3 курс / Фармакология / Диссертация_Горбунова_Ю_В_Психотропная_и_нейропротективная_активность

81

Для выявления антидепрессивной активности амидных производных хиназолин-4(3Н)-она были выполнены два теста: тест «Принудительного плавания по Порсольт» на крысах и тест «Подвешивания мышей за хвост».

В тесте принудительного плавания по Порсольту (Таблица 19) у

животных, получавших соединения VMA-10-19, VMA-10-18 и VMA-10-11

отмечалось большее время активного плавания, большее количество прыжков и меньшее время иммобилизации, что может свидетельствовать о наличии у этих веществ антидепрессивного действия.

Таблица 19 - Влияние амидных производных хиназолин-4(3Н)-она на поведение

животных в тесте принудительного плавания по Порсольту

Примечание: * - p<0,05 различия статистически значимы по отношению к показателю контрольной группы (ранговый однофакторный анализ Краскела-Уоллиса); % по сравнению с контрольной группой животных, n=6.

В тесте «Подвешивание мышей за хвост» (Таблица 20) регистрировалось

«Время иммобилизации», укорочение которого расценивалось как депрессивное поведение животных.

В этом тесте достоверное уменьшение времени иммобилизации наблюдалось у животных, получавших соединения VMA-10-18 > VMA-10-19> VMA-10-11. Остальные соединения статистически значимо на время иммобилизации не влияли.

82

Таблица 20 - Влияние амидных производных хиназолин-4(3Н)-она на депрессивное поведение животных в тесте «Подвешивание мышей за хвост»

Примечание: * - p<0,05 различия статистически значимы по отношению к показателю контрольной группы (ранговый однофакторный анализ Краскела-Уоллиса); % по сравнению с контрольной группой животных, n=6.

Таким образом, на основании теста «подвешивания мышей за хвост» и

теста «принудительного плавания по Порсольту», наиболее выраженное антидепрессивное поведение наблюдалось у животных, получавших соединения VMA-10-11 и VMA-10-18, которые статистически значимо в тесте ПМХ уменьшали показатели времени иммобилизации, а в тесте Порсольт сокращали время иммобилизации и достоверно увеличивали количество прыжков и время активного плавания, что свидетельствует о наличии антидепрессантного компонента у исследуемых соединений.

Наиболее активными по влиянию на основные показатели антидепрессивного эффекта оказались соединения VMA-10-18 и VMA-10-11.

У соединений VMA-10-13, VMA-10-14 и VMA-10-19 отмечалась тенденция к уменьшению депрессивного поведения в условиях аверсивного воздействия.

83

3.2.2. Изучение влияния амидных производных хиназолин-4(3Н)-она хиназолина на когнитивные функции животных

Влияние указанных соединений на когнитивные функции животных оценивалось в тесте «Условная реакция пассивного избегания» и в тесте

«Экстраполяционного избавления».

В тесте УРПИ (Таблица 21) животные, получавшие вещества VMA-10- 13, VMA-10-14, VMA-10-18, VMA-10-16 и животные контрольной группы оказались обученными и в темный отсек не заходили. Однако, лучшее сохранение памятного следа на 7 и 14 сутки наблюдалось только у животных,

которым вводилось соединение VMA-10-18, у которых латентный период захода в темный отсек был больше, чем у животных других групп, а

количество зашедших в темную камеру соотвественно меньше.

Таким образом, при воспроизведении в тесте УРПИ (через 24 часа, 7 и 14 дней) меньшее количество животных, получавшие соединение VMA-10-18,

и в меньшей мере VMA-10-16, заходили в темный отсек, а зашедшие через большее время, что может свидетельствовать о хорошей обучаемости и закрелении рефлекса пассивного избегания после его выработки.

Во время обучения экстраполяционному избавлению от аверсивной среды в тесте ТЭИ (Таблица 22) поведение животных, получавших различные амидные производные, существенно не отличалось, кроме животных,

получавших соединение VMA-10-07, которые наибольшее время «замирали» в воде, затем делали больше прыжков и дольше решали задачу избавления от аверсивной среды при обучении и при воспроизведении теста через 24 часа, 7

и 14 суток. После обучения навыку быстрее других решали эту задачу животные, получавшие соединение VMA-10-18, меньше эффект был выражен у животных, которым вводились соединения VMA-10-16 и VMA-10-13.

Таким образом, соединения VMA-10-18, и в меньшей мере соединение

VMA-10-16 в тестах УРПИ и ТЭИ улучшали формирование и сохранение памятного следа. Такие результаты свидетельствуют об улучшении когнитивной функции.

84

Таблица 21 - Влияние амидных производных хиназолин-4(3Н)-она на поведение животных в тесте «Условная реакция

пассивного избегания»

Примечание: * - p<0,05 – различия статистически значимы по отношению к показателю контрольной группы (ранговый однофакторный анализ Краскела-Уоллиса, критерий Ньюмена-Кейлса, критерия χ2), n/N – количество животных, зашедших в темный отсек в УРПИ;% по сравнению с контрольной группой животных, n=6.

85

Таблица 22 - Влияние амидных производных хиназолин-4(3Н)-она на когнитивные функции животных в тесте

«экстраполяционного избавления»

Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01 – различия статистически значимы по отношению к показателю контрольной группы (ранговый однофакторный анализ Краскела-Уоллиса, критерий Ньюмена-Кейлса); % по сравнению с контрольной группой животных, n=6.

86

3.2.3. Изучение влияния амидных производных хиназолин-4(3Н)-она на судороги, вызванные введением коразола

У всех животных после введения коразола, наблюдалось статистически значимое увеличение показателей латентного периода наступления судорог.

При этом статистически значимое уменьшение длительности клонико-

тонических судорог и уменьшение количества летальных исходов наблюдалось у животных, получавших VMA-10-18 и VMA-10-13, по сравнению с контрольной группой животных, получавших 2% крахмальный гель. Остальные соединения группы амидных производных хиназолин-4(3Н)-

она значимого влияния на показатели продолжительности судорог и количество летальных исходов не оказывали.

Таблица 23 - Влияние амидных производных хиназолин-4(3Н)-она на показатели противосудорожной активности у животных

Примечание: * - p<0,05, ** - p<0,01 – различия статистически значимы по отношению к показателю контрольной группы (непараметрический U-критерий МаннаУитни, критерий Данна для множественных сравнений), n=6.

Соединения VMA-10-18, VMA-10-13 и препарат сравнения диазепам

предупреждали гибель животных при введении коразола, по сравнению с

87

контрольной группой животных, что может свидетельствовать о наличии противосудорожной активности у названных производных хиназолина.

3.2.4. Изучение антигипоксической активности амидных производных хиназолин-4(3Н)-она на модели нормобарической и гемической гипоксии у животных

В тесте (Таблица 24) при моделировании нормобарической гиперкапнической гипоксии животные, получавшие соединения VMA-10-18 (59,5%), VMA-10-11 (39,1%), VMA-10-16 (32,2%), VMA-10-14 (31,6%), VMA- 10-13 (31,0%), статистически значимо увеличивали ЛП наступления апноэ, по сравнению с группой контроля, получавшей 2% крахмальный гель в эквивалентном объеме.

Таблица 24 - Влияние амидных производных хиназолин-4(3Н)-она на время наступления апноэ на модели нормобарической и время жизни животных при воспроизведении гемической гипоксии

Примечание: ЛПА – латентный период апноэ – время от момента помещения животного в герметично закрываемый контейнер до наступления апноэ, с; * - p<0,05 – различия статистически значимы по отношению к показателю группы животных (ранговый однофакторный анализ Краскела-Уоллиса, критерий Ньюмена-Кейлса), % по сравнению с контрольной группой животных, n=6.

В тесте острой генерализованной гемической гипоксии, вызванной введением нитрита натрия соединения VMA-10-18 (78,7%), и в меньшей степени соединения VMA-10-16 (31,3%), VMA-10-11 (28,4%), VMA-10-14 (30,4%), VMA-10-13 (24,1%) статистически значимо по отношению к контролю увеличивали продолжительность жизни животных.

88

На основании полученных экспериментальных данных можно сделать вывод о наиболее выраженной антигипоксичекой активности у соединения

VMA-10-18 из группы амидных производных хиназолин-4(3Н)-она.

При изучении влияния амидных производных хиназолина на психоэмоциональное состояние и когнитивную функцию животных в группе у соединения VMA-10-18 выявлена выраженная анксиолитическая активность, умеренное антидепрессивное действие. Вместе с этим соединение

VMA-10-18 улучшало когнитивную функцию и оказывало выраженное антигипоксическое действие, что позволяет считать, что данное соединение перспективно для дальнейшего углубленного изучения.

3.3. Изучение влияния сложнозамещенных амидных производных хиназолин-4(3Н)-она на на психоэмоциональное состояние

(анксиолитическое и антидепрессивное), когнитивные функции,

противосудорожную и антигипоксическую активность

3.3.1. Изучение влияния сложнозамещенных производных хиназолин-

4(3Н)-она на психоэмоциональное состояние животных

При оценки психоэмоционального состояния животных использовались стандартные тесты ОП, ПКЛ, ЧБК, в варианте Вогель, «принудительного плавания по Порсольту» и тест ПМХ.

В тесте ОП соединения ряда производных хиназолина значимо не влияли на большинство регистрируемых показателей поведения (Таблица 25).

89

Таблица 25 - Влияние сложнозамещенных производных хиназолин-4(3Н)-она на поведение животных в тесте «Открытое поле»

Примечание: * - p<0,05 - различия статистически значимы по отношению к показателю контрольной группы (ранговый однофакторный анализ Краскела-Уоллиса, критерий Ньюмена-Кейлса); % по сравнению с контрольной группой животных, n=6.

90

Среди сложнозамещенных производных хиназолин-4(3Н)-она только вещество VMA-10-21 с фенилпиперазиновым фрагментом выраженно повышало горизонтальную двигательную активность, а также и исследовательское поведение в тесте ОП. Соединение VMA-10-20

увеличивало количество заглядываний в отверстия и повышало ориентировочно-исследовательскую активность. Животные, получавшие соединение VMA-10-15, статистически значимо увеличивали количество открытых стоек, уменьшая количество закрытых, на остальные показатели статистически значимо не влияя. Поведение животных, которым вводились другие вещества VMA-10-12 и VMA-10-17 этой группы практически не отличалось от таковых контрольных животных.

В тесте ПКЛ (Таблица 26), у животных, которым вводились соединения

VMA-10-20, VMA-10-21, и в меньшей степени соединение VMA-10-17,

регистрировалось больше количество переходов между рукавами, количество заходов в открытые рукава и время пребывания в открытых рукавах и в центральной зоне, а также отмечалось большее количество свешиваний с открытых рукавов.

У животных, получавших перед тестированием вещества VMA-10-12 и

VMA-10-15 большинство показателей поведения в ПКЛ мало или не отличались от таковых показателей у животных контрольной группы.