3 курс / Фармакология / Дисперсные_лекарственные_препараты_и_их_классификация_Цагареишвили

признаком для всех веществ, используемых в качестве мазевых основ или их составных частей, является их способность взаимодействовать с водой.

Рассматривая мазевые основы с точки зрения взаимодействия веществ с водой (растворение, набухание, смачивание, абсорбция, эмульгирование), целесообразно разделить все основы на две группы: гидрофобные, гидрофильные, выделив в каждой из них подгруппы в зависимости от природы образующих их основных компонентов:

Такое разделение основ для мазей, конечно, в известной степени является условным. При дальнейшем описании большинства из них будет видно, что свойства основ очень разнообразны. Отдельные композиции, отнесенные к разным группам, имеют некоторые общие свойства. Однако, на наш взгляд, предлагаемая система классификации дает возможность более четко характеризовать свойства мазевых основ, важные в технологическом отношении, помогает сделать правильный выбор основы в зависимости от физико-химических свойств лекарственного вещества, определить способ его -введения. Кроме того, разделение мазевых основ на указанные группы дает возможность в определенной мере судить о скорости поступления лекарственного вещества из мази в ткани и жидкости организма.

Гидрофобные основы

В этой группе объединены основы, имеющие ярко выраженную липофильность, т. е. способность, как правило, полностью смешиваться с жирами, углеводородами или растворяться в них.

Эти основы не смешиваются с водой, но способны эмульгировать ее (особенно, абсорбционные). К этой же груше отнесены эмульсионные основы, являющиеся эмульсиями типа: в/м. Абсорбционные и эмульсионные основы будут рассмотрены в последующих главах.

Жировые основы. Они являются старейшими основами для мазей, не потерявшими своего значения и до наших дней.

Природные жиры являются смесями, главным образом, триглицеридов, т. е. полных эфиров глицерина с предельными и непредельными жир-

51

ными кислотами. В составе отдельных жиров, наряду с триглицеридами, встречаются моно- и диэфиры глицерина.

Сложные эфиры с глицерином жирные кислоты могут образовывать в различных комбинациях, отсюда возможно существование большого числа различных жиров. В природе встречается множество разнообразных глицеридов, некоторые из них твердые или полутвердые, другие — жидкие.

Помимо сложных эфиров жиры содержат небольшие количества неомыляемых .компонентов, среди которых обычно встречаются свободные жирные кислоты, стерины (холестерины — в животных жирах, фитостерины — в растительных), а также воски, липоиды, пигменты, слизистые и белковые вещества.

Государственная фармакопея СССР X издания (1968 г) рекомендует применять для приготовления мазей животные жиры, жирные масла и гидрогенизированные жиры. Фармакопея Японии рекомендует применять только гидрогенизированные жиры. Фармакопеями США и Англии природные жиры исключены из списка мазевых основ.

Из животных жиров наибольшее распространение в качестве основ для мазей получили жиры свиной (adeps suillu seu Axungia porcina), говя-

жий (sebum bovinuim).

В последние годы в некоторых Скандинавских странах для получения основ для мазей находят применение очищенные китовый и кашалотовый жиры или продукты их переработки, в Болгарии — бараний, костный жиры, жир черноморских акул.

Животные жиры состоят, главным образом, из триглицеридов стеариновой (С18Н36О2), пальмитиновой (С16Н35О2), олеиновой (С18Н34О2) кислот с примесью эфиров миристиновой (С14Н28О2), линолевой (С18Н32О2) и других кислот. Среди них преобладают глицериды ненасыщенных кислот

(>50%).

Известно, что животные жиры при длительном хранении легко окисляются (Czok, Riehl, Гершенцвит Р. С, Голубева Н. A., Stejskal, Ибрагимова Н. X.). Окисление сопровождается расщеплением сложных эфиров. Для свиного, говяжьего и других животных жиров, имеющих сравнительно высокий молекулярный вес, характерно содержание ненасыщенных жирных кислот. Ненасыщенность в молекуле жирных кислот может привести к окислительным процессам, в результате которых происходит распад молекул по месту двойных связей. Процессы окисления резко ускоряются под влиянием кислорода воздуха, света, тепла, в присутствии воды и некоторых микроорганизмов, в особенности плесеней, продуцирующих ферменты из группы гидролиз.

Например, олеиновая кислота, образовавшаяся в результате гидролиза сложного эфира, в присутствии влаги на воздухе может окисляться следующим образом:

52

Образующееся соединение непрочно и при дальнейшем окислении будут образовываться следующие продукты разложения:

Способность к окислению увеличивается в еще большей степени у жирных кислот, в молекулах которых имеется по две и более двойных связи.

Адельгиды жирных кислот имеют резкий, неприятный запах и оказывают раздражающее действие на кожу. Вследствие прогоркания животные жиры в значительной степени изменяют значение рН, приобретая кислую реакцию. Разложение жиров, как правило, сопровождается изменением их окраски. Образующиеся в жирах в результате реакции окисления органические перекиси способны разрушать йодид калия до элементарного йода, легко Окисляют адреналин и другие фенольные соединения.

Так как животные жиры сравнительно легко окисляются, они непригодны для приготовления мазей с окислителями: нитратом серебра, перекисью водорода, окисью ртути.

Являясь смесью сложных эфиров высших кислот, животные жиры способны реагировать со щелочными веществами, а также с окислами и соля»м.и тяжелых металлов (висмута,» ртути, меди, цинка), образуя мыла. При этом мази постепенно темнеют, становятся плотными и вязкими. Металлические мыла, как правило, ядовиты.

В СССР свиной жир рекомендуется при приготовлении мази серной простой, мази йодида калия, мази Вилькинсона, мази Дарье, мази йодной, йодоформной, карболовой, колларголовой (мазь Креде), ртутной серой. Последняя готовится с добавлением говяжьего жира.

Вследствие прогоркания животных жиров, мази на свином, говяжьем и других жирах хранят не более 1—2 недель.

Легкость прогоркания животных жиров и их неустойчивость к действию микроорганизмов привели к попыткам получения консервированных препаратов, которые, однако, не нашли широкого применения.

В последнее время жиры в составе многих мазей стараются заменить эмульсионными, абсорбционными или другими основами.

Растительные жиры отличаются от животных более низким молекулярным весом, что связано с высоким содержанием глицеридов непредельных кислот.

53

Наиболее широко применяются подсолнечное, персиковое, миндальное, арахисовое, хлопковое, соевое, оливковое, кокосовое, пальмовое, пальмоядровое, масло какао и другие.

Масла кокосовое, пальмовое, пальмоядровое, какао — твердые, остальные — жидкие. Это обусловлено составом глицеридов и химической природой высших жирных кислот. Твердую консистенцию имеют масла, в состав которых входят глицериды твердых, насыщенных жирных кислот, у жидких жирных масел в составе молекул преобладают глицериды жидких ненасыщенных жирных кислот.

Например, миндальное масло содержит только около 6% насыщенных жирных кислот. Среди ненасыщенных жирных кислот миндального масла 77—84% приходится на долю олеиновой и до 20% — линолевой кислоты. Масло персиковое содержит около 15% насыщенных жирных кислот и до> 85% — ненасыщенных жирных кислот, среди которых 60— 79% составляет олеиновая и 18—32% — линолевая кислота.

Масло земляного ореха или арахисовое содержит, главным образом, глицериды олеиновой и линолевой кислот и небольшие количества эфиров 'пальмитиновой, стеариновой, арахисовой и лигноцериновой кислот.

Большое количество эфиров ненасыщенных жирных кислот с двумя и более двойными связями содержится в масле оливковом.

Также как и животные жиры, растительные, масла сравнительно легко всасываются и обеспечивают резорбцию лекарственных препаратов, не препятствуют тепло- и газообмену кожи.

Растительные масла, имеющие жидкую консистенцию, не пригодны как основы в чистом виде. Они могут применяться для смягчения кожи, с целью очистки ее от пыли, чешуек, корок, остатков мази.

Твердые растительные масла также не могут быть использованы как основы, т. к. не обладают достаточной пластичностью.

Растительные масла являются ценными компонентами мазевых основ. Иногда для получения основ для мазей смешивают твердые масла с жидкими до получения вязкопластичных масс. Жидкие растительные масла широко используются для приготовления сложных мазевых основ как добавки к твердым веществам (твердые животные жиры, воски, парафины),

для получения эмульсионных систем.

Все растительные жиры можно разделить на высыхающие на воздухе и невысыхающие. К первым относятся масла арахисовое, льняное, подсолнечное, хлопковое, ко вторым — миндальное, персиковое, оливковое, кунжутное, пальмоядровое, кокосовое масло, масло какао. Все невысыхающие масла, по данным литературы хорошо переносятся кожей, лучше смягчают ее роговой слой, лучше всасываются в кожу. Высыхающие масла иногда могут раздражать кожу.

Растительные масла при длительном хранении под влиянием различных внешних факторов прогоркают. Однако, по сравнению с животными

54

жирами, растительные масла более устойчивы, особенно в отношении действия микроорганизмов, так как содержат фитонциды.

Гидрогенизированные жиры являются полусинтетическими продуктами, получаемыми при каталитическом гидрировании жидких растительных жиров.

Реакции каталитической гидрогенизации во многом зависят от температуры, давления водорода, концентрации катализатора и других факторов.

Врезультате насыщения водородом глицеридов непредельных жирных кислот последние превращаются в предельные. При этом изменяется консистенция жира. Варьируя степенью гидрогенизации, из жидких жирных масел можно получать продукты любой консистенции, с разными температурами плавления. При гидрогенизации не все ненасыщенные жирные кислоты переводят в насыщенные.

Впроцессе гидрогенизации может протекать ряд побочных и вторичных реакций (образование углеводородов, образование альдегидов и спиртов, переэтерификация исходных сложных эфиров и т. д.), иногда образуется некоторое количество твердых ненасыщенных изомерных жирных кислот (изокислот), которые ухудшают качество конечного продукта.

Вкачестве основ для мазей используются продукты, полученные направленной гидрогенизацией, имеющие мягкую консистенцию.

Часто гидрогенизированные жиры называют саломаслами (сало из масла).

Государственная фармакопея СССР X издания (1968 г.) разрешает применять гидрогенезированные жиры в качестве основ для мазей. Гидрогенезированный жир, получаемый в нашей стране из смеси рафинированных растительных масел носит название гидрожира или саломасла (Adeps hydrogenisatus). Гидрожир по своим свойствам сходен со свиным жиром, но имеет более плотную консистенцию.

Сплав, состоящий из гидрожира (80—90%) и растительного масла (20—10%) называется растительным салом (Axungia vegetabilis). Сплав, состоящий из гидрожира (55%), растительного жира (30%) и говяжьего, свиного или гидрогенизированного жира (15%), называется комбижиром

(Adeps compositus).

Два последних продукта по консистенции схожи со свиным салом и могут быть использованы в качестве основ для мазей.

Взарубежной практике наиболее широкое применение находят гидрогенизированные арахисное и касторовое масла. Гидрогенизированное арахисное масло включено в некоторые фармакопеи. Оно имеет белый цвет, вязко-пластичную консистенцию, температуру плавления 38—41°, кислотное число не более 2,5. Это масло рекомендуется как основа для мазей камфарной, с йодидом калия, йодистым свинцом, экстрактом красавки, серой, для приготовления наркотической мази.

Для мазей с сульфаниламидами рекомендуется смесь из 10% полностью и 90% частично гидрированного хлопкового масла.

55

При производстве мазей в качестве основы используют кашалотовый саломас. Являясь смесью воска и жира, кашалотовый саломас смягчает и питает кожу. Вместе с жидким парафином он дает возможность получать вазелиноподобную массу, которая не выделяет масла при хранении.

Вместе с тем, необходимо отметить, что вопросам использования гидрогенизированных жиров для получения основ для мазей незаслуженно уделяется мало внимания. Современная технология и имеющееся оборудование дают возможность получать гидрогенизаты с заранее заданными свойствам практически из любых жирных масел.

Гидрогенизированные жиры, наряду со всеми положительными качествами, которые присущи природным жирам, отличаются от последних повышенной устойчивостью при хранении. Это связано, по-видимому, с разрушением при гидрогенизации ферментов, являющихся катализаторами окислительных процессов в натуральных жирах.

Таким образом, в качестве жировых основ для приготовления мазей применяют отдельные жиры (свиное сало, гидрогенизированные жиры) или смеси животных, гидрогенизированных твердых и жидких растительных жиров, имеющие вязко-пластичную консистенцию.

Углеводородные основы. С введением в 1876 году в фармацевтическую практику в качестве основы для мазей вазелина, а затем и других углеводородов появилась возможность создавать мазевые основы, совместимые с большим количеством лекарственных препаратов.

Вазелин (vaselinum) состоит из смеси жидких и твердых углеводородов с числом атомов углерода С17 — С35. Твердые углеводороды, составляющие 20—50% общего состава вазелина, представляют собой смесь микрокристаллических изопарафинов и нормальных парафинов (до 10%). Жидкие углеводороды состоят из алициклических соединений с боковыми цепями (полиметиленовые нафтены).

Вазелин представляет собой тянущуюся нитями высоко вязкую массу без запаха, белого или желтого цвета.

Температура плавления вазелина 37—50°С. При расплавлении он дает прозрачную жидкость со слабым запахом парафина или нефти.

Государственной фармакопеей СССР рекомендуется применять вазелин, если в рецепте не обозначена основа.

В англо-саксонских странах вазелин известен под названием «Petrolatum». В нашей стране название «петролат» носит аналог вазелина, имеющий более плотную консистенцию и более высокую температуру плавления (выше 60°). Петролат так же получают при переработке нефти.

Из других углеводородов в качестве компонентов основ для мазей находят применение парафины твердый и жидкий, озокерит, церезин. Свойства этих углеводородов достаточно подробно описаны в доступной литературе.

56

Впоследние годы часто вместо естественною вазелина, получаемого при перегонке нефти, промышленность выпускает искусственный вазелин.

Искусственный вазелин (vaselinum artificiale) — это название имеют сложные сплавы, приготовленные из различных парафинов, озокерита и церезина. Количественные соотношения этих продуктов в смеси бывают различными. Наблюдения показывают, что чем сложнее состав этих смесей, тем лучше их качество. Нашей промышленностью, например, выпускается искусственный вазелин, представляющий собой смесь жидких и твердых углеводородов, получаемую сплавлением церезина, парафина, очищенного петролятума с очищенным нефтяным маслом (ГОСТ 2582—52). Наиболее качественным является искусственный вазелин, в состав которого входит церезин. Церезин при сплавлении с другими углеводородами дает некрнсталлизующиеся смеси, долгое время, сохраняющие свою консистенцию.

Малакомтюнентные смеси, содержащие твердый парафин, быстро и легко кристаллизуются, становятся зернистыми и выделяют жидкую фазу.

Необходимо отметить, что все углеводороды при сплавлении хорошо смешиваются между собой, с жирами (не смешиваются с касторовым маслом) и воском.

Вазелин и другие углеводороды не смешиваются с водой и водными растворами. П. Э. Розенцвейг и И. А. Истомина указывают на то, что вазелин способен удерживать до 5% воды, образуя эмульсию, которая стабильна за счет высокой вязкости вазелина. Вазелин ограниченно смешивается с глицерином (до 40%), со спиртом (до 2,5%).

Вхимическом отношении углеводороды индифферентны. В течение длительного времени хранения они не окисляются и не прогоркают. Углеводороды весьма устойчивы к воздействию кислот и щелочей, окислителей

ивосстановителей, т. к. не вступают с ними в химическое взаимодействие. На основе вазелина готовятся почти все мази, включенные в Государственную фармакопею: мазь ртутная белая, ртутная желтая ксероформная и цинковая. Вазелин используется при приготовлений мази Ариевича, висмутовой, борно-висмутовой, дерматоловой, диахильной, ихтиоловой, стрептоцидовой, фурацилиновой и др. Парафин с вазелином входят в состав мази Бом-бенге, тигровой; парафин вместе с петролятумом — в состав мази нафталанной; парафин с маслом вазелиновым — в состав мази цитралевой

идр.

Существенным недостатком углеводородов является то, что они не всасываются через кожу и слизистые покровы, плохо распределяются по поверхности слизистой и могут в значительной мере препятствовать всасыванию лекарственных веществ. В связи с этим мази, приготовленные на углеводородах, обладают поверхностным местным действием.

При неоднократном применении вазелин вызывает нарушение всасывательной и выделительной функций.

57

Установлено, что вазелин и вазелиновое масло при нанесении на кожу

взначительной мере препятствует ее газо- и теплообмену, что при кожных и подкожных воспалительных процессах часто нежелательно. Вазелин и вазелиновое масло вызывают повышение температуры тех участков кожи, на которые они нанесены.

П. В. Кожевников отмечает, что мази, приготовленные на вазелине, пригодны к применению на здоровой коже. У больных с повышенной чувствительностью кожи вазелин часто вызывает более или менее тяжелые обострения. Чаще всего это наблюдается у больных, страдающих экземой (Л. Н. Машкиллейсон). Иногда повышенная чувствительность кожи к вазелину может развиваться постепенно.

Улиц, склонных к возникновению угрей и при гипертрихозе, применение вазелина может способствовать образованию фолликулитов и комедонов (С. К. Розенталь).

Несмотря на эти недостатки, как уже отмечалось ранее, такие углеводороды, как вазелин, вазелиновое масло широко применяются в качестве основ для мазей или их компонентов. Главной причиной этого является малый ассортимент мазевых основ, внедренных в практику, несмотря на большое количество основ, описанных в литературе.

Полиэтиленовые и полипропиленовые гели. В качестве основ для мазей

вГДР, Польше применяют полиэтиленовые гели, известные под названием Plastibase, Plastonite. Они представляют собой смеси полиэтилена низкой или высокой плотности с вазелиновым маслом. Полиэтилен низкой плотности применяют в концентрациях 5, 10, 20, 30, 50%. С повышением концентрации полиэтилена увеличивается плотность гелей.

Leszynska—Bakal с соавторами описывают гели, полученные путем растворения полиэтилена высокой плотности в концентрации от 5 до 13% в вазелиновом масле. Гели получают нагреванием порошка или гранул полиэтилена высокой плотности с минеральным маслом. После нагревания медленно охлаждают до 80%, а затем быстро охлаждают в ванной со льдом до 5°, постоянно помешивая.

Полиэтиленовые гели, как показали исследования, нейтральны, химически стойки, стабильны при хранении в интервале температур от 4 до 40°. Они не изменяют своей консистенции и в процессе механической обработки в широком интервале температур. Полиэтиленовые гели не обладают, как указывают авторы, раздражающими свойствами и совместимы с рядом лекарственных препаратов: дегтем, ихтиолом, салициловой кислотой, перуанским бальзамом, водными и спиртовыми растворами некоторых лекарственных препаратов. При введении последних к гелям добавляют ПАВ: 5% ланоцерина и 2% моностерата сорбитана, т. е. по сути дела на базе гелей готовят абсорбционные основы.

В качестве основ для мазей используют композиции, содержащие 4— 25% полипропилена или этиленлролиленового сополимера со средним молекулярным весом 10.000—15.000 и минеральное масло. Их получают пу-

58

тем нагревания при перемешивании полимеров с маслом при температуре 140— 225° до образования однородной смеси, которую затем охлаждают до точки росы.

Основы, содержащие силиконы. Работами, проведенными отечественными и зарубежными авторами, в основном, в последнее десятилетие показано, что путем сплавления силиконовых жидкостей с гидрофобными веществами, иногда с добавлением ПАВ, путем загущения силиконовых жидкостей аэросилом можно создавать вязко-пластичные массы, пригодные как основы для мазей.

Силиконовые жидкости являются представителями нового класса синтетических кремнийорганических соединений — полиорганосилоксанов. По химической структуре они представляют собой цепи молекул, состоящих из чередующихся звеньев, построенных из атомов кремня и кислорода, в .которых свободные валентности кремния заняты различными радикалами.

Наиболее ценными с практической точки зрения является полимеры линейной структуры, для которых характерна большая стабильность свойств в зависимости от внешних условий. Эта стабильность свойств обусловлена тем, что свободные валентности кремния в молекуле замещены

.метальными, этильными или фенильными радикалами. Поэтому молекулы полиорганосилоксанов линейной структуры не способны к дальнейшим реакциям конденсаций, при обычных условиях не окисляются кислородом, сильными окислителями, устойчивы к воздействию разбавленных кислот и Щелочей. Полимеры с таким строением выдерживают нагревание до 350— 400°С.

Работами М. Т. Алюшина положено начало применению в нашей стране силиконовых жидкостей в составе основ для мазей. Исследования этих жидкостей в качестве компонентов основ для мазей показали, что наилучшей совместимостью лекарственными и вспомогательными веществами в мазях и линиментах обладают полиэтилсилоксановые жидкости:

Полимер, у которого степень компенсации равна 5, носит название полидиэтилсилоксановая жидкость № 4. Полимер со степенью конденсации, равной 15, называется полидиэтилсилоксановой жидкостью №5 (ГОСТ 13004—67). Обе жидкости прозрачны, бесцветны, без запаха, имеют маслянистую консистенцию. Они различаются то вязкости. Кинематическая вязкость жидкости № 4 ври 20° должна находиться в пределах 32—65 сст, жидкости № 5 — 200—1000 сст.

59

Фармакологическим Комитетом МЗ СССР разрешено применение в качестве компонентов мазевых основ полидиэтилоилоксановых жидкостей № 4, № 5, сокращенно названных соответственно «Эсилон-4», «Эсилон-5».

Установлено, что «Эсилон-4» и «Эсилон-5» не обладают раздражающим, сенсибилизирующим или парааллертическим действием на кожу и даже не оказывают токсического действия на белых мышей при пероральном или внутрибрюшинном введении. Кремнийорганические жидкости, так же, как жиры и жирные масла, не нарушают теплообмена кожи и не задерживают кожного дыхания, чем выгодно отличаются от углеводородов. Вместе с тем отмечено, что силиконовые жидкости вызывают раздражение коньюктивы глаза без поражения роговицы, в связи с чем они не могут быть использованы при приготовлении основ для глазных мазей. (В отличие от жирных масел силиконовые жидкости при хранении не прогоркают.

«Эсилон-4» и «Эсилон-5» применяют как составные компоненты сложных мазевых основ. Они образуют однородные сплавы с вазелином, парафином, воском, безводным ланолином, стеарином, животными жирами, хорошо смешиваются с жирными и минеральными маслами. В диэтилпроизводных силоксановых жидкостей хорошо растворяются неполярные вещества (ментол, камфора, фенилсалицилат), а также семиполярные вещества (фенол и др.).

Вто же время эти жидкости не смешиваются с водой и водными растворами электролитов, спиртом, глицерином, а образуют с ними эмульсии.

Для приготовления неомициновой мази рекомендуется сплав «эсило- на-5» (63%), парафина (27%), ланолина безводного (5%), моноглицерина стеариновой кислоты (3%).

Для синтомициновой мази наиболее подходящей оказалась основа, состоящая из смеси разных частей, «эсилона-4» и «эсилона-5» (70%), желтого воска и масла какао (по 15%).

Основы, приготовленные с использованием полиэтилпроизводных силоксановых жидкостей, могут быть рекомендованы для приготовления мазей с лекарственными препаратами, применяемыми для лечения различных форм экзем, невродермитов.

Впоследние годы в составе основ для мазей стали применять двуокись кремния. Она представляет собой белый, аморфный, непористый порошок, с размером частиц от 4 до 40 мкм, которые имеют сферическую или почти сферическую форму. В прессованном виде или виде водной пасты двуокись кремния выпускается отечественной и зарубежной промышленностью. Номенклатурная комиссия Фармакологического Комитета Министерства здравоохранения СССР присвоила аморфной двуокиси кремния условное название оксил (Oxilum). В ФРГ она носит торговое название аэросил, в США — кэбосил, в ГДР — кирузол и т. д.

Многие исследователи указывают на то, что аэросил является физиологически индифферентным веществом.

60