствует. Пожилым больным назначают те же дозы. При хронической почечной недостаточности I-II стадии корректировка дозы не требуется, при терминальной стадии розиглитазон не применяется. При поражении печени: прием препарата противопоказано. Детям до 18-летнего возраста применение розиглитазона не рекомендуется.

Противопоказания к применению. Розиглитазон не применяется при сахарном диабете 1 типа, кетоацидозе. Прием розиглитазона противопоказано при повышенной чувствительности к препарату или какому-либо из его компонентов. Препарат не применяется при сердечной недостаточности (III - IV класса); заболеваниях печени (повышении печеночных трансаминаз более 2,5 норм). Противопоказано применение розиглитазона в комбинации с инсулином из-за увеличения частоты случаев развития сердечной недостаточности.

Меры предосторожности. Розиглитазон может вызвать задержку жидкости в организме и привести к развитию или ухудшению течения сердечной недостаточности. Во время лечения розиглитазоном необходимо контролировать вес тела и наблюдать за признаками, указывающими на задержку жидкости. При ухудшении сердечного статуса лечение розиглитазоном следует прекратить. Нестероидные противовоспалительные средства способствуют задержке жидкости в организме при одновременном приёме с розиглитазоном.

Мониторинг функции печени необходим во время лечения розиглитазоном, возможно развитие гепатоцеллюлярной дисфункции. Прежде, чем начать лечение розиглитазоном, следует определить исходный уровень печёночных ферментов. При их повышении (увеличение верхней нормы аланин-аминотрансферазы в 2,5 раза) или развитии других признаков заболевания печени проводить лечение розиглитазоном противопоказано. В первый год лечения функция печени контролируется каждые 2 месяца. В случае повышения уровня аланин-аминотрансферазы во время лечения до уров-

26

ня, в 3 раза превышающего верхнюю норму, следует прекратить лечение. Желтуха является показанием для прекращения лечения.

Лечение розиглитазоном сопровождается снижением уровня гемоглобина. Одновременное применение паклитаксела требует осторожности.

Применение в период беременности и лактации. Не применяются

Лекарственные взаимодействия. Препараты группы сульфонилмочевины, метформин и инсулин потенцируют гипогликемию. Возможно ослабление эффективности пероральной контрацепции.

Побочные действия. На фоне приема розиглитазона возможно появление пастозности голеней и стоп, увеличение веса, повышение уровня аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза от нормальной величины, развитие анемии и гипогликемии при монотерапии, при комбинации с препаратами сульфонилмочевины, при комбинации с инсулином (табл. 8):

Передозировка, клиника, лечение. При правильном назначении розиглитазона редко отмечаются (гипогликемия, отек, анамия; понижение уровня билирубина, АСТ, АЛТ щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтрансферазы. Лечение симптоматическое.

Таким образом, внедрение современных лечебно-диагностических технологий в диабетологию позволяет обеспечить оптимальный и индивидуализированный подход к ведению пациентов на ранних стадиях нарушений углеводного обмена, а также обеспечить адекватную компенсацию всех метаболических расстройств на протяжении всей жизни пациента с сахарным диабетом 2 типа, что позволит снизить риск развития поздних осложнений диабета и улучшить качество жизни пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

27

28