3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Общая терапевтическая фармакология 61

На лабораторных животных отрабатывается экспериментальная модель влияния фармакологического средства на физиологические параметры органов и систем с последующим тщательным анализом полученных результатов (в плане возможного их проецирования на человека).

При получении достаточного количества достоверных данных, подтверждающих наличие у исследуемого соединения приемлемого соотношения риск/польза, переходят к исследованиям на людях.

Доклинические исследования условно делятся на фармакологическое и токсикологическое.

В фармакологических исследованиях определяется терапевтическая эффективность биологически активных веществ с оценкой влияния на основные анатомические и физиологические системы организма, в том числе что касается возможных побочных реакций. В токсикологических исследованиях оценивается возможное повреждающее воздействие биологически активных веществ на организм от клеточного до системного уровня. Последовательно в три этапа изучаются острая токсичность при однократном введении, хроническая токсичность при повторных введениях на протяжении 1 года и более, а также специфическая токсичность – онкогенность, мутагенность, эмбриотоксичность, в том числе тератогенное и аллергизирующее действие и способности вызывать лекарственную зависимость.

Изучение повреждающего действия биологически активного вещества на клетки, ткани, органы и организм экспериментальных животных позволяет определить, какие органы и ткани наиболее чувствительны к нему и что должно быть зоной особого внимания в клинических испытаниях.

Данные доклинических испытаний не гарантируют безопасность биологически активного вещества у человека, почему их обычно проводят на нескольких культурах ткани и видах животных.

1.7.2. КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Под клиническим испытанием в соответствии с директивой 2001/83/ЕС (Приложение І, часть IV) понимают любое систематическое изучение фармакологического средства на человеке (пациентах или здоровых добровольцах) в целях обнаружения или подтверждения его воздействия на организм; выявления любой побочной реакции; изучения всасывания, распределения, метаболизма и выведения для установления эффективности и безопасности последующего применения при присвоении статуса лекарственного препарата.

Вклинических испытаниях оценивается терапевтическая и иная эффективность

ипереносимость фармакологических средств как кандидатов в лекарственные препараты, устанавливаются наиболее рациональные дозы и схемы их использования, а также осуществляется сравнение с известными лекарственными препаратами.

62 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Притом, что протокол клинического испытания определяется исследуемым фармакологическим средством, структура его четко регламентирована GCP.

Протокол содержит следующие основные элементы:

–название клинического испытания;

–цель и задачи клинического испытания;

–метод контроля (открытый, «слепой», «двойной», др.);

–критерии включения и исключения испытуемых в испытании;

–метод отнесения испытуемых в основную и контрольную группы;

–число испытуемых по группам;

–методы установления эффективных доз препарата;

–длительность испытания;

–препарат сравнения и плацебо («пустышка»);

–методы количественной оценки действия испытуемых препаратов (подлежащие регистрации показатели);

–методы статистической обработки результатов;

–другое.

В открытом испытании врач и испытуемый знают принимаемое фармакологическое средство.

При испытании «слепым» методом испытуемый не знает, какое фармакологическое средство он принимает (это может быть плацебо).

При испытании «двойнымо слепым» методом об этом не осведомлены не только испытуемый, но также врач и руководитель испытания.

Ослепление клинических испытаний повышает их достоверность, устраняя влияние субъективных факторов.

Выделяют 4 взаимосвязанные фазы клинических испытаний.

Фаза I – пилотная (англ. pilot) или «клинико-фармакологическая» – направлена на установление переносимости испытуемого фармакологического средства и наличие у него терапевтического действия. Проводится на ограниченном числе испытуемых (5–10 человек). Часто включает в себя изучение фармакокинетики препарата на здоровых добровольцах.

Фаза II – направлена на установление эффективности и переносимости испытуемого фармакологического средства в сравнении с плацебо или лекарственным препаратом с аналогичным действием, наиболее эффективным в данной группе. Кроме основной формируется контрольная группа испытуемых. Эта группа существенно не отличающаяся от нее по численности, антропометрическим и клиническим признакам. Рандомизация (случайное распределение) испытуемых осуществляется на основе принципа случайного отбора. Появление как минимум у каждого пятого пациента верифицированного положительного эффекта является основанием для признания данного этапа испытаний успешным, при условии отсутствия серьезных неблагоприятных реакций. Проводится обычно на 40–200 испытуемых.

Общая терапевтическая фармакология 63

Фаза III – направлена на получение дополнительных сведений об эффективности и побочном действии фармакологического средства. Уточняются особенности его действия при нарушениях кровообращения, функции печени и почек, сопутствующих заболеваниях, определяются относительно редко встречающиеся побочные реакции, оценивается взаимодействие с лекарственными препаратами. Проводится на сотнях и даже тысячах испытуемых.

Фармакологическое средство рекомендуется к клиническому применению при выполнении ряда условий:

–большая эффективность и лучшая переносимость против известных лекарственных препаратов аналогичного действия;

–эффективность в случаях, когда лечение известными лекарственными препаратами безуспешно;

–при медицинской (более удобная лекарственная форма, более простая методика лечения) выгоде;

–при экономической выгоде;

–при повышении эффективности лечения в условиях комбинирования с дру-

гими лекарственными препаратами вне увеличения их токсичности.

После завершения клинических испытаний вся полученная на предыдущих этапах информация систематизируется в брошюре исследователя, которая подается в национальный Центр контроля лекарственной безопасности. Его сотрудники, проанализировав информацию об эффективности и безопасности лекарственного средства, принимают решение о допуске его на национальный фармацевтический рынок.

Фирма-производитель вместе с национальными контролирующими структурами и Центром международного мониторинга лекарственных препаратов осуществляют непрерывное наблюдение за безопасностью его применения, анализируя любую информацию о возникшей неожиданной неблагоприятной лекарственной реакции.

Фаза IV – направлена на изучение действия лекарственного средства в реальных ситуациях клинической практики и проводится когда фармакологическое средство уже стало лекарственным препаратом, то есть получило разрешение применения в медицинской практике. Особое внимание уделяется сбору и анализу информации о побочном действии лекарственного средства.

В соответствии с требованиями GCP, условием проведения клинического испытания является гарантия защиты прав и здоровья испытуемых, этической основой которой является Хельсинкская декларация.

Права испытуемых защищаются регламентированными законодательством локальными этическими комитетами, создаваемыми при лечебных учреждениях. Без разрешения этического комитета исследование не может быть начато. Локальный этический комитет состоит не менее, чем из 5 членов разного пола, и включает в себя квалифицированных специалистов, медсестру, фармацевта и юриста или духовное лицо.

64 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Организатор клинического испытания представляет в этический комитет протокол ипытания, информационный лист для испытуемого и образец информированного согласия испытуемого, а также разрешение государственного органа.

Этический комитет оценивает квалификацию ответственного исследователя и пригодность учреждения для проведения испытания, протокол исследования с обоснованием соотношения возможного риска и пользы, принцип и критерии включения испытуемых в исследование, способ получения информированного согласия, наличие свидетельства о страховании всех субъектов исследования на случай нанесения ущерба. Решение этического комитета оформляется письменно. Он письменно информируется о каждом серьезном побочном явлении, равно как и любых изменениях в протоколе исследования.

Испытуемого включают в исследование только после письменного информированного согласия. Исследователь обязан предоставить ему полную информацию о цели и особенностях испытания, связанных с ним процедурах, возможном риске, ожидаемом положительном эффекте, альтернативных способах лечения, компенсации возможного ущерба. Испытуемого информируют о добровольности участия и возможности прекращения участия в испытании в любое время без объяснения причин и последствий для качества его медицинского обслуживания. Гарантируется конфиденциальность всех данных, полученных при его участии в испытании. У психически тяжелых больных, находящихся в бессознательном состоянии, несовершеннолетних согласие получают у законного представителя после согласования с этическим комитетом.

Испытания у беременных проводят только со средствами, предназначенными для лечения болезней у беременных и плода, и если отсутствует угроза для плода.

Женщины с сохранной детородной функцией и дети не включаются в клинические испытания за исключением ситуаций, когда необходимая информация может быть получена только у них.

Организатором клинического исследования («спонсор» в нормативных актах ЕЭС) является разработчик, производитель или официальное уполномоченное лицо, несущее ответственность за разработку детального плана, организацию, проведение, финансирование клинического исследования, но непосредственно в нем не участвующие.

Организатор исследования обязан:

–представить план исследования в форме протокола;

–получить разрешение государственного органа на проведение исследования;

–выбрать компетентных специалистов;

–назначить и обеспечить работу наблюдателя для регулярного контроля за выполнением стандартных процедур, сбором первичных материалов, консультирования исследователя;

–информировать официальные органы о тяжелых нежелательных явлениях, возникших у исследуемых;

Общая терапевтическая фармакология 65

–обеспечить страхование всех участников исследования;

–финансировать затраты на выполнение требований протокола;

–обеспечить исследователя всей необходимой ему информацией о препарате;

–предоставить для исследования препарат и извещать исследователя о новой информации.

Обязанностями исследователя являются:

–получение письменного разрешения этического комитета;

–получение письменного информированного согласию испытуемых на участие в исследовании;

–точное выполнение предусмотренных протоколом рабочих процедур, сбор и хранение необходимых данных;

–информирование медицинского персонала о требованиях протокола, контроль выполнения рабочих процедур;

–извещение государственных органов о возникших у исследуемых тяжелых неблагоприятных явлениях;

–представление наблюдателю организатора исследования и государственным органам документации, отражающей исполнение требований протокола;

–обеспечение архивирования документации.

Протокол клинического испытания содержит научное обоснование цели, описание процедур и последовательности действий. Он является руководством, положения которого обязательны для исполнения. Точное следование протоколу обеспечивает воспроизводимость результатов, возможность биометрического контроля, обоснование критериев включения и исключения субъектов исследования, соблюдение этических норм, своевременное выявление нежелательных явлений и соблюдение мер предосторожности, возможности корректной статистической обработки данных и объективной оценки результатов (GCP).

Протокол, карты индивидуального наблюдения испытуемых, договор между исследователем и организатором (спонсором) клинического испытания должны храниться спонсором не менее 15 лет. Первичные клинические данные должны храниться исследователем не менее 15 лет.

Заключительный отчет исследователя хранится государственным органом не менее 5 лет после прекращения продажи лекарственного средства на рынке страны.

Все материалы исследования должны предоставляться по требованию государственных органов.

Организация исследования предусматривает регулярный контроль за сбором данных, выполнением всех процедур, предусмотренных протоколом, корректность статистической обработки данных, достоверность выводов исследователя.

Организатор испытания назначает наблюдателя для регулярных посещений с целью консультаций, контроля за соблюдением этических норм.

66 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Исследователь обязан обеспечить доступность для инспекции со стороны организатора испытания и государственных органов всей документации, мест исследования, оборудования и лабораторных служб.

1.7.3.МЕСТО ПЛАЦЕБО В КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЯХ

Вклинических испытаниях эффективность фармакологического средства сравнивают не только известным лекарственным препаратом аналогичного действия, но и плацебо в условиях «ослепления», когда ипытуемый и/или врач и руководитель испытания не знают, что конкретно испытуемый получает.

С использованием плацебо перед врачом возникают этические проблемы. Если при испытании отмечается ухудшение состояния здоровья испытуемого и при «разослеплении» (раскрытии, что он получает, фармакологическое средство или плацебо) выясняется, что это плацебо, испытуемого переводят на стандартное лечение. «Разослепленный» испытуемый обычно выводится из испытания.

1.7.4.КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Конечные точки делят на суррогатные и несуррогатные.

Под конечными несуррогатными (клиническими) точками понимают показатели, отражающие самочувствие, функциональный статус и выживаемость пациента.

В качестве конечных суррогатных (замещающих) клинические точек выступают замещающие несуррогатные точки биологические маркеры, отобранные на основе на эпидемиологических, этиологических, пато-, саногенетических и других научных доказательств.

Все несуррогатные точки за исключением выживаемости представляют результат определенных измерений, все суррогатные точки, в конечном итоге, основываются на результатах измерений. Заметим, что показатели выживаемости носят статистический, но не индивидуальный характер.

Несуррогатные и суррогатные конечные точки отражают результаты клинических влияний по трехбалльной качественной шкале: отрицательный результат, отсутствие влияния, положительный результат. Допускается детализация каждого результата, как, например, для отрицательного – осложнения, с их градацией, и смерть.

Множество конечных несуррогатных и суррогатных точек планируется таким образом, чтобы в конечном итоге была обеспечена возможность комплексной оценки общего состояния здоровья пациента, особенностей протекающего у него патологического процесса и структурных (функциональных и морфологических изменений) вовлеченных в патологический процесс органов и систем.

Общая терапевтическая фармакология 67

Общая оценка состояния здоровья пациента основывается на данных, получаемых с использованием множества опросников и шкал (опросники по качеству жизни – общие и адаптирование к конкретным патологическим состояниям и их группам, психометрические шкалы, др.).

Для острых состояний конечными точками являются выздоровление, приобретение подострого течения, развитие осложнений и неблагоприятный исход, для подострых – выздоровление, хронизация, развитие осложнений и неблагоприятный исход, и для хронических – частота и активность обострений, продолжительность ремиссий, развитие осложнений и недлагоприятный исход. Степень активность пато-, саногенетического процесса оценивается по уровню значений, скорости и характеру изменений специфических суррогатных показателей (активность ферментов, содержание биологических активных маркеров, значения показателей специфических функций, как, например, внутриглазное давление при глаукоме, изменение размеров, формы, и других свойств патологических изменений, регистрируемых методами визуализации, др.).

Особенности структурных (функциональных и морфологических изменений) вовлеченных в патологический процесс органов и систем оцениваются через определение класса функциональных нарушений вовлеченных в патологический процесс органов и систем (дыхательная, сердечная, мозговая, почечная, и т.д. недостаточность – по совокупностям специфических функциональных, лабораторных, биохимических и иных показателей).

Важное замечание – нет «золотого стандарта» оценки клинического исхода, а потому для достижения качественных результатов оценки эффективности лечения необходимо формировать полноценное множество несуррогатных и суррогатных показателей, дающих возможность их оценки на индивидуальном уровне.

68 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

1.8. ГОСУДАРСТВЕННОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Испытания и клиническое использование лекарственных препаратов находятся под управлением Фармакологического комитета.

Основные функции Фармакологического комитета:

–оценка результатов экспериментальных испытаний новых фармакологических средств в целях определения возможности и целесообразности разрешения их клинических испытаний;

–организация и контроль с оценкой результатов клинических испытаний и принятием решений на возможность применения в медицинской практике испытуемых фармакологических средств в качестве диагностических и лечебных препаратов;

–оценка результатов исследований о возможности и целесообразности проведения клинических испытаний зарегистрированных лекарственных препаратов по новым показаниям;

–пересмотр номенклатуры с исключением из Государственного реестра малоэффективных и относительно токсичных лекарственных препаратов.

Для принятия Фармакологическим комитетом решения на разрешение проведения клинических испытаний новых фармакологических средств подается заявка с пакетом документов и их образцами в форме, в которой предполагается проводить клиническое испытание:

–нормативно-технические данные о фармакологическом средстве и его лекарственных формах;

–сведения по общим фармакологическим свойствам;

–сведения по результатам экспериментальных исследований специфических эффектов;

–сведения по полученным на трех видах животных пробах на токсичность;

–сведения о возможном побочном действии и необходимых принимаемых мерах в случае их появления;

–сведения по результатам изучения тератогенности, онкогенности, мутаген-

ности и аллергических свойств.

При принятии Фармакологическим комитетом положительного решения на разрешение проведения клинических испытаний он также определяет требуемое количество фармакологического средства, время на их проведение и перечень медицинских учреждений, в которых они будут проводиться.

Фармакологический комитет рекомендует новое фармакологическое средство или лекарственный препарат по новым показаниям только в случае подтверждения

Общая терапевтическая фармакология 69

результатами клинических испытаний его эффективности, безопасности и преимуществ перед уже зарегистрированными, и только после рекомендации они включаются в Государственную фармакопею. Соответствующая статья в фармакопее является юридическим документом, который определяет процедуру контроля качества включенного в нее лекарственного препарата с идентификацией и количественным определением входящих в него ингредиентов. Эти требования обязательны как для производителей, так и использующих лекарственные препараты.

После принятия решения о включении препарата в фармакопею Фармакологический комитет утверждает инструкцию по его применению.

Регистрация принятых к медицинскому применению за рубежом препаратов иностранных производителей предполагает, тем не менее, повторение их испытаний. Для получения разрешения на проведение в стране клинических испытаний лекарственного препарата зарубежный производитель представляет в Фармакологический комитет пакет документов. Пакет документов включает сведения по фармакологическим свойствам и токсичности лекарственного препарата, техническую документацию по его составу и контролю качества, результаты клинических испытаний, данные по применению в медицинской практике, а также образцы и сертификат о регистрации в стране-производителе.

При положительном решении Фармакологический комитет информирует фирму о предстоящих клинических испытаниях и требуемом количестве препарата, организует проведение испытания, на основе которого принимает решение о целесообразности разрешения применения препарата в медицинской практике и его закупке.

Клинические испытания фармакологических средств и лекарственных препаратов по новым показаниям недопустимы без разрешения Фармакологического комитета.

В большинстве стран внедрение и контроль новых лекарственных средств в медицинскую практику регламентируется государственными органами. Так, в США – это Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными веществами, в Великобритании — Комитет по оценке безопасности лекарственных средств. Важная методическая роль принадлежит Всемирной организации здравоохранении (ВОЗ), которой, в частности, в 1974 г. разработаны рекомендации по оценке лекарственных препаратов для их применения у человека.