3 курс / Фармакология / Трансдермальные_терапевтические_системы_Басок_Ю_Б_,_Кузнецова_Е

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

в упаковке. Так же совершенствуются процессы фильтрации, стерилизации, консервации ЛВ для парентерального введения. Для оптимизации инъекционных ЛФ активно разрабатываются системы безопасных шприцев (системы Companion, CredenceMedSystems, США; одноразовое устройство Safe’n’Sound®, Nemera, Франция), безигольных и портативных инжекторов (HyaluronPen, Южная Корея; Sense Core, Германия), различных систем с автоматическими настройками дозирования [23]. Например, «умный» автоинжектор LISA® для многоразового использования (Unilife, Великобритания) для инъекций с выбранной пациентом скоростью подключается через Bluetooth (рис. 4).

Рис. 4. «Умный» автоинжектор LISA®

Система OmniPod (Insulet Corp., США) позволяет врачу корректировать дозу через устройство управления доставкой ЛВ, а пациенту – регулярно получать препарат без уколов (рис. 5).

Рис. 5. Внешний вид системы OmniPod

30

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПУТЕЙ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА

Компания Weibel CDS разработала систему Reconstyringe® (рис. 6) с помощью которой происходит полное восстановление лиофилизированного препарата в автоматическом режиме. В настоящее время компания ожидает получения международных патентов на данные системы.

Рис. 6. Внешний вид системы Reconstyringe®

Столь разнообразный инновационный спектр инъекционных систем доставки ЛС всецело направлен на облегчение жизни пациентов и повышения их комплаенса. Однако не стоит забывать

ио финансовой стороне данного вопроса. Это весьма дорогие устройства, стоимость которых существенно ограничивает их использование в широких массах.

Местное применение лекарственных препаратов, которое охватывает множество разных путей введения: на кожу, через слизистые оболочки ротовой полости, в глаз, в нос, в уши, вагинально – можно отнести к частному случаю наружного способа введения. При этом воздействие от использования ожидается, как правило, местное, отсутствует эффект первого прохождения через печень. Перечень местных препаратов, используемых в разных областях, достаточно широк.

Так, в офтальмологии применяют растворы различных лекарственных веществ в виде капель, мазей, гелей, одноразовых линз

ипленок. Учитывая, что конъюнктива глаза имеет обильное кровоснабжение, подбор дозы необходимо осуществлять с осторожностью [24]. Основным недостатком глазных капель является необходимость их частого применения (например, до 6 раз в сутки

31

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

у больных глаукомой), что приводит к риску возникновения инфекций за счет систематического смывания слезной жидкости. Для решения этой проблемы целесообразно введение вязких растворителей в глазные капли, либо использование комплексных полимеров в качестве систем доставки, что приводит к замедлению скорости высвобождения активных веществ, обеспечивая тем самым пролонгированный терапевтический эффект [25, 26, 27]. Мягкие глазные формы (мази, гели, одноразовые линзы и пленки), как правило, имеют более продолжительное действие по сравнению с каплями, и рекомендуются для препаратов с низким уровнем всасывания, поскольку инсталляция таких лекарственных форм существенно дольше, а проникновение действующего вещества к роговице и хрусталику выше [28].

В нос закладывают мази, используют растворы для промывания, капли, порошки. Системный эффект при таком применении не ожидается. Степень воздействия прямо пропорциональна площади слизистой, на которую попало лекарственное средство [24].

Для лечения ушных заболеваний перечень лекарственных форм похожий: растворы, капли, гели, мази и крема. При необходимости длительного воздействия препарат наносят на турунду, которую вводят в слуховой проход [29].

Лекарственные препараты, используемые для нанесения на кожу, обеспечивают высокую концентрацию активного вещества непосредственно в месте нанесения и способствуют уменьшению системных побочных эффектов ввиду низкой проницаемости кожных покровов. Разнообразие лекарственных форм для накожного применения велико: раствор, присыпка (пудра), суспензии, гель, паста, аэрозоль, крем, мазь, линимент, лак, пластырь. Перечисленные лекарственные формы похожи по способу применения, однако обладают совершенно разными физико-­химическими свойствами­ в связи с использованием различных вспомогательных веществ, за счет чего удается обеспечивать разную степень проникновения действующего вещества, а также длительность воздействия [30].

32

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПУТЕЙ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА

Перечень вагинальных лекарственных форм весьма обширный. Лекарственные средства данной группы созданы преимущественно для оказания местного воздействия. В состав данных препаратов добавляют вспомогательные вещества, которые улучшают проникновение лекарственных веществ в эпителий слизистых оболочек и снижают время распадаемости ЛФ, тем самым ускоряя наступление терапевтического эффекта.

Использование различных основ для создания суппозиториев, вагинальных таблеток, капсул, кремов, гелей и пр. обеспечивает возможность введения таким образом лекарственных веществ с различными физико-­химическими свойствами,­ что увеличивает востребованность данного способа введения, который обеспечивают быстрый терапевтический эффект при одновременном снижении частоты проявления нежелательных побочных эффектов, в том числе и со стороны желудочно-­кишечного тракта [31].

В свете всего вышеизложенного особый интерес представляет трансдермальный способ доставки лекарственных веществ. Данный путь введения предназначен для непрерывной подачи ЛВ через неповрежденную кожу в системное кровообращение в течение длительного (ограниченного только медицинскими показаниями) времени, обеспечивая постоянную концентрацию препарата в крови. В качестве лекарственной формы выступает трансдермальная терапевтическая система, которую можно смело отнести к перспективному поколению ЛФ, где используется технология контролируемого высвобождения ЛВ [32, 33].

1.2. Классификация аппликационных лекарственных форм

Наружные лекарственные формы для накожного применения можно разделить на два типа: местного действия – это мази, крема, гели, суспензии, эмульсии, линименты, пасты; и системного действия – трансдермальные терапевтические системы (таблица 3).

33

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

Таблица 3

Наружные лекарственные формы

В настоящее время особенно востребованы лекарственные препараты в форме мазей, кремов и гелей. Одни из них можно наносить на поврежденную кожу для ее лечения или улучшения ее состояния, другие – на неповрежденную для снятия воспаления при растяжениях, болезнях суставов и т. п. Препараты в виде мягких лекарственных форм часто имеют меньше побочных эффектов

всравнении с другими формами этого препарата, например, пероральными. Препараты с одним и тем же действующим веществом часто выпускаются в разных формах, например, в виде мази и крема, которые отличаются своим составом (вода и масло в разном соотношении), что приводит к различным рекомендациям по их применению. Мазь – лекарственная форма с жирной основой, которая и определяет её основные свойства­. Мазь имеет более вязкую консистенцию, медленнее впитывается, но глубоко проникает в кожу и действует более продолжительно, чем крем. Крем в своей основе содержит меньше масла, поэтому он легко и быстро впитывается

вкожу, но проникает неглубоко. Обычно мазь используют при «сухих» заболеваниях и при уплотнениях (инфильтрации) кожи. Их наносят под повязку, что еще больше увеличивает глубину проникновения и длительность лечебного эффекта [34].

34

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПУТЕЙ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА

Еще одна мягкая лекарственная форма – линимент – является промежуточным звеном между кремом и мазью. В состав линимента входят жиры и масла в различном соотношении. В зависимости от преобладающего компонента линимент приобретает свойства­ мази или крема. Характерной особенностью линимента является то, что он начинает плавиться при температуре тела [34].

Гель представляет собой вязкую лекарственную форму, по свой­ ствам он больше похож на крем, но не содержит жиров и масел. Гель имеет кислотно-­щелочной баланс (pH) близкий к коже, равномерно распределяется на нанесенной поверхности, быстро всасывается, не закупоривает поры в отличие от мази. Некоторые лекарства

вформе геля обладают более высокой лечебной активностью, чем

вформе мазей или крема.

Суспензия – жидкая форма, которая представляет собой одно или несколько твердых лекарственных веществ, распределенных в жидкости (воде, глицерине, жидком масле или др.).

Эмульсия – дисперсная система, состоящая из микроскопических капель жидкости (дисперсная фаза), находящихся в другой жидкости (дисперсионная среда). Обычно при хранении оба вещества разделяются во флаконе и образуют два слоя. Поэтому перед использованием эмульсию обязательно необходимо встряхнуть и перемешать.

Паста – мазь плотной консистенции, содержание порошкообразных веществ в которой превышает 20%, поэтому она имеет вид кашицы и длительно воздействует на кожу. Обычно обладает подсушивающим действием [34].

Все перечисленные лекарственные формы чаще всего используют для местного воздействия.

Трансдермальная терапевтическая система относится к аппликационной лекарственной форме, которую назначают для системного воздействия ЛВ на организм. Прежде чем говорить об особенностях, строении и механизме действия ТТС, а также способах их усовершенствования, необходимо более подробно остановиться на основном барьере, который преодолевает ЛВ на пути из ТТС в системное кровообращение – коже.

35

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ГЛАВА 2.

СТРУКТУРА И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА КОЖИ

Е. Г. Кузнецова, О. М. Курылева, В. А. Рыжикова

Кожа из-за большой площади поверхности и наличия развитой сети кровеносных сосудов хорошо подходит для системной трансдермальной доставки лекарственных средств [35]. Знание структуры и функций кожи необходимо при оценке возможности создания чрескожной системы доставки того или иного лекарственного вещества.

2.1. Строение кожи

Кожа представляет собой неоднородный орган размером 1,5–2,3 м² у взрослого человека. Она содержит ряд клеточных слоёв и придатков, выполняющих различные функции (рис. 7).

Роговой слой Блестящий слой

Зернистый слой ЭПИДЕРМИС Шиповатый слой Базальный слой

Потовые протоки

Сальная железа

Мышца

ДЕРМА

Потовая железа

Волосяной фолликул

Кровеносные сосуды

ПОДКОЖНОЖИРОВАЯ КЛЕТЧАТКА

Жировая долька

Рис. 7. Схематическое изображение поперечного сечения кожи человека [36]

Внешним наружным слоем кожи является эпидермис, который имеет несколько слоев, идущих в следующем порядке от внутренней

36

СТРУКТУРА И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА КОЖИ

части к внешней поверхности: базальный (Stratum Germinativum), шиповатый (Spinosum Stratum), зернистый (Stratum Granulosum), блестящий (Stratum Lucidum) и роговой (Stratum Cornum). Толщина эпидермиса составляет от 0,04 мм на веках до 1,5 мм на подошвах и ладонях [37]. Большинство клеток в эпидермисе (90%) – это кератиноциты, образованные путем дифференцировки и миграции из метаболически активного базального слоя.

Базальный слой представляет собой монослой базофильных клеток кубической или призматической формы (~90% от всех клеток слоя), осевших на базальной мембране, покрывающей дерму. Эти клетки являются пролиферативными и экспрессируют цитокератины, которые являются важным компонентом цитоскелета кератиноцитов и отвечают за прочность эпидермиса. Кератиноциты активно делятся и обеспечивают обновление эпителия, дочерние клетки поднимаются в вышележащие слои. Кератиноциты, происходящие от общей стволовой клетки, располагаются в одной вертикальной колонке и называются эпидермальной пролиферативной единицей. Помимо кератиноцитов, в базальном слое также находятся пигментообразующие клетки – меланоциты (~10%), в которых под действием УФ-лучей идет синтез меланина и созревание меланосом. Меланосомы транспортируются в кератиноциты, что обуславливает потемнение кожных покровов (загар). Кроме того, в данном слое находятся клетки Меркеля (тактильные или осязательные клетки), принимающие участие в формировании кожной чувствительности. Большое количество этих клеток содержится в эпителии кончиков пальцев и функционируют как механорецепторы [38].

Шиповатый слой образован клетками (3–8 рядов) с цитоплазматическими мостиками – «шипами». Мостики отделяют клетки, расширяя межклеточное пространство для проникновения питательных веществ к верхним слоям эпидермиса [39]. В шиповатом слое располагаются клетки Лангерганса – внутриэпидермальные макрофаги, выполняющие функцию иммунной защиты: фагоцитоз и транспорт антигенов в ближайшие лимфоузлы, выработку иммунной реакции, в том числе аллергической, противовирусную и противораковую защиту. Также эти клетки осуществляют

37

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

эндокринную функцию: синтез биологически активных веществ – интерферонов, интерлейкинов и т. д. Количество клеток Лангерганса снижается при старении организма, УФ-облучении, интоксикациях и хронических заболеваниях. Часть клеток шиповатого слоя способна к делению. Делящиеся клетки называют стволовыми клетками кожи [39].

Зернистый слой состоит из 3–4 рядов уплощенных кератиноцитов, утративших способность к делению. В клетках зернистого слоя синтезируются филаггрин, инволюкрин и кератолинин. Филаггрин в виде аморфной массы склеивает кератиновые тонофибриллы, к ним примешиваются продукты распада ядер и органоидов кератиноцитов, в результате образуется сложное соединение кератогиалин. Инволюкрин и кератолинин под плазмолеммой клеток образуют защитный белковый слой [39].

Блестящий слой представлен 3–4 рядами плоских отмерших клеток, ядра которых разрушены, а цитоплазма полностью заполнена массой, состоящей из продольно расположенных кератиновых фибрилл, склеенных филаггрином. Эта масса сильно преломляет и отражает свет, поэтому слой блестит – отсюда и его название. Клетки этого слоя заполнены белком элеидином, который является продуктом дальнейшего превращения кератогиалина в роговое вещество – кератин [39].

Самый верхний нежизнеспособный роговой слой является основным барьером для проникновения различных веществ внутрь кожи (рис. 7). Толщина рогового слоя 10–50 мкм, он метаболически неактивен, с низким содержанием воды (5–20%) и состоит из шестиугольных ороговевших корнеоцитов, которые не содержат ядер или цитоплазматических органелл [37]. Корнеоциты (роговые чешуйки), размером 30–40 мкм и толщиной 0,1–1,0 мкм, полностью заполнены гранулами, содержащими нерастворимый белок кератин, и расположены в роговом слое подобно кирпичикам в кирпичной кладке. Они имеют толстую прочную оболочку из белка кератолинина, внутри заполнены продольно расположенными кератиновыми фибриллами, связанными между собой бисульфидными мостиками и склеены аморфным кератиновым матриксом – цементирующим веществом, которое предотвращает

38

СТРУКТУРА И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА КОЖИ

как проникновение вещества из окружающей среды, так и потерю биологических жидкостей. Гидрофобный липидный состав внутриклеточного пространства включает в себя: 45–50% церамидов, 25% холестерина, 15% длинноцепочечных жирных кислот и 5% других липидов, наиболее важными из которых являются сульфат холестерина, сложные эфиры холестерина и глюкозилкерамиды. Ферменты лизосом клеток Лангерганса и кератосом разрушают связи между корнеоцитами в поверхностной зоне рогового слоя и роговые чешуйки легко отторгаются. Толщина рогового слоя зависит от скорости размножения и продвижения кератиноцитов в вертикальном направлении и скорости отторжения роговых чешуек. Наиболее развит роговой слой там, где кожа подвергается наибольшему механическому воздействию (ладони, подошвы) [37, 40].

Тонкая базальная мембрана отделяет эпидермис от дермы. Основная функция базальной мембраны – это обеспечение питания аваскулярного эпидермиса, являющегося барьером для инфекции и органом хранения воды. Она является эластической опорой, не только прочно связывающей эпителий с коллагеновыми волокнами дермы, но и препятствующей росту эпидермиса в дерму. [41]. Базальная мембрана образуется посредством двух слоев. Толщина светлого слоя (laminalucida) составляет до 30 нм, он содержит такие элементы, как протеины, протеогликаны, антиген пузырчатки (пемфигус). Толщина темного слоя (laminadensa) составляет до 60 нм, он содержит коллаген, энтактин и гепарансульфат [39].

Под эпидермисом расположена дерма, толщина которой зависит от ее местонахождения в организме человека [42]. Обычно её толщина составляет менее 2 мм, но может доходить и до 4 мм, например, на спине взрослого человека [40]. В дерме находятся кровеносные сосуды, чувствительные нервы (реагируют на давление, температуру и боль), лимфатические узлы, корни волос и т. д. Дерма состоит из двух слоев: сосочкового и сетчатого. Первый соединен с эпидермисом, обогащен фибробластами и кровеносными капиллярами, которые обеспечивают эпидермис питательными веществами и кислородом. Сосочковый слой состоит в основном из коллагена I и III типа, который связан с базальной мембраной с помощью коллагена VII типа. Этот слой помимо питательной

39

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/