3 курс / Фармакология / Руководство_по_надлежащей_производственной_практике_лекарственных (1)

181

Приложение 8 (обязательное)

ОТБОР ПРОБ ИСХОДНОГО СЫРЬЯ И УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ

Принцип

Отбор проб является важной операцией, при которой отбирается только небольшая часть серии. Обоснованные заключения по отношению ко всей серии не могут основываться на испытаниях, проведенных на нерепрезентативных пробах. Таким образом, правильный отбор проб является неотъемлемой частью системы обеспечения качества.

Примечание. Отбор проб рассматривается в разделе 6 части 1 настоящего руководства (см. пп. 6.11-6.14). Данное приложение содержит дополнительные требования к отбору проб исходного сырья и упаковочных материалов.

Персонал

1.Персонал, проводящий отбор проб, должен пройти начальное обучение

ив последующем регулярно обучаться дисциплинам, имеющим отношение к правильному отбору проб. Такое обучение должно включать:

–планы отбора проб;

–письменные методики по отбору проб;

–технические приемы и оборудование для отбора проб;

–риск перекрестной контаминации;

–меры предосторожности в отношении нестабильных и/или стерильных веществ;

–важность визуального осмотра внешнего вида материалов, тары и эти-

кеток;

–важность протоколирования любых непредвиденных или необычных обстоятельств.

Исходное сырье

2 Подлинность всей серии исходного сырья, как правило, может быть гарантирована только тогда, когда отдельные пробы были отобраны из всех емкостей, и испытание на идентичность было проведено для каждой пробы. Допускается отбирать пробы только из части емкостей, если разработана прошедшая валидацию методика, гарантирующая, что ни одна емкость с исходным сырьем не была неправильно маркирована.

3 При такой валидации следует учитывать, по крайней мере, следующие аспекты:

–характер и статус производителя и поставщика, а также их понимание требований GMP в фармацевтической промышленности;

–систему обеспечения качества производителя исходного сырья;

182

–условия производства, при которых исходное сырье производят и контролируют;

–природу исходного сырья и лекарственных средств, для производства которых оно будет использовано.

При такой системе методика, прошедшая валидацию и освобождающая от проведения испытаний подлинности исходного сырья в каждой поступающей емкости, может быть принята для:

–исходного сырья, поступающего от одного производителя или с одного

завода;

–исходного сырья, поступающего непосредственно от производителя или

вемкости, опечатанной производителем, если есть уверенность в его достоверности, и если проводятся регулярные аудиты системы обеспечения качества производителя покупателем (производителем лекарственного средства) или официально аккредитованным органом.

Такая методика не может удовлетворительно пройти валидацию и быть принята для:

–исходного сырья, поставляемого посредниками, такими как брокеры, когда производитель неизвестен или не подвергается аудиту;

–исходного сырья, используемого для изготовления парентеральных лекарственных средств.

4 Качество серии исходного сырья может быть оценено при отборе и испытании репрезентативной пробы. Для этой цели могут быть использованы пробы, отобранные для испытаний подлинности. Количество проб, отобранных для приготовления репрезентативной пробы, должно быть определено статистически и указано в плане по отбору проб. Количество отдельных проб, которые могут быть смешаны для формирования составной пробы, также должно быть определено с учетом природы материала, сведений о поставщике и однородности составной пробы.

Упаковочные материалы

5 В плане по отбору проб упаковочных материалов должно быть учтено, по крайней мере, следующее: полученное количество, требуемое качество, характер материала (например, первичный упаковочный материал и/или печатный упаковочный материал), способы изготовления, а также сведения о системе обеспечения качества производителя упаковочных материалов, основанные на результатах проведения аудитов. Количество отбираемых проб должно быть определено статистически и указано в плане по отбору проб.

183

Приложение 9 (обязательное)

ПРОИЗВОДСТВО ЖИДКОСТЕЙ, КРЕМОВ И МАЗЕЙ

Принцип

При производстве жидкостей, кремов, мазей и других мягких лекарственных средствN существует особенно большой риск микробной и другой контаминации. Следовательно, необходимы особые меры по предотвращению любой контаминации.

Мягкие лекарственные средства имеют специфические реологические свойства и в большинстве случаев являются гетерогенными дисперсными системами. Поэтому особое внимание следует уделять правильному ведению технологического процесса, применяемому оборудованию и температурным режимам хранения продукции, чтобы избежать неоднородности из-за неравномерного распределения компонентов, образования газовых эмульсий, дестабилизации дисперсных систем N.

Помещения и оборудование

1 Для изготовления и транспортирования продукции в целях ее защиты от контаминации рекомендуется использование закрытых систем. Производственные зоны, где продукция или открытые контейнеры не защищены от воздействия окружающей среды, как правило, следует эффективно вентилировать отфильтрованным воздухом.

2 Емкости, контейнеры, трубопроводы и насосы должны быть сконструированы и установлены таким образом, чтобы их легко было очищать и при необходимости подвергать санитарной обработке. В частности, в конструкции оборудования необходимо свести к минимуму «мертвые» зоны или участки, в которых могли бы скапливаться остатки продукции, создавая среду для размножения микроорганизмов.

3 По возможности, следует избегать использования стеклянной аппаратуры. Части оборудования, которые контактируют с продукцией, как правило, должны быть изготовлены из высококачественной нержавеющей стали.

Технологический процесс

4 Следует устанавливать и контролировать качество используемой воды в отношении химической и микробиологической чистоты. При обслуживании систем водоснабжения необходимо проявлять осторожность для предотвращения риска размножения микроорганизмов. После любой химической санитарной обработки систем водоснабжения требуется проводить их промывку в соответствии с прошедшей валидацию методикой, которая обеспечивает эффективное удаление дезинфицирующего средства.

184

5Качество веществ, полученных в емкостях ангро, необходимо проверять перед тем, как они будут помещены в емкости для хранения.

6При транспортировании материалов по трубопроводам необходимо обеспечить их доставку строго по месту назначения.

7Материалы (картон, деревянные стружки и др.), от которых возможно отделение волокон или других загрязняющих веществ, не должны находиться в зонах, где продукция или чистые контейнеры не защищены от воздействия окружающей среды.

8Во время фасовки необходимо обеспечить сохранение однородности смесей, суспензий и т.д.). Процессы смешивания и фасовки должны пройти валидацию. Для гарантирования сохранения однородности особая тщательность необходима в начале и в конце процесса фасовки, а также после перерывов в работе.

9Если нерасфасованную продукцию немедленно не фасу-

ют N, а готовую продукцию – немедленно не упаковывают, то следует установить максимальные сроки и условия их хранения и строго их соблюдать.

185

Приложение 10 (обязательное)

ПРОИЗВОДСТВО ДОЗИРОВАННЫХ АЭРОЗОЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПОД ДАВЛЕНИЕМ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ

Принцип

Производство аэрозольных препаратов под давлением с дозирующими клапанами, предназначенных для ингаляций, требует особого внимания из-за специфического характера этой лекарственной формы. Его необходимо осуществлять при условиях, сводящих к минимуму контаминацию микроорганизмами и частицами. Очень важно также обеспечить качество деталей клапана, а для суспензий – однородность.

Общие требования

1 В настоящее время существуют два распространенных метода производства и наполнения, а именно:

a)система двойного наполнения (наполнение под давлением). Действующее вещество суспендируют в пропелленте с высокой температурой кипения, дозу суспензии подают в контейнер, вставляют и обжимают клапан и через шток клапана вводят пропеллент с низкой температурой кипения для получения готового препарата. При этом поддерживают достаточно низкую температуру суспензии действующего вещества в пропелленте для снижения потерь за счет испарения;

b)процесс однократного наполнения (холодное наполнение). Действующее вещество суспендируют в смеси пропеллентов и содержат суспензию под давлением или при низкой температуре, или одновременно под давлением и при низкой температуре. Затем дозируют суспензию в контейнер в один прием.

Помещения и оборудование

2 По возможности, производство и наполнение следует осуществлять в закрытой системе.

3 Зона, в которой продукция или чистые компоненты подвержены влиянию окружающей среды, должна снабжаться отфильтрованным воздухом и соответствовать требованиям к окружающей среде, по крайней мере, класса D; входить в зону следует через воздушные шлюзы.

Технологический процесс и контроль качества

4 Дозирующие клапаны для аэрозолей имеют более сложную конструкцию, чем большинство предметов упаковки, используемых в фармацевтическом производстве. Это должно быть учтено в спецификациях на них, а также при отборе проб и испытаниях. Особое значение имеет проведение аудита системы обеспечения качества производителя клапанов.

186

5Все жидкости (например, жидкие или сжиженные под давлением газообразные пропелленты) должны быть профильтрованы для удаления частиц, размер которых больше 0,2 мкм. Если это возможно, желательна дополнительная фильтрация непосредственно перед наполнением.

6Контейнеры и клапаны необходимо очищать по прошедшей валидацию методике, которая соответствует назначению препарата и обеспечивает отсутствие любой контаминации, такой как загрязнение производственными вспомогательными материалами (например, смазочными веществами) или чрезмерная микробиологическая контаминация. После очистки клапаны следует хранить в чистых закрытых емкостях; кроме того, должны быть приняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию во время последующей работы, например, при отборе проб. Необходимо, чтобы контейнеры поступали на линию наполнения в чистом виде, или их следует очищать на линии непосредственно перед наполнением.

7Необходимо принять меры, обеспечивающие однородность суспензии в момент дозирования на протяжении всего процесса наполнения.

8Если используется процесс двойного наполнения, то для достижения правильного состава необходимо обеспечить, чтобы обе дозы имели точную массу. Для этой цели, как правило, желательно проводить 100 % контроль массы на каждом из этапов.

9Контроль после наполнения должен гарантировать отсутствие утечек при закрытом клапане. Любое испытание на утечку следует осуществлять таким образом, чтобы избежать микробной контаминации или остаточной влаги.

187

Приложение 11 (обязательное)

КОМПЬЮТЕРИЗИРОВАННЫЕ СИСТЕМЫ

Принцип

Введение компьютеризированных систем в системы производства, включая хранение, дистрибуцию и контроль качества, не отменяет необходимости соблюдать соответствующие принципы, изложенные в других разделах и приложениях настоящего руководства. Если компьютеризированная система заменяет ручную операцию, это не должно приводить к снижению качества продукции или влиять на обеспечение качества. Необходимо принять во внимание риск исключения некоторых элементов предшествующей системы, который может возникнуть в результате сокращения привлеченных операторов.

Персонал

1 Важно обеспечить тесное сотрудничество между руководящим персоналом и сотрудниками, работающими с компьютерными системами. Лица, занимающие ответственные должности, должны пройти соответствующее обучение (в сфере их ответственности) управлению и пользованию системами, в которых используются компьютеры. При этом следует обеспечить, чтобы для консультаций по вопросам проектирования, валидации, установки и работы компьютеризированной системы использовалась соответствующая экспертная оценка.

Валидация

2 Масштаб необходимой валидации должен зависеть от числа факторов, включая назначение устанавливаемой системы, тип валидации (перспективная или ретроспективная), а также были ли введены новые элементы. Валидацию необходимо рассматривать как часть полного жизненного цикла компьютерной системы. Этот цикл включает этапы планирования, специфицирования, программирования, испытания, настройки, документирования, эксплуатации, контроля и модификации.

Система

3 Размещать оборудование необходимо в соответствующих условиях, где посторонние факторы не могут влиять на систему.

4 Необходимо составить и постоянно актуализировать подробное описание системы (включая при необходимости схемы). В нем должны быть описаны принципы, цели, меры безопасности и сфера применения системы, основные особенности той области, где используется компьютер, а также взаимодействие этой системы с другими системами и процедурами.

5 Программное обеспечение является критическим компонентом компьютеризированной системы. Пользователь такого программного обеспечения

188

должен принять все необходимые меры, гарантирующие соответствие созданного программного обеспечения системе обеспечения качества.

6 При необходимости система должна включать встроенные программы проверки правильности вводимых и обрабатываемых данных.

7Перед введением в действие системы, использующей компьютер, необходимо ее тщательно испытать и подтвердить, что она способна достигать желаемых результатов. Если при этом происходит замена ручной системы, то необходимо, чтобы обе системы (ручная и компьютеризированная) временно работали параллельно как часть проведения этих испытаний и валидации.

8Данные могут вводить или исправлять только лица, уполномоченные это делать. Соответствующие методы предохранения от несанкционированного ввода данных включают использование ключей, пропусков, персональных кодов и ограниченный доступ к компьютерным терминалам. Должны быть определенные методики по предоставлению, аннулированию и изменению полномочий вводить и изменять данные, включая смену персональных паролей. Должны быть установлены системы, позволяющие регистрировать попытки доступа неуполномоченных на это лиц.

9Когда критические данные вводят вручную (например, масса и номер серии ингредиента во время приготовления и распределения), необходима дополнительная проверка правильности сделанной записи. Эта проверка должна быть осуществлена другим oпeратором или электронными способами, прошедшими валидацию.

10Система должна регистрировать личности операторов, вводящих или подтверждающих критические данные. Полномочием изменять введенные данные должен обладать ограниченный круг конкретных лиц. Любое изменение ввода критических данных необходимо санкционировать и протоколировать с указанием причины изменения. Следует уделять внимание созданию в системе возможности полной регистрации всех вводов и изменений («проверка следа»).

11Изменения в систему или в компьютерную программу можно вносить только в соответствии с установленной методикой, которая должна предусматривать проведение валидации, проверки, утверждения и внесения изменений. Такие изменения следует вносить только по согласованию с лицом, ответственным за часть системы, в которую вносят изменения; изменения необходимо протоколировать. Каждая существенная модификация должна пройти валидацию.

12Для проведения аудита качества должно быть возможно получение четких отпечатанных копий данных, хранящихся в электронной памяти.

13Данные необходимо защищать физическими или электронными средствами от преднамеренного или случайного повреждения в соответствии с п. 4.9 части 1 настоящего руководства. Хранящиеся данные следует проверять на доступность, сохранность и правильность. Если планируется внесение изменений в компьютерное оборудование или программы, то должны быть осуществлены вышеупомянутые проверки с частотой, соответствующей используемой области хранения.

189

14 Данные необходимо защищать путем создания запасных копий через постоянные интервалы времени. Запасные копии данных следует хранить в отдельном и безопасном месте так долго, как это необходимо.

15 В наличии должны быть адекватные альтернативные устройства для систем, которые необходимы для работы в случае поломки. Время, требуемое для приведения в действие альтернативных устройств, должно зависеть от возможной срочности их использования при возникновении такой необходимости. Так, например, информация, требуемая для эффективного отзыва, должна быть получена тотчас же.

16Необходимо установить методики, которые следует соблюдать в случае сбоя или поломки системы; эти методики должны пройти валидацию. Выявление любых повреждений и действия по их устранению следует протоколировать.

17Необходимо разработать методику записи и анализа ошибок, а также проведения возможных корректирующих действий.

18Когда для обеспечения компьютерного обслуживания привлекаются сторонние организации, необходимо иметь официальное соглашение, включающее четкую формулировку обязанностей этой сторонней организации (см. раздел 7 части 1 данного руководства).

19Если выдача разрешений на выпуск серий для продажи или поставки осуществляется с использованием компьютеризированной системы, то система должна позволять только Уполномоченному лицу выдавать разрешения на выпуск серий, а также четко идентифицировать и записывать личность, выдавшую разрешения на выпуск серий.

190

Приложение 12 (обязательное)

ПРИМЕНЕНИЕ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Примечание. Если при производстве лекарственных средств используют ионизирующее излучение, то рекомендуется пользоваться руководством СРМР «The use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products»1.

Введение

Ионизирующее излучение может быть использовано во время производственного процесса для различных целей, включая снижение микробной нагрузки и стерилизацию исходного сырья, компонентов упаковок или продукции, а также обработку препаратов крови.

Используется два типа ионизирующего излучения: гамма-излучение из радиоактивного источника и высокоэнергетическое электронное излучение (бе- та-излучение) с помощью ускорителя.

При гамма-излучении могут быть использованы два различных метода:

i)серийный метод – продукция размещается в постоянных местах вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена пока открыт источник ионизирующего излучения;

ii)непрерывный метод – автоматическая система транспортирует продукцию в радиационную камеру мимо открытого источника ионизирующего излучения по определенной траектории с соответствующей скоростью, а затем из камеры.

При электронном излучении продукция перемещается через непрерывный или пульсирующий пучок высокоэнергетических электронов (бетаизлучение), который проходит через траекторию движения продукции.

Ответственность

1 Обработка излучением может осуществляться производителем лекарственных средств или оператором радиационной установки по контракту («производителем по контракту»), каждый из которых должен иметь соответствующую лицензию на производство.

2 Производитель лекарственных средств несет ответственность за качество продукции, включая достижение цели облучения. Работающий по контракту оператор радиационной установки несет ответственность за обеспечение того, что требуемая производителем доза излучения дана облучаемому контейнеру

1 Рекомендуется пользоваться этим руководством до принятия в РФ гармонизированного с ним нормативного документа (см. раздел «Нормативные ссылки»).