3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 211

творе NaCl, вводят непосредственно в тромбированный шунт и оставляют в нем на 1- 2 ч. После прекращения терапии – в/в капельно, гепарин 5-10 тыс. ЕД с интервалом 12 ч, под контролем тромбинового времени.

Тенектеплаза

Доза тенектеплазы рассчитывается в зависимости от массы тела, максимальная доза не должна превышать 10 000 ЕД (50 мг тенектеплазы). Необходимая доза препарата вводится путем быстрой однократной внутривенной инъекции в течение 5– 10 сек.

Установленный ранее катетер для внутривенного введения только 0,9 % раствора натрия хлорида, может быть использован для введения тенектеплазы.

Объем раствора для введения необходимой дозы: 6 мл (6 тыс. ЕД или 30 мг тенектеплазы) – при массе тела менее 60 кг, 7 мл – при массе тела 60–70 кг (7 тыс. ЕД или 35 мг), 8 мл (8 тыс. ЕД или 40 мг) – при массе тела 70–80 кг, 9 мл (9 тыс. ЕД или 45 мг) – при массе тела 80–90 кг, 1 мл (10 тыс. ЕД или 50 мг) – при массе тела более 90 кг. Установленный ранее катетер для в/в введения только 0,9 % раствора NaCl, может быть использован для введения тенектеплазы. Для эффективности терапии тенектеплазой необходимо применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) и гепарина (доза определяется в зависимости от веса). Рекомендуемая начальная доза АСК для приема внутрь составляет 150–325 мг/сут.

Фибринолизин

Вводят препарат внутривенно капельно. Фибринолизин, находящийся в сухом виде во флаконе, растворяют в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида из расчета 100–160 ЕД препарата в 1 мл. Растворы готовят непосредственно перед употреблением, так как при стоянии (в условиях комнатной температуры) они теряют активность. К раствору фибринолизина добавляют гепарин из расчета 10 000 ЕД на каждые 20 000 ЕД фибринолизина и смесь вводят в вену с начальной скоростью 10– 15 капель в мин. При хорошей переносимости скорость введения увеличивают до 15– 20 капель в мин. Суточная доза фибринолизина составляет обычно 20 000–40 000 ЕД; продолжительность введения 3–4 ч. (5 000–8 000 ЕД в час). После окончания введения фибринолизина с гепарином продолжают вводить гепарин по 40 000–60 000 ЕД в сутки внутривенно или внутримышечно в течение 2–3 сут.; затем дозу гепарина постепенно уменьшают и переходят на прием внутрь антикоагулянтов непрямого действия.

Применять фибринолизин следует под контролем показателей свертывающей системы крови. Сразу же после окончания введения фибринолизина определяют содержание протромбина (которое должно снизиться до 40–30 %), время общего свертывания крови (которое должно увеличиться не более чем в 2 раза), а также содержание фибриногена в плазме (которое должно уменьшаться, но не ниже 1 г/л).

212 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Побочные эффекты

Возможно возникновение кровотечения любой локализации или полости тела. Типы кровотечений, связанных с тромболитической терапией, могут быть разде-

лены на две основные категории:

–поверхностные кровотечения, обычно из места инъекции;

–внутренние кровотечения любой локализации или полости тела.

С внутричерепным кровоизлиянием могут быть связаны такие неврологические симптомы, как сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Нарушения со стороны иммунной системы (1/1000, ≤ 1/100): анафилактоид-

ные реакции (включая кожную сыпь, крапивницу, бронхоспазм, отек гортани) – для препаратов, содержащих стрептокиназу.

Нарушения со стороны ЦНС (1/1000, ≤ 1/100): внутричерепное кровоизлияние (например кровоизлияние в мозг, внутричерепная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, субарахноидальное кровоизлияние).

Нарушение зрения (≤ 1/10 000): внутриглазное кровоизлияние. Кардиологические нарушения (1/10): реперфузионные аритмии (асистолия, ус-

коренная идиовентрикулярная аритмия, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, передсердно-желудочковая блокада (от I стадии до полной), брадикардия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия). Реперфузионные аритмии могут привести к прекращению сердечной деятельности с угрозой для жизни, поэтому могут нуждаться в применении традиционной антиаритмической терапии; (1/10 000, ≤ 1/1000): гемоперикард. Гипотензия (для стрептокиназы); ретромбозы (особенно высока частота при использовании ТАП – 24–48 %, для стрептокиназы и урокиназы составляет не более 15–20 %).

Сосудистые нарушения (1/1000, ≤ 1/100): эмболия (тромботическая эмболия – для препаратов, содержащих стрептокиназу). Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения (1/100, ≤ 1/10): эпистаксис; (1/1 000, ≤ 1/100): легочное кровотечение.

Нарушения со стороны ЖКТ (1/100, ≤ 1/10): кровотечение в ЖКТ (например, желудочное, язвенное, ректальное кровотечение, гематемезис, мелена, кровотечение из ротовой полости), тошнота, рвота; (1/1000, ≤ 1/100): кровотечение в ретроперитонеальном пространстве (например, ретроперитонеальная гематома).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (1/100, ≤ 1/10): экхимоз. Нарушения со стороны мочевыделительной системы (1/100, ≤ 1/10): урогени-

тальное кровотечение (например, гематурия, кровотечение из мочеполовых органов). Общие нарушения и реакции в месте введения (1/10): поверхностное кровотече-

ние, обычно из пункции или поврежденного сосуда.

При клиническом обследовании (1/10): снижение АД; (1/100, ≤ 1/10): повышение температуры тела.

Частная терапевтическая фармакология 213

Нарушения, отравления и процедурные осложнения (≤ 1/10 000): жировая эмболия (эмболизация кристаллами холестерина), что может привести к соответствующим последствиям в связанных с ней органах.

Хирургические и медицинские процедуры: (1/100, ≤ 1/10): необходимость пере-

ливания цельной крови.

Особые указания к применению

Лечение антитромботическими ферментами необходимо проводить под тщательным контролем системы свертывания крови. Следует соблюдать особую осторожность при назначении пациентам в возрасте старше 70 лет.

При передозировке рекомендуется введение ингибиторов фибринолиза (непрямого типа действия): эпсилон-аминокапроновая кислота, контрикал, транексамовая кислота.

При возникновении ретромбозов рекомендуется введение ТАП. Препараты стрептокиназы вводить повторно противопоказано в связи с образованием антител.

В случае возникновения серьезного кровотечения следует помнить о возможности назначения протамина. В редких случаях, когда перечисленные мероприятия консервативного лечения являются неэффективными, может быть показано рациональное введение трансфузионных препаратов. Трансфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными данными, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена около 1 г/л. Возможно применение антифибринолитических средств.

Коронарный тромболизиса может сопровождаться возникновением аритмии, связанной с реперфузией.

Применение тенектеплазы может сопровождаться увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, в т. ч. при стенозе митрального клапана или фибрилляции предсердий. Образование антител к молекуле тенектеплазы после лечения не обнаружено, однако опыт повторного применения тенектеплазы отсутствует.

Фибринолизин является белком и обладает антигенными свойствами. Поэтому при введении могут развиться неспецифические реакции на белок: гиперемия лица, боль по ходу вены, в которую вводят раствор, боли за грудиной и в животе, озноб, повышение температуры тела, крапивница и другие. Для снятия явлений уменьшают скорость введения, а при более выраженной реакции и вовсе прекращают его. Применяют также антигистаминные препараты.

Беременность и лактация

Стрептокиназу противопоказано вводить в первом триместре беременности.

214 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Клинический опыт применения альтеплазы при беременности ограничен. В экспериментальных исследованиях показано, что альтеплаза не проникает через плацентарный барьер у крыс; негативного влияния на плод не обнаружено.

Урокиназа – при беременности концентрация антиурокиназных тел постепенно увеличивается до родов, делая лечение неэффективным.

Опыт применения тенектеплазы у беременных женщин отсутствует. Нет данных о выведении тенектеплазы с грудным молоком.

Фибринолизин – опыт применения препарата у беременных и у женщин, в период лактации, отсутствует.

Следует соотносить степень возможного риска и предполагаемой пользы при назначении препарата в случае развития острого инфаркта миокарда во время беременности и лактации.

Взаимодействие антитромботический ферментов с другими лекарственными средствами

Антикоагулянты – усиление риска геморрагических осложнений; уменьшение риска ретромбоза.

Гипотензивные средства – усиление артериальной гипотензии при сочетании с стрептокиназой.

Цефалоспорины (цефамандолом, цефоперазон, цефотетан) – усиление гипопротромбинемии и увеличение риска геморрагических осложнений.

Кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, этак-

риновая кислота – ульцерогенность, увеличение риска кровотечений из ЖКТ. Антиагреганты – профилактика ретромбозов, увеличение риска геморраги-

ческих осложнений.

Частная терапевтическая фармакология 215

В03. АНТИАНЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

В03А. ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА

Физиологическая роль железа в организме человека

Основной функцией железа в организме является перенос кислорода и участие в окислительно-восстановительных процессах (с помощью десятков железосодержащих ферментов). Железо входит в состав гемоглобина, миоглобина, цитохромов. Кроме эритроцитов, много железа находится в клетках мозга. Железо играет важную роль в процессах выделения энергии, в ферментативных реакциях, в обеспечении иммунных функций, в метаболизме холестерина.

Ворганизм человека железо поступает алиментарным путем. Пищевые продукты животного происхождения содержат железо в легко усваиваемой форме. Некоторые растительные продукты также богаты железом, однако его усвоение организмом происходит труднее. Считается, что организм усваивает до 35 % «животного» железа. Больше всего его в говядине, говяжьей печени, рыбе (тунец), тыкве, устрицах, овсяной крупе, какао, горохе, листовой зелени, пивных дрожжах, инжире и изюме.

Ворганизме взрослого человека содержится около 3–5 г железа; 2/3 его входит в состав гемоглобина. Оптимальная интенсивность поступления железа в организм человека составляет 10–20 мг/сут. Дефицит железа может развиться, если поступление в организм будет менее 1 мг/сут. Порог токсичности железа для человека составляет

200 мг/сут.

Классификации препаратов железа

АТС классификация

В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗ В03 Антианемические средства В03А Препараты железа

В02АА Железа 2 + препараты для перорального назначения В03АА02 Железа фумарат В03АА03 Железа глюконат В03АА07 Железа сульфат

В03АВ Железа 3 + препараты для перорального назначения В03АВ05 Железа полиизомальтозат В03АВ09 Железа протеинсукцинилат

В03АС Железа 3 + препараты для парентерального назначения В03АС01 Декстриферон В03АС02 Железа оксида сахарин

В03АС06 Железа 3 + гидроксид декстран В03АД Препараты железа в комбинации с фолиевой кислотой

216 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Классификация по химической структуре

В клинической практике используют также классификацию препаратов железа по химической структуре:

–Соли железа (двухвалентного – чаще, и трехвалентного – очень редко):

сульфат (ферроплекс, феррокаль, ферроградумет, тардиферон, сорбифер);

глюконат (ферронал);

хлорид (гемофер);

фумарат (хеферол);

аскорбинат;

лактат.

–Комплексы трехвалентного железа с белками и сахарами (комплекс полимальтозы с гидроксидом железа – мальтофер, ферлатум, феррум лек).

–Комбинированные препараты:

с солями меди и марганца – тотема;

с фолиевой кислотой – гино-тардиферон, ферро-фольгамма;

с аскорбиновой кислотой – сорбифер-дурулес, ферроплекс.

Классификация по способу введения препаратов железа

–Препараты железа для приема внутрь.

–Препараты железа для парентерального введения (комплекс декстрана с гидроксидом железа (III).

Фармакокинетика

Обмен железа в организме человека включает следующие процессы:

1. Всасывание в кишечнике

Железо абсорбируется преимущественно в двенадцатиперстной и проксимальных отделах тощей кишки. В кишечнике человека из пищи всасывается примерно 1– 2 мг железа в сутки. Степень абсорбции железа зависит как от его количества в потребляемой пище, так и от биодоступности.

2. Транспорт к тканям (трансферрин)

Обмен железа между тканевыми депо осуществляется специфическим переносчиком – плазматическим белком трансферрином, который является JЗ-глобулином, синтезирующимся в печени. В норме концентрация трансферрина в плазме составляет 250 мг/дл, что позволяет плазме связывать 250–400 мг железа на 100 мл. Это так

Частная терапевтическая фармакология 217

называемая общая железосвязывающая способность сыворотки (ЖССС). В норме трансферрин насыщен железом на 20–45 %.

3. Утилизация тканями (миоглобин, гем, негемовые ферменты)

Чем выше насыщение трансферрина железом, тем выше утилизация железа тканями.

4. Депонирование (ферритин, гемосидерин)

В молекуле ферритина железо локализируется внутри протеиновой оболочки (апоферритина), которая может поглощать Fe2+ и окислять его до Fe3+. Синтез апоферритина стимулируется железом. В норме концентрация ферритина в сыворотке тесно коррелирует с его запасами в депо, при этом концентрация ферритина, равная 1 мкг/л, соответствует 10 мкг железа в депо. Гемосидерин является деградированной формой ферритина, в которой молекула теряет часть протеиновой оболочки и денатурируется. Большая часть депонированного железа находится в виде ферритина, однако, по мере увеличения его количества увеличивается его часть в виде гемосидерина.

5. Экскреция и потери

Физиологические потери железа с мочой, потом, калом, кожей, волосами, ногтями не зависят от пола и составляют 1–2 мг/сут.; у женщин с метроррагиями – 2– 3 мг/сут. Суточная потребность в железе для мужчин составляет 10 мг, для женщин – 20 мг, в период беременности, родов, лактации суточная потребность увеличивается до 30 мг.

Эффекты применения препаратов железа

Эффекты применения препаратов железа оцениваются по показателям гемограммы:

–ретикулоцитоз (максимальный в первую неделю) – показатель стимуляции железом эритроидного ростка красного костного мозга;

–увеличение количества эритроцитов;

–повышение уровня гемоглобина крови;

–увеличение цветного показателя крови.

Показания к применению

–Железодефицитная анемия (ЖДА):

снижение железа сыворотки крови меньше 14,3 мкмоль/л;

снижение гемоглобина менее 100 г/л;

эритроцитов менее 4,0×1012/л.

–Острые и хронические тяжелые инфекционные заболевания (большой расход железа на нейтрализацию токсинов, фиксацию железа в области воспаления, фагоцитоз железа).

218 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Особенности применения

Существует два показателя при выборе дозы (табл. 1) препарата: общее содержание соли железа и содержание свободного железа. Например, гемостимулин содержит 240 мг соли железа, а свободного железа – только 50 мг; ферроплекс – 50 мг соли, свободного железа – 10 мг. При назначении препаратов железа доза рассчитывается не по солевому составу, а по содержаниею свободного железа.

Минимальная суточная доза свободного железа должна составлять не менее 100 мг. Оптимальной суточной дозой является 150–200 мг. Оптимальная доза хорошо переносится, можно увеличить ее до 300–400 мг (максимальная пероральная доза). Дальнейшее увеличение дозы к положительному эффекту не приводит, поскольку всасывание не увеличивается. Терапевтический диапазон доз железа составляет 100– 400 мг. Выбор зависит от индивидуальной переносимости железа, тяжести анемии. Обычно суточная доза делится на 3–4 приема. При назначении высоких доз (более 200 мг) целесообразно делить их на 6–8 приемов, поскольку считается, что переносимость высоких доз улучшается при дробном приеме. Чтобы улучшить переносимость и улучшить всасывание препаратов железа, за час до приема препаратов железа рекомендуется принимать панкреатин, фестал и другие ферментные препараты. Если при приеме железа до еды появляются диспепсические расстройства, его можно назначать через 2 часа после еды.

Лечение железодефицитных анемий всегда начинают с приема железа. Только при особых показаниях переводят на парентеральный прием. Результаты лечения оценивают по изменению содержания ретикулоцитов. Считается, что ретикулоцитарный криз появляется на 3–7 сутки от начала лечения препаратами железа. Содержание ретикулоцитов может при этом возрастать до 10–20 ‰. Максимальная ретикулоцитарная реакция наступает на 7–10 сутки от начала лечения. При правильном лечении прирост гемоглобина начинается с 5 суток. Отсутствие прироста в течение этого периода не свидетельствует о плохом усвоении. Нормальным считается прирост гемоглобина 1 % в сутки, или на 0,15 г/сут. Восстановление нормального уровня гемоглобина при правильном лечении должно состояться до 3–6 недель от его начала, а полная нормализация происходит через 2–3 месяца. Восстановление запаса железа наступает на 4–6 месяц от начала лечения, а курс лечения железодефицитной анемии должен составлять не менее 4–6 месяцев.

Если в течение месяца гемоглобин не имеет тенденции к восстановлению, надо проанализировать всю тактику лечения и сделать выводы.

После проведения курса лечения препаратами железа рекомендуют для закрепления эффекта повторять курсы 2–3 раза через полгода. В целом, процесс лечения анемии составляет около 2 лет.

220Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

–Любая аллергическая реакция на прием препаратов железа (слабость, лихорадка, артралгия, сыпь, увеличение лимфоузлов).

–Повышенное содержание железа в организме (гемолитическая анемия, гемохроматоз).

–Нарушение усвоения железа – псевдожелезодефицит (апластическая анемия вследствие отравления свинцом, гипотиреоз, врожденная аномалия конституции и др.).

–Анемии, вызванные дефицитом витамина В12 (анемия Адиссона-Бирмера).

–Гемобластозы.

Относительные противопоказания:

–Заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, энтерит).

–Хронические заболевания печени и почек.

–Хронические воспалительные заболевания.

Возможное побочное действие и симптомы передозировки

Аллергические реакции.

Осложнения, вызванные приемом препаратов железа, зачастую связаны с передозировкой и делятся на:

–Острые:

Связанные с энтеральным приемом:

диспепсические расстройства (тошнота, рвота, запоры);

коллаптоидное состояние (изменение проницаемости тканей при введении больших доз железа);

коматозные состояния и смерть (особенно у детей);

некроз слизистой оболочки кишечника при однократном назначении больших доз железа перорально;

ацидоз;

поражения печени.

Связанные с парентеральным приемом:

аллергические реакции: чаще лихорадка, флебиты, лимфаденит, возможны генерализованные реакции, вплоть до анафилактического шока; отмечаются, главным образом, при использовании декстран железа; сахарат железа не вызывает анафилактические реакции (DIAR – декстраниндуцированные анафилактические реакции), поскольку не содержит декстран;

боли за грудиной (массивное поступление железа в органы кроветворения).