3 курс / Фармакология / Диссертация_Давлятова_Г_Г_Психотропные_свойства_тиетанилксантинов

102

3.8Изучение острой токсичности соединений Ф-102, М-20 и 4.112

Всвязи с ростом депрессивных состояний, для дальнейшего углубленного изучения были выбраны три соединения - 3-метил-7-(1,1-

диоксотиетанил-3)-8-циклогексиламино-1-этилксантин (Ф-102), гидразид 2-[3-

метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (М-20) и

гидразид 2-[1,3-диметил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты

(4.112), проявившие антидепрессивную активность.

Изучение острой токсичности соединений Ф-102, М-20 и 4.112 было выполнено на белых беспородных мышах-самцах массой 23-26 г. Соединения вводили однократно внутрибрюшинно в возрастающих дозах от 100 мг/кг до

1500 мг/кг. Каждую дозу испытывали на 6 животных. Контрольные и опытные животные находились под наблюдением в течение первых суток непрерывно,

далее на протяжении 14 суток – 1 раз в день. Для регистрации картины интоксикации учитывали общее состояние, поведенческие реакции, время возникновения и характер судорог и сроки гибели животных. Далее устанавливали зависимость доли погибших животных (%) от дозы испытуемого вещества. Для расчета ЛД50 использовали метод Литчвилда-Уилкоксона.

После внутрибрюшинного введения изучаемых соединений в токсико-

летальных дозах через 5-10 минут отмечалось повышение двигательной активности, чувства настороженности и вертикальное положение хвоста. Через

20-30 после введения соединений животные принимали горизонтальное положение, учащалось сердцебиение и дыхание становилось поверхностным.

Гибель части животных происходила в течение 2 часов при тонико-

клонических судорогах и асфиксии. Через сутки симптомы интоксикации не наблюдались, общее состояние и поведение животных не отличались от такового у контрольных мышей.

На основании результатов, полученных в ходе двухнедельного наблюдения за лабораторными животными, была определена ЛД50, которая для соединений М-20 и 4.112 составила 700±67 мг/кг, для Ф-102 – 1123±98мг/кг.

103

Таким образом, согласно ГОСТу 12.1.007-76, новые производные

тиетанилксантина Ф-102, М-20 и 4.112 относятся к классу малотоксичных

соединений.

104

ГЛАВА 4 УГЛУБЛЕННОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПСИХОТРОПНОЙ

АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕТАНИЛКСАНТИНА

Для дальнейшего углубленного изучения были выбраны три соединения с

лабораторными шифрами Ф-102, М-20 и 4.112 проявившие на этапе скрининга

антидепрессивную активность.

4.1 Изучение зависимости психотропного действия соединений Ф-102, М-20

и4.112 от дозы

4.1.1Изучение антидепрессивной активности соединений Ф-102, М-20 и 4.112

в тестах TST и FST в различных дозах при однократном введении

Для изучения диапазона эффективных доз соединений Ф-102, М-20 и

4.112 использовали два классических теста: «подвешивание за хвост» (TST) и

«принудительное плавание» в модификации Е. В. Щетинина (FST).

Антидепрессивный эффект оценивали по длительности иммобилизации (ИМ

TST, ИМ FST) и индексу депрессивности (ИД FST) (Steru L., Chermat R., Thierry B. et al., 1985; Щетинин Е.В., Батурин В. А., Арушанян Э. Б. и др., 1989).

Изучаемые соединения вводили в дозах равных 1/20, 1/30, 1/60, 1/90,

1/180, 1/360, 1/720 от ЛД50. Соединение Ф-102 было испытано в следующих дозах: 56 мг/кг, 37,5 мг/кг, 22,5 мг/кг, 12,5 мг/кг, 6,2 мг/кг, 3,1 мг/кг и 1,56

мг/кг, М-20 и 4.112 - 35 мг/кг, 23 мг/кг, 12 мг/кг, 7,8 мг/кг, 3,7 мг/кг, 1,95 мг/кг и

0,97 мг/кг соответственно.

Соединение Ф-102 оказывало влияние на длительность иммобилизации и ИД лишь в малых дозах. В тесте TST в опытных группах после однократного внутрибрюшинного введения соединения Ф-102 в дозах 3,1 мг/кг и 1,56 мг/кг отмечалось уменьшение длительности иммобилизации на 42% и 33%

соответственно по сравнению с контрольной группой (Таблица 9).

В тесте FST после введения соединения Ф-102 в тех же дозах длительность иммобилизации снижалась на 48% и 31% соотвественно по сравнению с контролем (Таблица 9). Под влиянием Ф-102 значительно снижался индекс депрессивности. Так, в группах, получавших Ф-102 в дозах 3,1

106

Таблица 10. Влияние различных доз гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-

этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (М-20) на параметры поведения мышей в тестах TST и FST после однократного внутрибрюшинного введения, Ме [25%;75%].

Примечание: 1) в таблице представлены медиана и межквартильный размах Ме

[25%;75%]; 2) * - р≤0,05 – различия статистически значимы по отношению к показателю контрольной группы (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна).

107

В тесте TST в опытных группах животных после однократного введения М-20 в дозах 35 мг/кг, 23 мг/кг, 12 мг/кг, 7,8 мг/кг, 1,95 мг/кг и 0,97 мг/кг,

длительность иммобилизации статистически значимо была ниже, чем в контрольной группе (на 50%, 62%, 70%, 44%, 54%, 48% и 55% соответственно)

(Таблица 10).

В тесте FST (Таблица 10) соединение М-20 так же во всех исследуемых дозах (35 мг/кг, 23 мг/кг, 12 мг/кг, 7,8 мг/кг, 3,7 мг/кг, 1,95 мг/кг и 0,97 мг/кг)

статистически значимо снижало ИД (на 30%, 30%, 56%, 41%, 40%, 33% и 42%

соответственно), а в дозах 12 мг/кг, 7,8 мг/кг, 3,7 мг/кг, 1,95 мг/кг и 0,97 мг/кг -

длительность иммобилизации (на 21%, 28%, 21%, 31% и 39% соответственно)

по сравнению с контрольной группой.

В группе животных, получавших соединение М-20 в дозе 12 мг/кг отмечалось максимальное снижение ИД (на 56%) и длительности иммобилизации (на 70% и 21% в тестах TST и FST соотвественно) по сравнению с контролем. Также нужно отметить, что М-20 в минимальной дозе

0,97 мг/кг снижал как ИД (42%), так и длительность иммобилизации (на 55% и 39% в тестах TST и FST соотвественно), что свидетельствует о высокой активности данного соединения.

Соединение 4.112 в тесте TST после однократного внутрибрюшинного введения в дозах 7,8 мг/кг, 3,7 мг/кг и 1,95 мг/кг снижало длительность иммобилизации белых беспородных мышей на 37%, 43% и 40% соответственно по сравнению с контролем (Таблица 11).

В тесте FST соединение 4.112 в дозах 35 мг/кг, 23 мг/кг, 12 мг/кг, 7,8

мг/кг, 3,7 мг/кг, 1,95 мг/кг и 0,97 мг/кг снижало ИД на47%, 44%, 51%, 37%, 42%, 39% и 53% соответственно, а в дозах 23 мг/кг, 12 мг/кг, 7,8 мг/кг, 3,7

мг/кг, 1,95 мг/кг – и длительность иммобилизации (на 29%, 30%, 20%, 27% и 25% соответственно). 4.112 максимально (на 53%) снижало ИД в дозе 0,97

мг/кг.

109

дозах – 1,56 и 3,1 мг/кг, 4.112 и М-20 – в большинстве доз. Наибольшая выраженность антидепрессивного эффекта, проявляшаяся в статистически значимом влиянии на все регистрируемые показатели тестов TST и FST

отмечалась у соединения М-20 в диапазоне доз 0,97 – 12 мг/кг, а у соединения

4.112 – 1,95 – 7,8 мг/кг. Следовательно, соединение М-20 обладает наиболее выраженным антидепрессивным действием.

4.1.2 Изучение влияния соединений Ф-102, М-20 и 4.112 на индивидуальное поведение мышей в тесте «открытое поле» в различных дозах при однократном введении

В практической медицине наибольшее применение находит клиническая классификация антидепрессантов, согласно которой, антидепрессанты подразделяются с психостимулирующим, седативным и анксиолитическим действием, а также могут быть без выраженного психостимулирующего или седативного действия (Мосолов С.Н., 1995). Поэтому необходимо оценить влияние соединений Ф-102, М-20 и 4.112 на индивидуальное поведение в тесте

«открытое поле».

В тесте ОП (Таблицы 12, 13, 14) в опытных группах животных,

получавших однократно соединения Ф-102, М-20 и 4.112 двигательная и ориентировочно-исследовательская активности не имели статистически значимых отличий от контрольных значений. После введения соединений Ф- 102, М-20 и 4.112, количество заходов в центр, актов и длительности груминга,

дефекаций и уринаций опытных животных не отличались от показателей контрольных групп. Следовательно, испытуемые соединения не влияют на тревожность.

110

Таблица 12. Влияние различных доз 3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-

циклогексиламино-1-этилксантина (Ф-102) на параметры индивидуального поведения мышей в тесте «открытое поле» после однократного внутрибрюшинного введения, Ме [25%;75%].

Примечание: 1) в таблице представлены медиана и межквартильный размах Ме [25%;75%]; 2) ДА – двигательная активность, Ц – вход в центр, АГ – количество актов груминга, ДГ – длительность актов груминга, ОИА – ориентировочно-исследовательская активность; 3) статистически значимых отличий между контрольной и опытными группами не выявлено (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна).