3 курс / Фармакология / Трансдермальные_терапевтические_системы_Басок_Ю_Б_,_Кузнецова_Е

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

Таблица 31

Средние показатели клинического анализа крови крыс

160

ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СИСТЕМ ЧРЕСКОЖНОЙ ДОСТАВКИ

Таблица 32

Средние показатели клинического анализа крови кроликов

161

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

Для выявления возможного повреждающего воздействия ТТС плацебо на печень, сердечную мышцу и костную ткань в сыворотке крови животных определяли активность билирубина, аспартат- и аланинаминотрансфераз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы.

Таблица 33

Средние показатели активности ферментов крови и содержания билирубина у крыс

Исследование активности ферментов в сыворотке крови крыс и кроликов не выявило изменений, как у опытных, так и у контрольных животных (таблицы 33, 34).

162

ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СИСТЕМ ЧРЕСКОЖНОЙ ДОСТАВКИ

Таблица 34

Средние показатели активности ферментов крови и содержание билирубина у кроликов

Следует отметить, что накожные аппликации ТТС плацебо не изменили показателей углеводного, липидного, минерального, водно-­солевого и белкового обмена в организме животных при аппликации ТТС плацебо.

Исследования показателей мочи не выявили ­каких-либо изменений со стороны выделительной функции почек после нанесения ТТС плацебо крысам и кроликам (таблица 35 и 36). Белок, глюкоза, билирубин, уробилиноген, нитриты, кетоновые тела, лейкоциты и аскорбиновая кислота в моче животных отсутствовали.

163

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

Таблица 35

Результаты анализа мочи крыс

Таблица 36

Результаты анализа мочи кроликов

При макроскопическом исследовании не установлено влияния ТТС плацебо на состояние внутренних органов, различий между контрольной и опытной группами не обнаружено. Проведенный морфометрический анализ органов крыс и кроликов не выявил достоверных изменений массы внутренних органов в опытных группах относительно контроля.

Таким образом, проведенные исследования лабораторных образцов полимерной и эмульсионной ТТС плацебо в сравнении с группами интактных животных показали, что их непрерывная 14 дневная

164

ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СИСТЕМ ЧРЕСКОЖНОЙ ДОСТАВКИ

аппликация не вызывает нарушений функционального состояния основных органов и систем организма как крыс, так и кроликов.

6.2. Оценка раздражающего действия

Накожная длительная (более 24 часов) аппликация трансдермальной терапевтической системы может вызывать местное раздражение кожи.

Место аппликации полимерной и эмульсионной ТТС плацебо на местнораздражающее действие оценивали визуально согласно ГОСТ ISO 1099–10 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий» Часть 10 – Исследования раздражающего и сенсибилизирующего действия.

Кролики являются стандартными объектами по исследованию раздражающего действия. Использовали половозрелых молодых кроликов породы Новозеландские белые весом от 2 до 3,7 кг только со здоровой кожей. Было две группы животных по 3 кролика в каждой для аппликации полимерной и эмульсионной ТТС плацебо. За сутки до проведения исследований выстригали шерсть на участках площадью примерно 10х10 см2 по обеим сторонам спины.

Аппликацию двух образцов ТТС плацебо размером 2,5х4,0 см2 производили на кожу спины кролика с каждой стороны позвоночника и фиксировали повязкой. Через 24 часа снимали повязку и ТТС плацебо, отмечали положения участков аппликации и протирали их теплой водой.

Регистрировали состояние каждого участка кожи, на который производили аппликацию, через 1, 24, 48 и 72 ч после удаления образцов. Оценка степени кожной реакции кроликов представлена в таблице 37.

165

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

Таблица 37

Раздражающее действие полимерной и эмульсионной трансдермальной терапевтической системы плацебо на кожу лабораторных животных

*Примечание:

0 – отсутствие раздражения,

1 – слегка заметная эритема.

Из таблицы 37 видно, что только у одного из трех кроликов через час после открепления эмульсионной ТТС плацебо была обнаружена слегка заметная эритема на обеих областях аппликации. Однако в последующие сутки эти признаки раздражения исчезли. У всех животных после открепления полимерной ТТС плацебо кожа в месте аппликации оставалась неповрежденной на протяжении всего периода исследования.

Таким образом, в ходе исследования установлено, что аппликация полимерной и эмульсионной ТТС плацебо не вызывает раздражающего действия на кожу кроликов.

166

ГЛАВА 7. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО СПОСОБА ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Л. А. Саломатина, Е. Г. Кузнецова, О. М. Курылева, Ю. Б. Басок, В. А. Рыжикова

Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий пути введения, биотрансформацию, связь с белками, распределение и выведение ЛВ [154].

Результаты исследования фармакокинетики лекарственных веществ при использовании ТТС являются важной частью доклинических испытаний. Они дают представление о чрескожном поступлении ЛВ в организм, подтверждая и дополняя ранее проведенные исследования in vitro. Кроме того, по результатам экспериментального изучения фармакокинетики можно рассчитать концентрацию лекарственного вещества в крови (плазме) человека и, таким образом, выбрать ориентировочную схему дозирования, которая должна быть затем уточнена в ходе клинических испытаний [271].

Важнейшим элементом фармакокинетического изучения ЛВ является исследование динамики изменения его концентрации в крови. Уровень лекарственного вещества в крови определяется соотношением двух противоположно направленных процессов – подачи вещества из трансдермальной системы доставки в кровоток

иочищение его от препарата. Поступление ЛВ из ТТС в организм характеризуется тремя этапами, следующими друг за другом. Первый этап заключается в возрастании концентрации лекарственного вещества в крови от нуля до некоторой величины, превышающей минимальную терапевтическую концентрацию, но не достигающей уровня, когда проявляются токсические эффекты. Затем уровень ЛВ в крови становится примерно постоянным, так как его подача

иего клиренс уравновешивают друг друга. Через определенное время вследствие уменьшения градиента концентрации ЛВ его уровень

167

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

вкрови начинает снижаться. Клиренс начинает преобладать, и концентрация препарата в крови падает в итоге до нуля [271].

Для получения информации о количестве поступившего в кровь препарата и выведении его из организма, определяют содержание лекарственного средства в плазме в течение определенного промежутка времени. При этом используют различные методы, обеспечивающие возможность уверенного слежения за концентрацией лекарственного вещества при выбранных условиях фармакокинетического эксперимента и отвечающие общим требованиям избирательности, точности и воспроизводимости [154]. Это могут быть такие методы, как высокоэффективная жидкостная или газовая хроматография, радиоиммунный и иммуноферментный анализ, спектрофотометрический метод и т.д. На основании полученных данных строят фармакокинетическую кривую, откладывая на оси абсцисс время исследования, а на оси ординат – концентрацию ЛВ

вплазме крови [154, 275–277].

Фармакокинетический метод исследования позволяет дать ряд количественных характеристик процессам всасывания, метаболизма, распределения и выведения ЛВ из организма. Для этого используют следующие фармакокинетические параметры [278]:

■Смакс – максимальная концентрация (мкг/мл);

■Тмакс – время наступления максимальной концентрации (ч);

■AUC – суммарная площадь под кривой концентрации лекарственного препарата от момента его попадания в организм до полного удаления из него (ч∙мкг/мл). Математически AUC представляет собой интеграл C(t) от нуля до бесконечности по времени:

■ AUMC – суммарная площадь под кривой произведения времени на концентрацию ЛВ в организме от момента его попадания в организм до полного удаления из него (ч2∙мкг/мл). Математически AUMC представляет собой интеграл от произведения времени на концентрацию t·C(t) от нуля до бесконечности по времени:

168

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО СПОСОБА ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

■T1/2 – период полувыведения лекарственного препарата из организма, характеризующий скорость снижения концентрации ЛВ

висследуемых жидкостях и тканях (ч);

■MRT – среднее время удержания препарата в организме (ч), представляющее собой отношение:

■ β – константа скорости удаления молекул ЛВ из плазмы крови (константа скорости элиминации), представляющая собой суммарный результат элиминации почками и метаболизма в печени (ч 1). Между T1/2 и β существует простая связь, которая следует из уравнения:

■Cl (клиренс) – объём плазмы или крови, полностью освобождающийся от ЛВ в единицу времени. Этот показатель количественно характеризует выведение препарата (мл/мин);

■Vd – кажущийся объем распределения – это гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества ЛВ (введённой дозы) в концентрации, аналогичной таковой в плазме крови (л/кг);

■F – биодоступность – часть дозы ЛВ (в процентах), достигшая системного кровотока после внесосудистого введения. Существует «абсолютная биодоступность» лекарственной формы, которую определяют путём сравнения с биодоступностью после внутривенного введения, и «относительная биодоступность», которую определяют путём сравнения с биодоступностью другой лекарственной формы, введённой тем же или другим (но не внутривенным) путём. Биодоступность определяют по формулам:

169

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/