3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

302 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

делать прогноз о наличии эффекта при длительном применении препарата. При назначении ИАПФ впервые в амбулаторных условиях также необходимо проводить острый фармакологический тест, но продолжительность наблюдения можно сократить до 3 часов.

ИАПФ относятся к «препаратам выбора» при лечении ХСН и бессимптомной дисфункции левого желудочка. Клиническими преимуществами их применения является снижение смертности, необходимости повторных госпитализаций и предотвращение прогрессирования ХСН, что доказано большим количеством исследований.

Терапию ИАПФ необходимо начинать в возможно ранние сроки после верификации диагноза и исключения противопоказаний с минимальных доз. Каждые 2 недели дозу удваивают до достижения целевой или высшей переносимой дозы. Дозы препаратов, которые детально изучались в крупных плацебо исследованиях, приведены в табл. 3 и 4.

Таблица 3

Дозировка и режим применения некоторых ИАПФ при сердечной недостаточности

Примечание:

ВРД – высшая разовая доза; ХПН – хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин.).

Примечание:

ВРД – высшая разовая доза; СТД – средняя терапевтическая доза;

ХПН – хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин.).

Наиболее полная информация по лечению ХСН ингибиторами АПФ полученная в серии классических исследований по эналаприлу (CONSENSUS, SOLVD treatment,

Частная терапевтическая фармакология 303

SOLVD prevention, V-HeFT II) у пациентов с различными стадиями декомпенсации. По объединенным данным крупных исследований, включивших более 7 000 пациентов с ХСН, длительное лечение этими препаратами приводит к снижению риска смерти на 23 %, причем наиболее выраженный эффект в начале терапии: за первые 90 дней приема препарата (снижение риска 44 %).

Успех лечения больных с ХСН ингибиторами АПФ во многом зависит от назначения правильной схемы препарата, рационального дозирования, учета характера лекарственных взаимодействий и противопоказаний.

Важным является соблюдение рекомендаций начинать терапию с минимальных доз и в дальнейшем титровать их до целевых значений. Целевыми считаются дозы, на которых при больших исследованиях доказана безопасность лечения и способность ИАПФ улучшать прогноз жизни пациентов. Максимальная степень доказательности в лечении ХСН всех стадий имеют только «классические» ИАПФ, которые абсолютно не утратили своего значения – эналаприл и каптоприл.

В некоторых случаях ингибиторы могут не приводить к уменьшению клинических проявлений ХСН, но это не должно быть поводом для отмены терапии, так как при длительном приеме они влияют на механизмы, непосредственно не связанные с симптоматикой.

Применение ИАПФ у больных ИБС связано с их способностью вызывать ангиодилатацию, а также через влияние на эндотелиальную функцию (подавлять пролиферативные процессы в эндотелии сосудов и миокарда). Применение ИАПФ имеет двухуровневый эффект – немедленный, обусловлен блокадой циркулирующих нейрогормонов, и отсроченный, который связан с постепенной блокадой локальных тканевых нейрогормонов. Для обеспечения непрерывности эффекта используются препараты длительного, желательно суточного действия.

Что касается острых коронарных синдромов, наилучшие результаты получены в исследованиях по отсроченному (не ранее 3 дней от начала) назначению ИАПФ у пациентов с явной или бессимптомной дисфункцией ЛЖ (SAVE, TRACE и AIRE). Назначение ИАПФ в период острого ИМ с последующим приемом в течение нескольких лет позволяет снизить общую смертность в среднем на 23–25 %, риск развития повторного ИМ – на 16 % и госпитализацию в связи с ХСН – на 27 %.

Тактика назначения ингибиторов АПФ в первые сутки ИМ всем больным с отсутствием противопоказаний (действие на начальном этапе ремоделирования миокарда) привела к более низкому снижению риска смерти на 6,7 % (р < 0,006), что выражается в спасении 5 жизней на 1000 пролеченных пациентов. В одном из таких исследований (CONSENSUS-2) внутривенное введение эналаприлата ассоциировалось с недостоверным повышение смертности (в среднем на 9 %), вероятно, в связи с частым развитием гипотонии, что явилось основанием для запрета применения внутривенных форм ИАПФ в первые 24 часа ИМ с элевацией сегмента ST, за исклю-

304 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

чением случаев неуправляемой артериальной гипертензии. Успех лечения ИАПФ много в чем зависит от соблюдения правил безопасности их назначения. У больных с ИМ начинать лечение этими препаратами рекомендуется при уровне систолического АД не менее 100 мм рт. ст., титрованием с дальнейшим достижением полной дозы в пределах 24–48 часов. Но в реальной клинической практике темпы достижения целевых доз должны диктоваться, прежде всего, ответной реакцией АД.

Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

–Повышенная чувствительность к препарату.

–Беременность и лактация.

–Ангионевротический отек в анамнезе на любой ингибитор АПФ.

–Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки.

Относительные противопоказания:

–Тяжелая ХПН (сывороточный креатинин выше 300 ммоль/л) или выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л).

–ГКМП с обструкцией выходного тракта ЛЖ, гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапанов, субаортальный стеноз, констриктивного перикардит.

–Лейкопения (число нейтрофилов менее 1000 в 1 мм3), тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г/л).

Применение ингибиторов АПФ в таких ситуациях возможно при тщательной оценке соотношения пользы и риска, когда к нему есть жизненные показания, а другая терапия не эффективна.

С осторожностью следует применять ингибиторы АПФ у больных с признаками поражения печени и почек (непредсказуемая степень эффекта препарата), гиперкалиемия (возможно ее усиление, особенно на фоне почечной недостаточности), при потере натрия и обезвоживании организма (массивная рвота, понос, потоотделение) – возможна резкая гипотензия, несмотря на стимуляцию активности РААС.

Частная терапевтическая фармакология 305

Выходная гипотония не является абсолютным противопоказанием и при необходимости назначаются ИАПФ под постоянным контролем АД, с обязательным выполнением острого фармакологического теста и проведением лечения малыми дозами (6,25 мг каптоприла, 2,5 мг эналаприла и т. д.). Как правило, степень снижения АД при действии ИАПФ тем больше, чем больше его начальный уровень.

Побочные действия и симптомы передозировки

Возможные побочные эффекты и симптомы передозировки при использовании ингибиторов АПФ представлены в табл. 5.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Метаболизм ингибиторов АПФ происходит в основном без участия цитохрома Р450, поэтому клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий в них относительно немного. Однако следует учитывать возможное негативное сочетание ИАПФ с другими препаратами (табл. 6).

306 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Частная терапевтическая фармакология 307

С09С. ПРОСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II

С09СА. Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Историческая справка

Первым антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II), внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин – пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину (АТЗ) II, конкурирующее с ним за связывание с рецепторами. В связи с наличием свойств частичного агониста, быстрым распадом в организме, внутривенным способом введения и сложностью синтеза, широкого клинического применения саралазин не получил.

Первый непептидный АРА II лосартан был синтезирован в 1988 г. и внедрен в клиническую практику в 1993 г. В США в 1997 г. АРА II были признаны препаратами первой линии в лечении артериальной гипертензии (АГ), в стандартах Европейского общества кардиологов в 2001 г. – альтернативными ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) препаратами в лечении и профилактике хронической сердечной недостаточности (ХСН), в рекомендациях Американской ассоциации диабетологов в 2002 г. – средствами в лечении пациентов с АГ и сахарным диабетом II типа с нефропатией.

Классификации АРА II

АТС классификация

C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С09 Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему

С09С Простые препараты АРА II С09СА Препараты АРА II

С09СА01 Лосартан С09СА02 Эпросартан C09CA04 Ирбесартан

Другие классификации АРА II

По химической структуре непептидные АРА II разделены на 4 основные группы:

–бифениловые производные тетразола (лосартан, ирбесартан, кандесартан, тазосартан, олмесартан);

–небифениловые производные тетразола (телмисартан);

–небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан);

–негетероциклические соединения: (валсартан, фонсартан).

308 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

По наличию фармакологической активности АРА II делят на активные лекарст-

венные формы и пролекарства. Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью, тогда как кандесартана цилексетил становится активным лишь после метаболических превращений в печени.

АРА II различаются также в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты лосартана, тазосартана и олмесартана обладают более сильным и продолжительным действием, чем сами препараты. Например, активный метаболит лосартана – EXP-3174 по фармакологической активности превосходит лосартан в 10–40 раз.

По механизму связывания с рецепторами АРА II (а также их активные метабо-

литы) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты. Так, лосартан и эпросартан обратимо связываются с рецепторами и являются конкурентыми антагонистами, тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лосартана EXP-3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.

Фармакокинетика

Особенности фармакокинетики АРА II делают их удобными в применении пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. После приема внутрь максимальная плазменная концентрация достигается через 2 ч.; при постоянном применении стационарная концентрация устанавливается через 5–7 дней.

Все АРА II отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы (более 90 %) и имеют продолжительный период полувыведения – от 9 ч. до 24 ч. На продолжительность действия АРА II влияет также характер и сила взаимодействия с рецепторами (аффинность), благодаря чему кратность их применения составляет 1 раз в сутки.

Путь элиминации АРА II преимущественно внепочечный: более 70 % дозы выводится через желчь и менее 30 % – почками. Препараты подвергаются частичному метаболизму в печени (менее 20 %), экскреция происходит преимущественно в активном виде. Метаболизм осуществляется глюкуронилтрансферазой или микросомальной системой печени с участием цитохрома Р450. Последний участвует в метаболизме лосартана, ирбесартана и кандесартана, что является причиной лекарственного взаимодействия с другими препаратами.

Сравнительная характеристика АРА II представлена в табл. 1.

Фармакодинамика

Выделяют прямой и косвенные механизмы действия АРА II.

Прямой механизм связан с селективной блокадой АТЗ1-рецепторов. Показано, что

Частная терапевтическая фармакология 309

аффинность АРА II к АТЗ1-рецепторам превышает таковую к АТЗ2-рецепторам в тысячи раз. Блокируя АТЗ1-рецепторы, АРА II устраняют вызываемую АТЗ II артериальную вазоконстрикцию, снижают гидравлическое давление в почечных клубоч-

Примечание:

* – отрицательные значения указывают на гидрофильность.

ках, уменьшают секрецию альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина, обладающих сосудосуживающим и антинатрийуретическим действием. Длительный прием АРА II приводит к ослаблению пролиферативных эффектов АТЗ II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов.

Косвенные механизмы фармакологических эффектов АРА II связаны с реактивной гиперактивацией ренин-ангиотензиновой системы в условиях блокады АТЗ1-ре- цепторов, которая проявляется в повышенном образовании АТЗ II, AТЗ III, AТЗ IV, АТЗ 1-7. В условиях блокады АТЗ1-рецепторов эти пептиды вызывают дополнительную стимуляцию АТЗ2-, АТЗ3-, АТЗ4- и АТЗх-рецепторов, способствуя, таким образом, артериальной вазодилатациии, натрийурезу, антипролиферативному действию (в том числе торможению гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов), регенерации тканей нейронов.

Липофильные АРА II могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТЗ1-рецепторы симпатических нейронов в ЦНС, они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. Экспериментальные исследования показывают, что этот дополнительный механизм вазодилатирующего действия наиболее характерен для эпросартана. Данные о действии лосартана, ирбесартана, валсартана и др. на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.

Таким образом, специфическая блокада АТЗ1-рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный эффект.

310 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Кардиопротективное действие АРА II проявляется в обратном развитии гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) у больных АГ, а также предотвращении ухудшения сократительной функции ЛЖ у больных ХСН.

Вазопротективное действие АРА II связано с блокадой АТЗ1-рецепторов и стимуляцией АТЗ2- и АТЗx-рецепторов. АРА II восстанавливают нарушенную вазомоторную функцию эндотелия, уменьшают толщину оболочки резистивных артерий и увеличивают их просвет у больных АГ, атеросклерозом и сахарным диабетом. АРА II вызывают активацию кининогена, образование оксида азота и простациклина, обладающих антиатерогенным действием, а также блокируют образование свободных радикалов в артериальной стенке.

Предполагается, что в основе церебропротективного действия АРА II лежит стимуляция АТЗ2-рецепторов в условиях блокады АТЗ1-рецепторов, которая вызывает дилатацию мозговых артерий и способствует регенерации нейронов.

Ренопротекторные эффекты АРА II проявляются в следующем:

–блокада влияния АТЗ II на рецепторы (блокада АТЗ1рецепторов в эфферентных артериолах приводит к снижению гидравлического давления в почечных клубочках, а стимуляция АТЗ2-рецепторов в афферентных (и эфферентных артериолах сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока);

–эффективное снижение артериального давления;

–снижение степени и темпа прогрессирования микроальбуминурии;

–замедление тубулоинтерстициального фиброзирования;

–замедление темпов прогрессирования хронического заболевания почек (ХЗП)/ хронической почечной недостаточности (ХПН);

–уменьшение микроальбуминурии у больных АГ и диабетической

нефропатией.

В единичных клинических исследованиях было показано, что AРА II не влияют на уровень липидов, глюкозы, инсулинорезистентность, т.е. являются метаболически нейтральными. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут также повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина.

Необходимо важное с клинической точки зрения свойство лосартана заключается в его способности увеличивать экскрецию мочевой кислоты и снижать уровень гиперурикемии.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Основные показания:

–АГ, в том числе реноваскулярная гипертезия и гипертензия после трансплантации почки;

–ХСН, обусловленная систолической дисфункцией ЛЖ, при непереносимости ИАПФ;