3 курс / Фармакология / Диссертация_Давлятова_Г_Г_Психотропные_свойства_тиетанилксантинов

91

Продолжение таблицы 6

Примечание: 1) n/N – количество животных (n), неудержавшихся на стержне и экрансетке из общего количество животных в группе (N); 2) статистически значимых отличий между контрольными и опытными группами не выявлено (критерий Хи-квадрат).

Полученные результаты свидетельствуют, что соединения не влияют на мышечный тонус и координацию движений. Для подтверждения полученных результатов был проведен тест «Вертикальный экран-сетка».

С помощью данного теста можно оценить влияние соединений на мышечный тонус и координацию движений. В тесте «Вертикальный экран-

сетка» (Таблица 6) время удерживания опытных животных на вращающемся стержне и количество животных, неудержавшихся на стержне, не имели статистически значимых отличий от показателей контрольной группы. В

контрольной группе все животные непрервыно находились на вертикальной сетке до конца эксперимента.

92

Таким образом, по результатам двух тестов можно утверждать, что новые

производные не влияют на мышечный тонус и координацию движений.

3.5 Изучение зависимости «структура – активность» в ряду новых

производных тиетанилксантина

Изучаемый класс соединений представляет собой новый ряд производных ксантина, содержащих в N1, N7 и C8 – положениях различные заместители

(Таблица 7). В данном ряду 24 соединения в N1 положении содержат этильный,

1 соединение – метильный радикалы. В N7 – положении 23 соединения содержат тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы. Каждая структура, содержащая тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый цикл,

в C8 – положении комбинирована с различными заместителями: атомом брома,

остатками аминов (пиперидина, гексаметиленамина, морфолина, бензиламина,

циклогексиламина), алкоксигруппами и остатком тиоацетогидразида.

Введение в молекулу ксантина с тиетановым циклом в C8 – положение

атома брома (Ф-30), остатка циклогексиламина (Ф-45) или изо-

пропоксигруппы (Ф-185) приводило к появлению анксиолитического эффекта.

Включение в молекулу ксантина с тиетановым циклом в C8 – положение морфолинового (Ф-34) или бензиламинового (Ф-61) радикала способствовало проявлению ноотропной активности, а у соединения Ф-34 в большой дозе – седативного действия. Седативный эффект также отмечался при включении в молекулу ксантина пропоксигруппы (Ф-186). Эффект данных соединений зависит от дозы. Некоторые соединения проявляли активность лишь в малой дозе (Ф-30, Ф-45) другие наоборот, только в большой дозе (Ф-61, Ф-186, Ф-

185), а у соединения Ф-34 с увеличением дозы изменялся характер психотропного действия (с седативного на ноотропный).

При введении в молекулу ксантина с тиетановым циклом остатка тиоацетогидразида (М-20, 4.112), появлялся антидепрессивный эффект.

Антидепрессивное действие соединений было выраженным, проявлялось во всех изученных дозах.

93

Замена в молекуле соединений Ф-30 и Ф-61 тиетанового цикла на атом водорода приводила к исчезновению противотревожного и ноотропного эффекта (Ф-159, Ф-164).

Замена тиетанового цикла на оксотиетановый в молекуле соединения Ф-

34 приводила к утрате ноотропного и седативного (Ф-144), в молекуле Ф-45 –

противотревожного действия (Ф-149). Аналогичная модификация молекулы соединения Ф-61 привела к исчезновению ноотропного и появлению анксиогенного эффекта (Ф-147).

Замена тиетанового цикла на диокстиетановый также приводила к утрате или инверсии психотропного действия соединений. Так, введение в молекулу соединения Ф-30 вместо тиетанового диоксотиетанового цикла привело к исчезновению противотревожного действия, а в молекуле соединения Ф-61 –

замене ноотропного на седативное действие (Ф-101), и в молекуле Ф-45 –

анксиолитического на антидепрессивный эффект (Ф-102).

Таким образом, в ряду новых поизводных тиетанилксантина наиболее активными психотропными средствами являются соединения, содержащие тиетановый цикл. Характер их психотропного действия зависит от радикала в

C8 – положении молекулы ксантина. Наиболее выраженной психотропной активностью обладают соединения, содержащие в C8 – положении остаток тиоацетогидразида. Они вызывают антидепрессивный эффект. Замена тиетанового цикла на оксоили диоксотиетановый циклы приводит к потере психотропной активности соединений или ее инверсии.

R3

Рисунок 1. Структурная формула новых производных тиетанилксантина.

94

Таблица 7. Влияние различных заместителей на фармакологическую активность новых производных тиетанилксантина.

95

96

3.6 Заключение

Таким образом, по результатам проведенного скрининга нейропсихотропной активности новых производных тиетанилксантина было установлено, что соединения данного ряда проявляют тот или иной вид психотропной активности. Результаты скрининга в суммированном виде представлены в таблице 8.

Так, результаты теста «открытое поле», показывают, что соединения Ф-34

(3,51 мг/кг), Ф-101 (4,0 мг/кг) и Ф-186 (32,4 мг/кг) проявляют седативное действие.

Результаты теста «приподнятый крестообразный лабиринт» показали,

что среди новых производных тиетанилксантина, отсутствуют соединения с выраженной анксиолитической активностью. Однако в тесте ОП слабовыраженное анксиолитическое действие выявлено у соединений Ф-30

(3,45 мг/кг) и Ф-45 (3,63 мг/кг). Соединеие Ф-147 (38,7 мг/кг) оказало анксиогенный эффект.

Тест на выявление ноотропной активности («Условная реакция пассивного избегания») показал наличие ноотропной активности у соединений Ф-34 (35,1 мг/кг) и Ф-61 (37,1 мг/кг).

Соединения Ф-102 (3,95 мг/кг), М-20 (37 мг/кг и 3,7 мг/кг) и 4.112 (35,6

мг/кг и 3,6 мг/кг) проявляют антидепрессивное действие, согласно результатам тестов TST и FST.

Результаты первого этапа исследования указывают на перспективность указанных соединений и являются основанием для дальнейшего углубленного изучения каждого выявленного типа психотропного действия. В связи со значительным ростом депрессий, что диктует необходимость разработки новых антидепрессантов, для дальнейшего изучения нами были отобраны соединения,

проявившие выраженную антидепрессивную активность - 3-метил-7-(1,1-

диоксотиетанил-3)-8-циклогексиламино-1-этилксантина (Ф-102), гидразид 2-[3-

метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (М-20) и

97

(4.112).

98

Таблица 8. Суммированные данные скринингового изучения нейропсихотропных свойств новых производных

тиетаниксантина.

99

Продолжение таблицы 8

100

Продолжение таблицы 8