Приготовление в асептических условиях

Обращение с первичными упаковками после мойки должно происходить в окружающей среде, имеющей по крайней мере класс D. Обработка стерильного исходного сырья и первичной упаковки, если в последующем не предусмотрена стерилизация или стерилизующая фильтрация, должна осуществляться в рабочей зоне класса А с окружающей ее средой класса B.

Приготовление растворов, которые во время технологического процесса, подлежат стерилизующей фильтрации, следует проводить в окружающей среде класса С. Если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовку материалов и приготовление продукции необходимо осуществлять в рабочей зоне класса А с окружающей ее средой класса В. Проводить обработку и наполнение продукцией, приготовленной в асептических условиях, требуется в рабочей зоне класса А, с окружающей ее средой класса В.

СТЕРИЛЬНОСТЬ

Глазные капли, должны готовиться в асептических условиях с последующей стерилизацией.

СПОСОБЫ СТЕРИЛИЗАЦИИ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ

Термический метод стерилизации (паровой).

Паровой метод стерилизации проводят в паровых стерилизаторах при 120°С насыщенным паром при избыточном давлении 0,11Мпа (1,1 кгс/ см²).

Режимы стерилизации термическим методом

Таблица 4.

Объем лекарственной формы, мл	Минимальное время стерилизационной выдержки, мин
До 100	8
От 100 до 500	12
» 500 » 1000	15

Стерилизация фильтрованием.

Растворы термолабильных веществ стерилизуют фильтрование с помощью мембранных и глубинных фильтров, задерживающих микроорганизмы и их споры. Мембранные фильтры характеризуются ситовым механизмом задержания и постоянным размером пор при эксплуатации. Максимальный диаметр пор стерилизующего мембранного фильтра не превышает 0,3 мкм.

Радиационный метод стерилизации.

Радиационная стерилизация используется, главным образом, для стерилизации материалов и продукции, которые чувствительны к нагреванию. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к радиации, следовательно, этот метод допустим только тогда, когда было экспериментально подтверждено отсутствие вредного воздействия на продукцию. Ультрафиолетовое облучение, как правило, не является приемлемым способом стерилизации.

Глазные капли, загрязняются микроорганизмами в процессе использования. В связи с этим возникает необходимость добавления к глазным каплям консервантов, которые препятствуют росту и размножению микроорганизмов, попавших в глазные капли, и способствуют сохранению их стерильности в течение всего времени применения.

Классификация консервантов, используемых для изготовления офтальмологических лекарственных форм

Таблица 5.

№ п/п	Природа консерванта	Консервант
1	неорганические	- кислота борная 1,9-2,0% (рН около 5,0)
2	металл- органические	- этанолмеркурия хлорид 0,01% - мертиолат 0,005%
3	органические	- спирт b-фенилэтиловый 0,3-0,5% - спирт бензиловый – 0,9% - левомицетин 0,15% - соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, цетилпиридиния хлорид, додецилдиметилбензиламмония хлорид) в концентрации 1:10000 - сорбиновая кислота 0,05-0,2%

ОТСУТСТВИЕ МЕХАНИЧЕСКИХ ВКЛЮЧЕНИЙ (РДИ 42-504-00)

Требования, предъявляемые к фильтрам и фильтрующим материалам для инъекционных растворов и глазных капель, значительно выше таковых в отношении препаратов для внутреннего и наружного применения. Фильтрующие материалы должны максимально защищать раствор от контакта с воздухом, задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы, обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению волокон и механических включений, противодействовать гидравлическим ударам и не менять функциональные характеристики, не изменять физико-химический состав и свойства фильтрата, не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательными веществами и растворителем, выдерживать тепловую стерилизацию.

Различают следующие виды фильтрования в зависимости от размера удаляемых частиц: удаление грубых частиц размером более 50 мкм, удаление тонких частиц от 50 до 5 мкм, микрофильтрование от 5 до 0,02 мкм (можно удалить все микроорганизмы), ультрафильтрование – выделение молекул или микрочастиц (пирогенные вещества, коллоидные частицы и ВМС), гиперфильтрация (обратный осмос) – удаление из раствора молекул, имеющих один и тот же порядок с размерами молекул растворителя.

Фильтрующие материалы могут осаждать частицы на поверхность и в его глубине. Их изготавливают из волокон или из спрессованного зернистого материала в виде тканей и листов. К зернистым материалам относятся уголь активированный, диатомит, перлит, к тканям: бельтинг, шелк, марля, миткаль, лавсан, капрон. Для придания прочности в материалы фильтрата вводят смазывающие средства или наносят пленочное покрытие с определенным размером пор.

Друк-фильтры. Работают при перепаде давления 49033,25 Н/м² до 196133 Н/м², которое создается стерильным сжатым воздухом или инертным газом. В качестве фильтрующего материала используется бельтинг, несколько слоев фильтровальной бумаги или капрон или ткань, фильтровальная бумага и капрон. Фильтр защищает раствор от контакта с воздухом, можно фильтровать по принципу газовой защиты. Керамические фильтры получаются спеканием керамических порошков с добавками связывающих веществ и пластификаторов в виде пластин и патронных элементов с размером пор 5-7 мкм.

Рис. 3. Устройство друк-фильтра

1 – корпус; 2 – днище; 3 – мешалка; 4- запорное устройство; 5 – ложное днище.

Мембранные фильтры. Работают под вакуумом или давлением. По конструкции фильтрующего элемента различают дисковые и патронные. Толщина мембран 50-120 мкм, диаметр пор 0,002-1 мкм. Применяются для тонкого и стерилизующего фильтрования раствора. На рисунке 4. показан мембранный фильтр патронного типа, основная мембрана которого (4) находится между рядом фильтрующих прокладок 5, 6 и дренажных листов. Общий принцип защиты мембраны состоит в том, что мембрана с малым размером пор, например, 0,22 мкм находится между двумя мембранами 0,44 мкм. Так же существует фильтр мембранный отечественного производства «Владипор» на основе ацетатцеллюлозы.

Рис. 4. Устройство фильтра мембранного патронного «Миллипор». 1 – конический соединитель, 2 – гильзы, 3 – полисульфоновый трубопровод, 4 – мембрана обратного осмоса, 5 – прокладка для используемой воды, 6 – прокладка для дренажа, 7 – внешний слой из фторэтиленпропилена, 8 – наружный слой защитный.

Большое распространение получил фильтр ХНИХФИ (рисунок 5.), предложенный Ф. А. Коневым и Д. Г. Колесниковым.

Рис. 5. Схема фильтра НИХФИ для фильтрации

Он состоит из корпуса 1 и перфорированной трубы 2, на которую между ограничителями 3 и 8 плотно и ровно наматывают марлю («ровница») 6. Через патрубок 5 удаляют воздух. Фильтруемая жидкость поступает в патрубок 4, через слой фильтрующего материала и отверстия в перфорированной трубке проходит внутрь нее и удаляется через патрубок 7. Корпус фильтра может быть изготовлен из винипласта, органического стекла, нержавеющей стали и других материалов.

Чистота раствора после фильтрования проверяется с помощью специальных счетчиков частиц проточного или периодического типа.

Контроль на механические включения глазных капель производят визуально согласно Инструкции по контролю на механические включения глазных капель (РДИ 42-504-00).

Предварительно перед просмотром флаконы моют под проточной водой водопроводной и насухо протирают бязевыми и марлевыми салфетками. Просмотр флаконов с препаратом производится невооруженным глазом при рассеянном освещении на черно-белом фоне в проходящем свете при освещении зоны просмотра электрической лампой накаливания мощностью 60 ватт на столе для просмотра. Освещенность зоны контроля должна составлять не менее 2500 Лк. Расстояние глаз контролера от просматриваемого объекта должно быть в пределах 25-30 см. Флаконы должны быть плотно закатаны, закрыты, чистыми и сухими снаружи.

Контролер берет в одну руку не более 5 флаконов, просматривает их, несколько раз поворачивая их по вертикали или горизонтали на 180°. Время, необходимое для контроля, должно быть в пределах 7-10 секунд при просмотре группы флаконов.

Флаконы, в которых невооруженным глазом обнаруживаются видимые механические частицы, считаются забракованными. Отбраковывают также флаконы с заниженным объемом наполнения во флаконе и негерметично укупоренные.

КОМФОРТНОСТЬ

В большинстве случаев дискомфортные явления при использовании глазными каплями обусловлены несоответствием осмотического давления и значения рН глазных капель таковым в слезной жидкости.

В норме слезная жидкость имеет осмотическое давление, такое же, как плазма крови и как изотонический (0,9%) раствор натрия хлорида. Иногда врачи выписывают гипертонические глазные капли, т.к. они оказывают более быстрое, особенно антимикробное действие. Но гипертонические глазные капли плохо переносятся детьми.

Изотоническая концентрация глазных капель может быть рассчитана теми же методами, что и в растворах для инъекций:

• с использованием эквивалента по натрия хлориду;

• по закону Рауля (криоскопический метод);

• по закону Вант-Гоффа.

Для изотонирования применяют вещества (натрия хлорид, натрия сульфат натрия нитрат, борная кислота, глюкоза) с учетом их совместимости с лекарственными веществами.

Допускается производство и применение гипертонических или гипотонических растворов осмолярность которых находится в пределах осмолярности 0,6 % – 2 % раствора натрия хлорида.

На комфортность глазных капель большое влияние оказывает значение рН. Большинство глазных капель имеет рН в пределах 4,5 – 9.

Оптимальное значение – 7,4. При значениях рН > 9 и < 4,5 глазные капли вызывают при закапывании сильное слезотечение, чувство жжения, рези. Для регулирования рН глазных капель применяют буферные растворы.

При этом стремятся обеспечить терапевтический эффект и стабильность лекарственных веществ, и в то же время переносимость глазных капель.

СТАБИЛЬНОСТЬ

Основными способами стабилизации глазных капель являются регулирование значений рН и введение в состав растворов, содержащих легкоокисляющиеся вещества, антиоксидантов. Для регулирования значения рН используются буферные растворители.