3 курс / Фармакология / Руководство_по_надлежащей_производственной_практике_лекарственных (1)
.pdfФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
РУКОВОДСТВО
по надлежащей производственной практике лекарственных средств для человека
Москва – 2008
2
ПРЕДИСЛОВИЕ
РАЗРАБОТАНО: Ассоциацией Российских фармацевтических производителей
РАЗРАБОТЧИКИ: Н.А. Ляпунов, доктор фарм. наук, профессор; Т.Х. Чибиляев, кандидат фарм. наук, Е.П. Безуглая, кандидат фарм. наук; И.А. Касакин Э.Ю. Лопатухин, кандидат фарм. наук
Руководство соответствует документу «Rules Governing Medicinal Products in European Union. Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use» («Правила, регулирующие лекарст-
венные средства в Европейском Союзе. Том 4. Правила ЕС по надлежащей производственной практике лекарственных средств для человека и применения в ветеринарии»)
Степень соответствия – модифицированное (MOD) Перевод с английского языка (en)
ВВЕДЕНО ВПЕРВЫЕ
3 |
|
|
Содержание |
С. |
|
Предисловие к документу «EU Guidelines to Good Manufacturing |
||
|
||
Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use» |
13 |
|
Введение |
16 |
|
Область применения |
18 |
|
Нормативные ссылки |
19 |
|
Термины и определения понятий |
22 |
|
Обозначения и сокращения |
45 |
|
Часть 1 Основные требования надлежащей производственной |
|
|
практики лекарственных средств |
47 |
|
1 Управление качеством |
47 |
|
Принцип |
47 |
|
Обеспечение качества |
47 |
|
Надлежащая производственная практика лекарственных |
48 |
|
средств (GMP) |
||
Контроль качества |
49 |
|
Обзор качества продукции |
50 |
|
Управление риском для качества |
51 |
|
2 Персонал |
52 |
|
Принцип |
52 |
|
Общие требования |
52 |
|
Руководящий персонал |
52 |
|
Обучение |
54 |
|
Гигиенические требования к персоналу |
55 |
|
3 Помещения и оборудование |
56 |
|
Принцип |
56 |
|
Помещения |
56 |
|
Общие требования |
56 |
|
Производственная зона |
56 |
|
Складские зоны |
58 |
|
Зоны контроля качества |
59 |
|
Вспомогательные зоны |
59 |
|
Оборудование |
59 |
|
4 Документация |
60 |
|
Принцип |
60 |
|
Общие требования |
60 |
|
Требуемая документация |
62 |
|
Спецификации |
62 |
|
Спецификации на исходное сырье и |
|
|
упаковочные материалы |
62 |
|
Спецификации на промежуточную и |
62 |
|
нерасфасованную продукцию |
||
Спецификации на готовую продукцию |
62 |
4 |
|
Производственная рецептура и технологические |
63 |
инструкции |
|
Инструкции по упаковке |
64 |
Протоколы производства серий |
64 |
Протоколы упаковки серий |
65 |
Методики и протоколы |
66 |
Получение |
66 |
Отбор проб |
66 |
Проведение испытаний |
66 |
Прочее |
67 |
5 Технологический процесс |
67 |
Принцип |
67 |
Общие требования |
68 |
Предотвращение перекрестной контаминации при |
|
ведении технологического процесса |
69 |
Валидация |
70 |
Исходное сырье |
70 |
Технологические операции: промежуточная и |
|
нерасфасованная продукция |
71 |
Упаковочные материалы |
72 |
Операции по упаковке |
72 |
Готовая продукция |
74 |
Отбракованные, регенерированные и |
74 |
возвращенные материалы |
|
6 Контроль качества |
75 |
Принцип |
75 |
Общие требования |
75 |
Надлежащая лабораторная практика контроля качества |
76 |
Документация |
76 |
Отбор проб |
76 |
Проведение испытаний |
77 |
Программа дальнейшего испытания стабильности |
78 |
7 Производство и анализ по контракту |
80 |
Принцип |
80 |
Общие требования |
81 |
Заказчик |
81 |
Исполнитель |
81 |
Контракт |
82 |
8 Рекламации и отзыв продукции |
82 |
Принцип |
82 |
Рекламации |
83 |
Отзывы |
84 |
9 Самоинспекция |
84 |
Принцип |
84 |
|
5 |
|
Часть 2 Основные требования к действующим веществам, |
|
|
используемым в качестве исходного сырья |
86 |
|
1 Введение |
86 |
|
1.1 |
Цель |
86 |
1.2 |
Пояснения относительно области применения |
87 |
2 Управление качеством |
89 |
|
2.1 |
Принципы |
89 |
2.2 |
Обязанности отдела (отделов) качества |
90 |
2.3 |
Обязанности по производственной деятельности |
91 |
2.4 |
Внутренние аудиты (самоинспекция) |
92 |
2.5 |
Проверка качества продукции |
92 |
3 Персонал |
93 |
|
3.1 |
Квалификация персонала |
93 |
3.2 |
Гигиенические требования к персоналу |
93 |
3.3 |
Консультанты |
93 |
4 Здания и помещения |
94 |
|
4.1 |
Проектирование и строительство |
94 |
4.2 |
Системы снабжения |
95 |
4.3 |
Вода |
95 |
4.4 |
Локализация |
96 |
4.5 |
Освещение |
97 |
4.6 |
Сточные воды и отходы |
97 |
4.7 |
Санитарная обработка и техническое обслуживание |
97 |
5 Технологическое оборудование |
97 |
|
5.1 |
Проектирование и конструкция |
97 |
5.2 |
Техническое обслуживание и очистка оборудования |
98 |
5.3 |
Калибровка |
99 |
5.4 |
Коммпьютеризированные системы |
99 |
6 Документация и протоколы |
100 |
|
6.1 |
Система документации и спецификации |
100 |
6.2 |
Протокол очистки и использования оборудования |
101 |
6.3 |
Протоколы в отношении сырья, промежуточной продукции, |
|
материалов для маркировки и упаковки АФИ |
102 |
|
6.4 |
Основные производственные инструкции |
|
(основные протоколы производства и контроля) |
102 |
|
6.5 |
Протоколы производства серий |
|
(протоколы производства и контроля серий) |
103 |
|
6.6 |
Протоколы лабораторного контроля |
104 |
6.7 |
Обзор протоколов производства серий |
105 |
7 Управление материалами |
106 |
|
7.1 |
Общий контроль |
106 |
7.2 |
Получение и карантин |
106 |
7.3 |
Отбор проб и испытания материалов, поступивших |
107 |
для производства |
|
|
6 |
|
7.4 |
Хранение |
108 |
|
7.5 |
Повторная оценка |
108 |
|
8 Технологический процесс и контроль процесса |
108 |
||
8.1 |
Технологические операции |
108 |
|
8.2 |
Пределы для времени |
109 |
|
8.3 |
Отбор проб и контроль в процессе производства |
110 |
|
8.4 |
Смешивание серий промежуточной продукции или АФИ |
110 |
|
8.5 |
Контроль контаминации |
111 |
|
9 Упаковка и идентифицирующая маркировка АФИ |
|
||
и промежуточной продукции |
112 |
||
9.1 |
Общие сведения |
112 |
|
9.2 |
Упаковочные материалы |
112 |
|
9.3 |
Выдача этикеток и контроль |
112 |
|
9.4 |
Операции по упаковке и маркировке |
113 |
|
10 Хранение и дистрибуция |
114 |
||
10.1 |
Процедуры складирования |
114 |
|
10.2 |
Процедуры дистрибуции |
114 |
|
11 Лабораторный контроль |
115 |
||
11.1 |
Общий контроль |
115 |
|
11.2 |
Испытания промежуточной продукции и АФИ |
116 |
|
11.3 |
Валидация аналитических методик |
117 |
|
11.4 |
Сертификаты анализов |
117 |
|
11.5 |
Контроль стабильности АФИ |
117 |
|
11.6 |
Даты истечения срока годности и проведения повторных |
|
|
испытаний |
118 |
||
11.7 |
Резервные / архивные образцы |
119 |
|
12 Валидация |
119 |
||
12.1 |
Политика валидации |
119 |
|
12.2 |
Документация по валидации |
120 |
|
12.3 |
Квалификация |
120 |
|
12.4 |
Подходы к валидации процесса |
121 |
|
12.5 |
Программа валидации процесса |
122 |
|
12.6 |
Периодическая проверка валидированных систем |
122 |
|
12.7 |
Валидация очистки |
122 |
|
12.8 |
Валидация аналитических методов |
124 |
|
13 Контроль изменений |
124 |
||
14 Отбраковка и повторное использование материалов |
125 |
||
14.1 |
Отбраковка |
125 |
|
14.2 |
Повторная обработка |
126 |
|
14.3 |
Переработка |
126 |
|
14.4 |
Регенерация материалов и растворителей |
126 |
|
14.5 |
Возвраты |
127 |
|
15 Рекламации и отзывы |
127 |
||
16 Производители по контракту (включая лаборатории) |
128 |
|
7 |
|
17 Посредники, брокеры, оптовые торговцы, дистрибьюторы, |
129 |
|
предприятия по переупаковке и перемаркировке |
||
17.1 |
Пояснения в отношении области применения |
129 |
17.2 |
Прослеживаемость распределенных АФИ и |
129 |
промежуточной продукции |
||
17.3 |
Управление качеством |
129 |
17.4 |
Переупаковка, перемаркировка и содержание |
130 |
АФИ и промежуточной продукции |
||
17.5 |
Стабильность |
130 |
17.6 |
Передача информации |
130 |
17.7 |
Работа с рекламациями и отзывы |
131 |
17.8 |
Работа по возвратам |
131 |
18 Специальное руководство по АФИ, получаемым |
131 |
|
культивированием клеток / ферментацией |
||
18.1 |
Общие положения |
131 |
18.2 |
Содержание банка клеток и ведение протоколов |
133 |
18.3 |
Культивирование клеток / ферментация |
134 |
18.4 |
Сбор, выделение и очищение |
135 |
18.5 |
Стадии удаления / инактивации вирусов |
135 |
19 АФИ для использования при клинических испытаниях |
136 |
|
19.1 |
Общие положения |
136 |
19.2 |
Качество |
136 |
19.3 |
Оборудование и технические средства |
137 |
19.4 |
Контроль сырья |
137 |
19.5 |
Изготовление |
137 |
19.6 |
Валидация |
137 |
19.7 |
Изменения |
138 |
19.8 |
Лабораторный контроль |
138 |
19.9 |
Документация |
138 |
Приложение 1 Производство стерильных лекарственных средств |
139 |
|
Принцип |
139 |
|
Общие требования |
139 |
|
Классификация чистых помещений и оборудования с чистым |
|
|
воздухом |
140 |
|
Мониторинг чистых помещений и оборудования с чистым |
|
|
воздухом |
141 |
|
Изолирующая технология |
144 |
|
Технология выдувания / дозирования / герметизации |
144 |
|
Продукция, подвергаемая конечной стерилизации |
145 |
|
Приготовление в асептических условиях |
145 |
|
Персонал |
146 |
|
Помещения |
147 |
|
Оборудование |
149 |
|
Санитария |
149 |
8 |
|
Обработка |
150 |
Стерилизация |
152 |
Термическая стерилизация |
153 |
Влажный жар |
154 |
Сухой жар |
154 |
Стерилизация облучением |
154 |
Стерилизация оксидом этилена |
155 |
Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть |
156 |
простерилизованы в окончательной первичной упаковке |
|
Окончание процесса производства стерильной продукции |
157 |
Контроль качества |
158 |
Приложение 2 Производство биологических (в том числе |
159 |
иммунобиологических)N лекарственных средств |
|
Область применения |
159 |
Принцип |
159 |
Персонал |
160 |
Помещения и оборудование |
161 |
Животные: помещения и уход |
162 |
Документация |
163 |
Технологический процесс |
163 |
Исходное сырье |
163 |
Посевная культура и система банка клеток |
163 |
Принципы работы |
164 |
Контроль качества |
165 |
Приложение 3 Производство радиоактивных лекарственных средств |
|
(радиофармацевтических препаратов) |
166 |
Принцип |
166 |
Персонал |
166 |
Помещения и оборудование |
166 |
Технологический процесс |
167 |
Контроль качества |
167 |
Дистрибуция и отзывы |
167 |
Приложение 6 Производство медицинских газов |
168 |
1 Принцип |
168 |
2 Персонал |
168 |
3 Помещения и оборудование |
168 |
4 Документация |
169 |
5 Технологический процесс |
170 |
6 Контроль качества |
173 |
7 Хранение и выпуск |
174 |
Приложение 7 Производство лекарственных средств растительного |
|
происхождения |
175 |
Принцип |
175 |
Помещения и оборудование |
177 |
9 |
|
Зоны хранения |
177 |
Производственная зона |
177 |
Оборудование |
177 |
Документация |
177 |
Спецификации на исходные материалы |
177 |
Технологические инструкции |
179 |
Контроль качества |
179 |
Отбор проб |
179 |
Приложение 8 Отбор проб исходного сырья и упаковочных материалов |
181 |
Принцип |
181 |
Персонал |
181 |
Исходное сырье |
181 |
Упаковочные материалы |
182 |
Приложение 9 Производство жидкостей, кремов и мазей |
183 |
Принцип |
183 |
Помещения и оборудование |
183 |
Технологический процесс |
183 |
Приложение 10 Производство дозированных аэрозольных препаратов |
|
под давлением для ингаляций |
185 |
Принцип |
185 |
Общие требования |
185 |
Помещения и оборудование |
185 |
Технологический процесс и контроль качества |
185 |
Приложение 11 Компьютеризированные системы |
187 |
Принцип |
187 |
Персонал |
187 |
Валидация |
187 |
Система |
187 |
Приложение 12 Применение ионизирующего излучения в |
|
производстве лекарственных средств |
190 |
Введение |
190 |
Ответственность |
190 |
Измерение дозы |
191 |
Валидация процесса |
191 |
Подготовка установки |
192 |
Общие положения |
192 |
Гамма-излучатели |
192 |
Электронно-лучевые излучатели |
194 |
Повторная подготовка |
194 |
Помещения |
194 |
Обработка |
195 |
Гамма-излучатели |
195 |
Электронно-лучевые излучатели |
196 |
Документация |
196 |
Микробиологический контроль |
196 |
10 |
|
Приложение 13 Производство лекарственных средств для исследова- |
197 |
ний |
|
Принцип |
197 |
Управление качеством |
198 |
Персонал |
198 |
Помещения и оборудование |
198 |
Документация |
199 |
Спецификации и инструкции |
199 |
Заказ |
199 |
Досье спецификаций на препарат |
199 |
Производственная рецептура и технологические |
200 |
инструкции |
|
Инструкции по упаковке |
200 |
Протоколы производства, испытания и упаковки серии |
200 |
Технологический процесс |
201 |
Упаковочные материалы |
201 |
Производственные операции |
201 |
Принципы, применимые к препарату сравнения |
201 |
Операции по кодированию |
202 |
Код рандомизации |
202 |
Упаковка |
202 |
Маркировка |
202 |
Контроль качества |
205 |
Выдача разрешения на выпуск серий |
206 |
Отгрузка/транспортирование |
208 |
Рекламации |
209 |
Отзывы и возвраты |
209 |
Отзывы |
209 |
Возвраты |
209 |
Уничтожение |
209 |
Приложение 14 Производство лекарственных средств, получаемых |
|
из донорской крови или плазмы |
213 |
Принцип |
213 |
Управление качеством |
214 |
Помещения и оборудование |
214 |
Забор крови и плазмы |
215 |
Прослеживание и мероприятия после забора крови |
215 |
Изготовление и контроль качества |
217 |
Хранение образцов |
218 |
Удаление отбракованной крови, плазмы или промежуточной |
218 |
продукции |
|
Приложение 15 Квалификация и валидация |
219 |
Квалификация и валидация |
219 |
Принцип |
219 |