6 курс / Эндокринология / Детская_эндокринология_Юсупова_Ш_Қ_2019
.pdf3.3.Отдельные типы сахарного диабета. Генетические нарушения функции β клеток
MODY1 обнаружен у 74 членов семьи (семья R-W) немецкого происхождения, предки которой иммигрировали в штат Мичиган (США) в 1861 г. Проспективное исследование членов этой семьи было начато в 1958 г. В 1996г. у них был выявлен генетический дефект- нонсенс-мутация гена ядерного фактора транскрипции, экспрессирующего в печени и β-клетках поджелудочной железы. Этот ген, расположенный на 20 хромосоме , получил название гена ядерного фактора гепатоцитов-4 α (HNF-4α). Его мутации относятся к наиболее редким в группе MODY, а механизм влияния этого гена на индуцированную глюкозой секрецию инсулина остается неизвестным. Функция β клеток неуклонно снижается, и у больных развиваются хронические осложнения, характерные для идиопатического сахарного диабета 2 типа. Инсулинотерапия часто улучшает качество жизни таких больных.
MODY2впервые был выявлен во французских семьях, но встречается в разных расовых и этнических группах. В гене глюкокиназы , локализованном на хромосоме 7, обнаружено не менее 26 различных мутаций. Снижение чувствительности глюкокиназы к глюкозе нарушает секрецию инсулина, обуславливая легкий сахарный диабет. Глюкокиназа в β-клетках выступает в роли сенсора глюкозы, а именно активность этого фермента определяет пороговый уровень глюкозы плазмы, вызывающий секрецию инсулина. Некоторые из обнаруженных мутаций полностью блокируют функцию фермента, другие - лишь несколько снижают его активность. В отличие от всех других форм MODY, при мутации только одного аллеля гена глюкокиназы (у гетерозигот) сахарный диабет протекает доброкачественно: хронические осложнения практически отсутствуют, заболевание компенсирует диетой, и больные не нуждаются в инсулинотерапии. В редких случаях наследования обоих мутантных аллелей гена глюкокиназы уже с самого рождения имеет место абсолютная инсулиновая недостаточность (неимунного генеза) и сахарный диабет.
Причиной MODY3 являются различные мутации гена HNF-1α, расположенного на хромосоме 12. В Европе это наиболее распространенная форма MODY. Как и HNF-4α, HNF-1α синтезируется не только в печени, но и в β клетках, и его роль в индуцированной глюкозой секреции инсулина остается неясной. В отличие от большинства больных с сахарным диабетом 2 типа, у больных MODY3 отсутствует инсулинорезистентность, но в остальном оба заболевания протекают одинаково (развивается микроангиопатия, и больные со временем перестают реагировать на пероральные препараты). На ранних
81
стадиях болезни реакция инсулина на производные сульфанилмочевины обычно усилена.
MODY5 в начале был обнаружен у членов японской семьи – носителей мутации гена HNF-1β. Продукт этого гена вместе с HNF-1α регулирует экспрессию генов в клетках панкреатических островков. Мутации гена HNF-1β обусловливают умеренно тяжелую форму MODY, с прогрессированием которой возникает потребность в инсулинотерапии и развиваются тяжелые осложнения сахарного диабета. Еще до начало сахарного диабета регистрируется нефропатия (патология почек может быть врожденной). Поэтому она также может быть следствием дефицита HNF-1β, который в норме синтезируется в почках в больших количествах.
MODY6 более легкая форма, сходная с MODY4, обусловлена мутациями гена, кодирующего островковый фактор транскрипции neuroD10020. Как и IPF-1, этот фактор играет важную роль в регуляции экспрессии гена инсулина и других генов β клеток.
Поиски дефектов генов других факторов транскрипции, синтезируемых в панкреатических островках, привели к выявлению гетерозиготных мутаций в генах, кодирующих многие из таких факторов (включая ISL-1, PAX-6 и PAX-4 ) у больных с поздним началом сахарного диабета с гетерозиготными мутациями столь большого числа генов β-клеток подчеркивает необходимость нормальной функции этих клеток для регуляции обмен веществ. Даже умеренное нарушение реакции инсулина на глюкозу может приводить к гипергликемии.
3.4. Сахарный диабет 1 типа
СД 1 го типа более чем в 90% случаев обусловлен аутоиммунной агрессией против β – клеток ПЖ, приводящей к абсолютному дефициту инсулина. Это одно из самых распространенных хронических заболеваний детского возраста, с частотой случаев 1 на 350 детей до 18 лет; в последнее время заболеваемость увеличивается, особенно среди детей < 5 лет. Хотя диабет 1 типа может возникнуть в любом возрасте, как правило, проявляется это заболевание между 4 и 6 годами, а также между 10 и 14 годами.
Эпидемиология сахарного диабета 1 типа
По мультинациональному проекту, известному как DiamondProject, собрана стандартизированная интернациональная информация о заболеваемости, факторах риска и смертности, ассоциированных с детским диабетом. Более 70 стран мира приняли участие в этом проекте. Согласно, результатам этих исследований заболеваемости сахарным диабетом:
-самые высокие показатели (более 20 на 100тыс. в год) отмечены в скандинавских странах (Финляндия, Швеция, Норвегия) и Сардинии (Италия).
82
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
-средние (7-9 на 100 тыс.в год) – в США, Новой Зеландии, Нидерландах, Испании.
-низкие (менее 7 на 100 тыс. в год) в таких странах, как Польша, Италия (кроме Сардинии), Израиль.
К странам с наименьшим риском заболеваемости (менее 3 на 100 тыс. в год) были отнесены Чили, Мексика, Китай (AtlasIDF 2000-2009).
Уровень заболеваемости сахарным диабетом 1 типа значительно различается в зависимости от принадлежности к определенной этнической группе, географического положения страны, климатических условий, факторов окружающей среды, в частности, питания.
За последние годы 10-летние результаты эпидемиологических исследований в разных странах показывают прогрессирование заболеваемости сахарного диабета 1 типа среди детей, особенно в возрасте до 5 лет. В Узбекистане эпидемиологические данные при СД 1 типа у детей и подростков на основании Национального регистра, проводимого с 2000 года, также отмечают стабильно низкие цифры заболеваемости, т.е. Узбекистан является страной с наименьшим риском заболеваемости.
За последние 14 лет по Узбекистану отмечается прогрессивное снижение смертности у детей до 98,5%, у подростков - до 98-100% (Рахимова Г.Н., Алимова Н.У.,2002-2014 г.г.) за счет улучшения ранней диагностики и обеспеченности инсулинами, оптимизация ведения обучения больных методом самоконтроля, переобучения эндокринологов на местах и активного внедрения в практику интенсифицированных режимов инсулинотерапии с использованием оптимальных доз инсулинов.
Этиология и патогенез СД 1 типа
83
В основе развития СД 1 типа лежит генетическая предрасположенность к развитию заболевания. Предполагают, что семейная составляющая характерна для всех типов СД у детей, хотя заболеваемость и механизмы развития различны. При СД 1 типа поджелудочная железа не вырабатывает инсулин изза аутоиммунной деструкции β-клеток поджелудочной железы (индуцируемой, вероятно, факторами внешней среды у генетически предрасположенных лиц). Потомки родителей с СД 1 типа имеют риск заболеть диабетом от 2 до 5%. При СД 1 типа у близких родственников риск развития составляет 10-12%, при диабете у обоих родителей достигает 30%.
Дети с СД 1 типа более подвержены риску других аутоиммунных заболеваний, в частности, заболеваниям щитовидной железы и целиакии. Наследственная предрасположенность к СД 1 типа определяется несколькими генами (были определены> 60 локусов риска). Гены предрасположенности в некоторых популяциях встречаются чаще, что объясняет высокую частоту СД 1 типа среди представителей определенных этнических групп (например, скандинавы, сардинцы).
В развитии СД 1 типа в настоящее время выделяют шесть стадий:
1- Генетическая предрасположенность, связанная с наследованием определенных аллелей генов, определяющих предрасположенность к аутоиммунному процессу с развитием данного заболевания.
84
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
2- Инициация иммунных процессов триггерным фактором. Триггерами могут вступать инфекционной природы (вирусы паротита, краснухи, паротита, Коксаки, цитамегаловируса, паразиты, грибы) и неинфекционные факторы (лекарственные средства, компоненты пищи, радиация, стресс).
3- Стадия активных иммунных процессов, характеризующаяся реакциями клеточного иммунитета и образованием антитела к различным структурам островковых клеток. Ключевую роль в аутоиммунной деструкции β-клеток ПЖ играют Т-лимфоциты. Наличие соответствующих «диабетогенных» аллелей в геноме определяет особенности течения иммунологических реакций в виде дисбаланса между активностью цитотоксических Т-лимфоцитов хелперов и Т-лимфоцитов
супрессоров с развитием Т-лимфоцитарной агрессии, цитотоксического эффекта и запуском процессов апоптоза. В итоге патологического процесса развиваются лимфоидная инфильтрация островков – инсулит и селективная деструкция β-клеток, в то время как другие эндокринные клетки остаются интактными.
4- Прогрессирующее уменьшение секреции инсулина, которое можно выявить на ранних стадиях при проведении внутривенного глюкозотолерантного теста, что свидетельствует о гибели значительной части β-клеток. При этом уровень глюкозы в плазме крови без нагрузочных проб остается нормальным и клинической манифестации диабета еще не наблюдается.
5- Клиническая манифестация диабета-наступает при гибели 85-90 % Б-клеток. Вследствие абсолютной инсулиновой недостаточности развиваются гипергликемии и характерные клинические симптомы.
6- Полная деструкция β-клеток и утрата остаточной секреции инсулина, с- пептид в крови перестает определяться.
При СД 1 типа, абсолютный недостаток инсулина вызывает гипергликемию и нарушение утилизации глюкозы в скелетных мышцах. В условиях абсолютной инсулиновой недостаточности происходит компенсаторная активация катаболических процессов, направленных на мобилизацию резервных источников энергии (жиров, белков, гликогена) для устранения энергетического дефицита, что сопровождается похуданием, нарастанием в крови концентрации глюкозы, НЭЖК, азотистых шлаков, образованием кетоновых тел и развитием кетоацидоза, а при отсутствии своевременных адекватных лечебных мероприятий развитием кетоацидотической комы.
Клинические признаки СД 1 типа
85
При СД 1 типа, начальные проявления бывают различными — от бессимптомной гипергликемии до угрожающего жизни кетоацидоза. Тем не менее, чаще всего, у детей появляются симптомы гипергликемии без ацидоза, в виде частого мочеиспускания, полидипсии и полиурии, длительностью от нескольких дней до нескольких недель. Полиурия может проявляться как никтурия, ночное или дневное недержание мочи; у детей, которые сами не ходят в туалет, родители могут отметить, что подгузники чаще становятся влажными или тяжелыми. Вместе с тем, как глюкоза не поступает в клетки и тормозится её окисление, ребёнок испытывает недостаток в энергетических ресурсах. В начале повышается аппетит, но ребёнок худеет (жиры не могут синтезироваться из-за недостатка инсулина) усиливается распад гликогена и активируются глюконеогенез, кетогенез (кетоновые тела: β-оксимасленная кислота, ацетоацетат ), появляется запах ацетона изо рта.
Около половины детей теряют вес в результате повышенного катаболизма, также нарушается процесс роста. Вначале также могут появляться утомляемость, слабость, кандидозная сыпь, нечеткое зрение (из-за гиперосмолярного состояния хрусталика и стекловидного тела), тошнота и рвота (вследствие кетонемии). Усиление липолиза жировой ткани приводит к нарастанию в крови концентрации свободных жирных кислот, которые усиливают кетогенез из-за сниженной в условиях дефицита инсулина липолитической способности печени. Накопление кетоновых тел приводит к развитию диабетического кетоацидоза. Кетоацидоз развивается через несколько недель после появления жажды и полиурии. Появляется запах ацетона из рта, полифагия сменяется сниженным аппетитом, нарастает слабость, появляется одышка, в начале при физической нагрузке, а затем и в покое, к которым присоединяется анорексия, тошнота, рвота, сонливость. Эти грозные признаки развития коматозного состояния. Нередко СД дебютирует у детей с псевдоабдоминального синдрома. Боли в животе, тошноту, рвоту возникающие при быстро развивающемся кетоацидозе, расценивают как симптомы хирургической патологии. Часто таких детей в связи с подозрением на острый живот ошибочно подвергают лапаротомии. Диабетический румянец, захватывающий нередко, кроме щёк, лоб и подбородок, связан с парезом кожных капилляров при гипергликемии и кетозе. Тургор кожи, как правило, снижен, особенно при выраженном обезвоживании. Органы дыхания при СД поражаются редко. Изменения со стороны сердечно - сосудистой системы в дебюте заболевания отмечается лишь при тяжелой декомпенсации, и характеризуются тахикардией, приглушением тонов сердца, функциональными
шумами. При ЭКГ выявляют |
изменения метаболического характера. |
|
86 |
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Гепатомегалия у детей бывает довольно часто и зависит от степени нарушения метаболизма. Увеличение печени при СД обычно связано с жировой инфильтрацией вследствие инсулиновой недостаточности. Назначение инсулина и компенсации углеводного обмена приводит к нормализации размеров печени.
Манифестным симптомам СД могут предшествовать упорный фурункулёз, ячмени, кожные заболевания. Девочки иногда жалуются на зуд в области наружных половых органов и в других частях тела, что заставляет родителей обследовать их у гинеколога. У детей грудного возраста нередко наблюдают более острое начало с явлениями кетоза с небольшим продромальным периодом. Диагностировать заболевание бывает достаточно трудно, поскольку жажда, полиурия могут быть, и не замечаны.
Клиника СД у новорожденных и детей раннего возраста характеризуется отсутствием прибавки массы тела и далее ее снижением. Ребенок беспокойный, жадно пьет, аппетит может быть нормальным или сниженным. Рано появляются опрелости на внутренней поверхности бедер, ягодицах, вульвит у девочек и баланопостит у мальчиков. Поражение кожи носит упорный характер и плохо поддается лечению. Полиурия может оставаться незамеченной, но моча становится липкой, оставляет на белье «крахмальные» пятна. В течение нескольких дней нарастают симптомы эксикоза: сухая, морщинистая, со сниженным тургором кожа, сухие слизистые, западение большого родничка. Срыгивания, анорексия, рвота, шумное токсическое дыхание, кома и другие признаки метаболического ацидоза тоже могут наблюдаться. Размеры печени обычно увеличены, стул жидкий, иногда отсутствует.
Диагностика
Гипергликемия– главный признак СД. В норме содержание глюкозы в цельной капиллярной крови натощак составляет 3,3-5,5 ммоль/л. Бывают небольшие различия в уровне гликемии натощак в зависимости от возраста детей детей
Таблица № 3.4.Диагностические критерии сахарного диабета и других нарушении гликемии (ВОЗ 1999-2006)
Диагноз |
Цельная капиллярная кровь |
Плазма венозной крови |
||
|
|
|
|
|
|
натощак |
через 2 ч |
натощак |
через 2 ч |
|
|
|
|
|
норма |
3,3-5,5 |
<7,8 |
<5,6 |
<7,8 |
|
|
|
|
|
Нарушенная |
5,6-6,1 |
<7,8 |
5,6-6,9 |
<7,8 |
гликемия |
|
|
|
|
|
|
87 |
|
|
натощак |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
нарушение |
<6,1 |
7,8-11,1 |
<7,0 |
7,8-11,1 |
толерантности к |
|
|
|
|
глюкозе |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Сахарный |
>6,1 |
>11,1 |
>7,0 |
>11,1 |
диабет |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Разнные модели глюкометров |
|
|
|
|
|
|
|
|
Кетоновые тела в моче свидетельствуют о тяжелой декомпенсации СД, |
|
|||
связанной с недостатком инсулина. |
|
|||
Измерение уровня |
гликированного гемоглобина (HbA1c) – |
из |
||
современных методов диагностики нарушений углеводного обмена. |
|
|||
В норме уровеньHbA1c |
составляет 4-6% общего гемоглобина в крови |
у |
||
здоровых детей. |
|
|
|
|
Аутоантитела к антигенам β-клеток служат иммунологическими маркерами аутоиммунного инсулита.
88
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Определение уровня С – пептида в сыворотке крови дает возможность оценить функциональное состояние β-клеток. Базальный уровень его у здоровых детей составляет 0,28-1,32 пг/мл. при СД 1 типа его уровень снижен или не определяется.
Дифференциальная диагностика
До настоящего времени актуальна проблема дифференциальной диагностики СД в период его дебюта. Более чем у 50% детей диабет диагностируют в состоянии кетоацидоза.
Анализ историй болезни выявляет большое разнообразие диагнозов, поставленных детям при первичном обращении к врачу:
-синдром Фанкони (нарушение реабсорбции сахара, фосфата, аминокислот и бикорбоната)
-хирургическая патология (острый аппендицит, кишечная непроходимость, острый живот)
-инфекционные заболевания (грипп, пневмония, менингит, бронхиальная астма)
-заболевания ЖКТ (кишечная токсикоинфекция, гастроэнтерит, дискинезия желчевыводящих путей, кишечная инфекция)
-заболевания почек (пиелонефрит)
-заболевания нервной системы (вегетососудистая дистония, опухоль головного мозга, переутомление )
-несахарный и почечный диабет.
Лечение
Лечение СД-1 типа у детей складывается из следующих основных факторов:
-инсулинотерапия -диета -физические нагрузки
-обучение самоконтролю и проведение его в домашних условиях -психологическая помощь
Каждый из этих факторов – необходимое звено в цепи терапевтических мероприятий.
Цели лечения детей и подростков с СД-1 го типа:
-достижения максимального близкого к нормальному состоянию уровня углеводного обмена.
-нормальное физическое, соматическое и психосоциальное развитие ребёнка
89
Помощь детям с СД 1-го типа оказывают на амбулаторном и стационарном уровнях. В стационарном лечении ребенок нуждается при манифестации заболевания. В дальнейшем – в зависимости от течения заболевания.
Диета. Изповседневного рациона исключаются продукты, содержащие, легкоусвояемые углеводы (сахар, мед, сладкие кондитерские изделия, варенье, сладкие напитки). Суточная калорийность должна покрываться за счёт:
Углеводов на 55-60% Белков на 15-20% Жиров на 20-25 %
Ограничение насыщенных жирных кислот – до 10%, замена насыщенных жиров моно- и полиненасыщенными (соотношение 1:1:1)
Система хлебных единиц в питании больных СД была предложена Нордессом для упрощения подсчета калорийности принятой углеводсодержащей пищи. За стандарт (1ХЕ) принято считать 10-12 г углеводов – кусочек черного хлеба массой 25гр. Использование системных ХЕ дает возможность больному визуально определить содержание углеводов в пище с помощью удобных для восприятия объемов (кусок, стакан, ложка и др.).
Одна ХЕ содержится в следующих количествах пищевых продуктов
Таблица №. 3.5. Эквивалентная замена продуктов по углеводам
Продукты |
Количество продукта (г), |
|
соответствующее 1 ХЕ |
|
|
25,0 ржаного хлеба содержит 12,0 глюкозы - 1ХЕ, что соответствует:
Крупы: гречневая, пшенная, овсяная, |
|
20,0 |
перловая |
|
|
|
|
|
Крупы: рисовая, пшеничная |
|
15,0 |
|
|
|
Картофель |
|
60,0 |
|
|
|
Пшеничный хлеб с 10% отрубей |
|
25,0 |
|
|
|
Макаронные изделия |
|
15,0 |
|
|
|
Морковь |
|
175,0 |
|
|
|
Свекла |
|
120,0 |
|
|
|
Зеленый горошек |
|
170 |
|
|
|
|
90 |
|
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/