3 курс / Фармакология / Дисперсные_лекарственные_препараты_и_их_классификация_Цагареишвили

Далее в каждой группе выделяются отдельные типы дисперсных систем, исходя из агрегатного состояния дисперсное фазы и дисперсионной среды, степени измельчения дисперсной фазы и наличия (или отсутствия) связи между ее частицами. Привлечение дисперсологии дает возможность разобраться в структуре и особенностях каждой лекарственной формы и, следовательно, определит их рациональную технологию. Однако при всей заманчивости дисперсологической классификации ее трудно объединить с практической деятельностью аптек. Лекарства — специфические продукты потребления, за формами которых и их группами веками закреплялись определенные наименования (ставшие понятными широким слоям населения) и вряд ли есть особая необходимость их классифицировать, используя названия и термины, принятые в дисперсологии.

Таблица 1

Дисперсологическая классификация лекарственных форм по Прозоровскому

Попутно необходимо отметить, что в дисперсологической: классификации одна и та же лекарственная форма иногда оказывается представленной в разных группах системы. Так, например, свечи и шарики в зависимости от вида основы и способа получения могут быть отнесены не только к разным группам свободных всесторонне-дисперсионных систем, но в отдельных случаях и к связно-дисперсным системам (глицериновые суппозитории на базе твердых мыл). Такое же положение имеет место в линиментах и некоторых других лекарственных формах.

Несомненно, что все предложенные системы классификации ценны (каждая в своем роде), поскольку они отражают отдельные стороны теории и .практики лекарствоведения. Однако целесообразнее было бы использовать эти системы в сочетании друг с другом и на основе их создать новую (комбинированную) классификацию, которая была бы одновременно научной, простой и неразрывно связанной с практической деятельностью аптек.

Видный Советский ученый И.А. Муравьёв предлагает такую обобщающую классификацию. Все лекарственные формы в порядке первичного подразделения вначале разбиваются на четыре основные группы по своему агрегатному состоянию: твердые, жидкие, мягкие и газообразные. При этом имеется в виду, что все они приготовляются в обычных условиях, т. е. отпускаются нестерильными. К каждой из этих групп относятся соответствующие лекарственные формы или их подгруппы с сохранением за ними их традиционных наименований (порошки, растворы и т. п.). Далее следуют отдельные виды лекарств, которые характеризуются типом дисперсионной системы (например, в растворах: истинные растворы, растворы высокомолекулярных соединений, золи гидрофобных коллоидов). Внутри

12

каждой лекарственной формы предусматривается подразделение по назначению лекарств: а) для внутреннего употребления и б) для наружного применения. Если условия назначения однотипны, как это имеет место, например, в пилюляхх (лекарственная форма исключительно для внутреннего применения) или в линиментах (лекарственная форма исключительно для наружного применения), то последнее подразделение, естественно, исключается.

Лекарственные формы могут быть классифицированы и по тому, отпускаются ли они в дозированном виде или нет

2. МАЗИ И ИХ ОСНОВЫ

Мази находят сравнительно широкое применение в терапии ряда заболеваний, косметике, на различных производствах для защиты кожных покровов и т. д.

Мази могут быть использованы для защиты кожи, слизистых оболочек от воздействия органических растворителей, ядовитых веществ, растворов кислот и щелочей, от загрязнения пылью. Эта группа так называемых защитных мазей.

Мази могут применяться с целью смягчения кожи, для удаления пигментных пятен, веснушек, для питания кожи витаминами, гормонами, жирами, для лечения или удаления волос и т. д. Эти мази составляют группу косметических мазей.

Мази могут применяться для целей профилактики и лечения заболеваний кожи и слизистых, как противозачаточные средства, для лечения заболеваний глаз, носа, влагалища, мочевых путей, прямой кишки, в отдельных случаях для поддержания всякого рода общей терапии и т. д.

Это группа лечебных или медицинских мазей.

13

Впрактике встречаются случаи применения мазей для целей лечения, которые одновременно играть и роль защитного покрытия. Мази, применяемые в косметике, например, с целью питания кожи витаминами, гормонами и др. можно рассматривать как лечебные.

Следует отметить, что есть много общих аспектов, связанных с получением, оценкой качества, определением условий хранения всех этих групп мазей. Общими являются теоретические вопросы их получения, строение, стабильности, реологических свойств и др., основанные на физикохимической природе мазей, как дисперсных систем.

Однако, в то же время каждая из этих групп мазей имеет свои особенности, связанные с применением, отличается определенным разнообразием

вотношении природы исходных компонентов, уровнем качественных требований к ним и конечному продукту.

Поэтому в данной работе рассматриваются в основном свойства веществ, используемых главным образом при производстве лечебных мазей.

Применение мазей с лечебной целью известно еще с глубокой древности. В древней медицине среди лекарственных средств большое место занимали мази, которые применялись для лечения кожных, а в некоторых случаях и общих инфекционных заболеваний, заболеваний суставов и мышц.

Мази также занимают сравнительно большое место среди других лекарств. Их удельный вес например в рецептуре аптек составляет 15—20%. В последние годы наблюдается тенденция к расширению номенклатуры и объема промышленного производства мазей. К 1975 году выпуск мазей составил около 92 млн упаковок в год, при том 95% среди них занимают мази свыше 60 наименований.

Внастоящее время в виде медицинских мазей применяют лекарственные препараты, которые относятся практически ко всем фармакологическим группам. Наиболее широко применяются антисептические, сульфаниламидные препараты, гормоны, антибиотики, средства для лечения грибковых заболеваний, местноанестезирующие препараты, витамины и др. В составе мазей (Назначают вещества разные по своим физикохимическим свойствам. Среди них различают неорганические и органические вещества различного происхождения. В форме мазей назначают лекарственные вещества, отличающиеся по агрегативному состоянию: твердые, жидкие, вязко-пластичные.

Втоже время современная технология лекарств располагает значительным ассортиментом, так называемых, вспомогательных веществ, являющихся носителями лекарственных препаратов в мазях.

Состав мазей, выпускаемых фармацевтической промышленностью, регламентируется МРТУ, ТУ, статьями Государственной Фармакопеи

СССР и другими документами.

Рецептура мазей, как правило, является сложной, в их состав могут быть назначены один или несколько лекарственных препаратов, а в каче-

14

стве основы могут быть использованы несколько разных по своим свойствам вспомогательных веществ.

Свойства лекарственного вещества и свойства основы, этиология и патогенетическая сущность заболевания, реактивность кожи больного и другие факторы предопределяют медицинский смысл назначения мазей.

Мази могут оказывать местное, локальное действие, т. е. непосредственно воздействовать на пораженный участок ткани, кожи или слизистой оболочки.

Медицинские мази могут оказывать и общее действие на весь организм или на отдельные органы. Многими исследованиями показано, что лекарственные вещества всасываясь из мази через кожу или слизистые оболочки, могут попадать в кровяное русло или лимфатические сосуды и оказывать воздействие на патологические процессы, протекающие во внутренних органах.

О важной роли накожных аппликаций как одного из способов введения лекарств свидетельствует расширение областей применения мазей. Так, через кожу или слизистые вводят препараты, оказывающие влияние на сер- дечно-сосудистую систему; в виде мазей применяют препараты, предназначенные для лечения ожирения, воспаления клетчатки; мази использую для вакцинации против оспы и т. д.

Иногда наружный способ применения некоторых лекарственных препаратов может не уступать или быть даже конкурентом перорального и других способов введения. Например, при попадании на слизистую 0,5% колхаминовой мази, применяемой для лечения рака кожи, колхамин всасывается в больших дозах и не вызывает лейкопению и другие побочные реакции, которые наблюдаются при применении препарата внутрь.

Быстрый терапевтический эффект лекарственного препарата могут обеспечить мази, применяемые на слизистую, особенно, ректальные и вагинальные. В этом отношении они могут быть конкурентами даже инъекционного способа введения лекарств. Многие исследователи лекарств отмечают высокую всасываемость минеральных и органических веществ, назначаемых в форме ректальных или вагинальных мазей.

Взависимости от места применения различают: 1) дерматологические или собственно мази; 2) глазные мази; 3) мази для носа; 4) ректальные мази; 5) вагинальные мази; 6) уретральные мази.

Всостав мази входят лекарственные (действующие) вещества, опре-

деляющие медицинский смысл назначения мази, и вспомогательные, обеспечивающие требуемую концентрацию лекарственного вещества, необходимые структурно-механические свойства мази.

Медикаментозная часть мази обозначается термином Excipiendum (воспреемлемое).

Вспомогательные вещества в мазях принято называть мазевой основой

(Basis unguenti, seu Coustituens, seu Exci-piens) (восприемлющее). Нередко мазевые основы сами оказывают лечебное действие — повышают эластич-

15

ность тканей, уменьшают теплоотдачу, снижают чувствительность кожных покровов. Такие мазевые основы ,как бентонит и фитостерин обладают антисептическим и противовоспалительным действием.

При выборе мазевой основы следует принимать во внимание свойства ингредиентов, входящих в состав мази, характер заболевания, длительность предстоящего лечения и т. д.

Подбор мазевых основ для мазей обычно ведется в соответствии с рядом требований.

Мазевая основа должна обладать совместимостью с медикаментами, применяемыми в дерматологии, быть химически индифферентной и стабильной, нейтральной реакции, обладать абсорбционной способностью и поглощать жидкости, иметь надлежащие структурно-механические (консистентные) свойства, не подвергаться обсеменению микроорганизмами, легко удаляться с места нанесения, быть экономически доступной и иметь хороший товарный вид.

Следует, однако, отметить, что мазевых основ, полностью удовлетворяющих этим требованиям, в настоящее время нет, да и вряд ли все эти свойства практически можно совместить в какой-либо одной основе.

B связи с разными целями назначения мазей и ежегодным пополнением списка лекарственных препаратов, назначаемых в составе мазей, возникает необходимость употреблять мазевые основы с различными свойствами.

Основы для невсасывающихся, поверхностно действующих мазей не должны обладать способностью всасывания. Действие этих мазей ограничивается верхним слоем эпидермиса или поверхностью слизистой.

Основы для защитных мазей, применяемые с профилактической целью на различных производствах, должны быстро засыхать, плотно прилегать к поверхности кожи и оставаться в течение рабочего времени, не обладать липкостью, не пачкать одежды и легко смываться водой и мылом.

Основы для мазей резорбтивного действия (мази с гормонами, витаминами, антибиотиками) должны обладать способностью глубоко проникать в кожу, достигать кровяного русла и лимфы и не препятствовать всасыванию биологически активных веществ.

Естественно, что сочетать разнообразные свойства основ в соответствии с целями назначения мазей в каком-то одном или небольшом числе продуктов нельзя. Поэтому в качестве мазевых основ используется большой ассортимент различных по составу и свойствам веществ натурального и искусственного происхождения (синтетические и полусинтетические).

Часто для получения мазевых основ требуемого качества прибегают к сложным комбинациям веществ.

Кроме участия мазевой основы в фармакологическом действии мази, основа оказывает большое влияние на устойчивость мазей в период хранения. Химически индифферентные, устойчивые против действия света, воз-

16

духа, влаги, микроорганизмов мазевые основы обеспечивают получение высококачественных и длительно сохраняющихся мазей.

Одним из наиболее важных свойств (мазевых основ является их биологическая индифферентность. Мазевые основы не должны оказывать раздражающего и сенсибилизирующего действия. Весьма существенна способность мазевых основ к сохранению первоначального значения р;Н кожи.

Важным требованием, предъявляемым к современным мазевым основам и имеющим большое практическое значение, является легкость удаления мази с поверхности кожи, особенно с ее волосистых участков и белья, а также отсутствие «жирного» блеска на месте нанесения мази.

Все вышеуказанное позволяет рассматривать основу как составную часть мази, принимающую важное участие в ее фармакодинамике.

Многовековая история применения различных мазевых основ наглядно показала, что эффект фармакологического действия мази зависит от правильного выбора и свойств мазевой основы. Мазевая основа является активным носителем лекарственного вещества. Применяя ту или иную мазевую основу, можно регулировать скорость и уровень резорбции (всасывания, пенетрации) лекарственных веществ в кожу.

Резорбиция — всасывание лекарственного вещества из внешней среды (мази) в лимфатическое или кровяное русло.

Пенетрация — проникновение и насыщение лекарственными веществами мембран органов и липоидных пленок.

Так, для местного, поверхностного действия мази целесообразно готовить на вазелине, так как из вазелина большинство лекарственных веществ не всасывается. Для повышения резорбции лекарственных веществ к вазелину необходимо добавить ланолин или поверхностно-активные вещества и воду.

Механизм всасывания лекарств

Кожа — наружный плотный покров тела человека, защищающий организм от механических повреждений, от проникновения из внешней среды микробов и растворенных ядовитых и вредных химических веществ, от избытка солнечного света и ультрафиолетовых лучей. Кожа принимает участие в обмене веществ, способствует регулированию температуры тела.

Кожа состоит из двух основных слоев:

а) поверхностного слоя — эпидермиса или надкожницы и б) внутреннего слоя — кориума или дермы.

Под дермой располагается дополнительный слой, соединительнотканный слой (подкожная клетчатка).

Эпидермис или надкожница представляет собой многослойный эпителий (толщина от 0,07 до 0,12 мм), лишенный кровеносных сосудов. Наружные слои эпидермиса подвергаются ороговению. Неороговевающий слой эпидермиса содержит до 70%, а роговой до 10% воды. Роговой слой эпи-

17

дермиса препятствует испарению воды и его рассматривают как полупроницаемую мембрану.

Кориум или дерма (собственно кожа) состоит из соединительнотканных и эластических волокон. Толщина дермы приблизительно равна 1—2 мм. Поверхностный слой дермы составляет сосочковый слой, построенный из рыхлой соединительной ткани, остальная часть приходится на решетчатый слой. Оба эти слоя трудно отделить друг от друга. Сосочковый слой дермы пронизан кровеносными сосудами и нервными окончаниями. Сеть кровеносных сосудов кожи настолько велика, что в ней содержится треть всего количества крови организма.

Подкожная клетчатка (гиподерма) состоит из переплетенных пучков соединительной ткани, которые соединяют дерму с расположенными ниже тканями. Рыхлая сеть пучков наполнена зернами подкожного жира.

В дерме по соседству с волосами расположены сальные железы (до 300 000), которые распределены по всей коже за исключением ступней и ладоней. Выводные протоки этих желез вливаются в волосяной мешочек.

Кожа человека содержит от 2 до 15 миллионов потовых желез, которые распределены по телу неравномерно. Потовая железа состоит из тонкой трубки, которая открывается на поверхности кожи отдельной потовой порой. Внутренний конец трубки расположен в дерме или подкожной клетчатке.

Процесс потоотделения и выделения кожного сала зависит от нервной системы (центральной и вегетативной), желез внутренней секреции, от пищи и пр. За сутки здоровый человек выделяет от 0,5 до 2 л пота. Из всех составных частей пота. 98% приходится на воду, 1% — на хлористый натрий и 1 % — на органические вещества (мочевина, мочевая кислота, аммиак и др.).

Сальные железы за сутки выделяют на поверхность кожи приблизительно 2—4 г сала. Кожное сало состоит из воды (67%) и органических веществ (33%) (нейтральные жиры, высшие кислоты, белки и пр.).

Кожное сало предохраняет кожу от потери воды, высыхания, появления трещин и придает коже мягкость и эластичность. Тонкий слой кожного сала на поверхности кожи называется «жировой мантией» и имеет большое значение для всего организма, т.к. изолирует кожу от вредных тепловых, химических и биологических (бактериальных) раздражителей.

Благодаря наличию рогового слоя эпидермиса, в глубоко лежащие слои кожи не проникает не только вода, но и многие химические вещества. Через здоровую неповрежденную кожу могут частично проникать летучие вещества (эфирные масла, ртуть, йод и др.), некоторые газы, лекарственные вещества, которые растворимы в жирах или сами их растворяют (фенол, алкалоиды в виде оснований). Так через кожу в организм могут проникать бром, йод, хлор и его соли, краски, сера, витамины, гормоны.

Наилучшее всасывание отмечается у веществ, соединяющих в себе свойства растворимости как в жирах, так и в воде.

18

Всасывание лекарственных веществ через кожу происходит через эпидермис, сальные и потовые железы, а также через волосяные луковицы.

Количество всасываемого лекарственного вещества через кожу зависит от площади нанесения мази, а также от толщины кожи.

Всасывание может быть усилено интенсивным втиранием мази, при этом мази с невысоким коэффициентом вязкости в сальные и потовые железы вводятся легче, чем более вязкие.

Всасывание лекарственных веществ с наружных покровов зависит не только от функциональной способности, но и от состояния кожи. Скорость всасывания намного возрастает от степени гидратации рогового слоя эпидермиса. Его увлажнение может происходить за счет влаги окружающей среды или за счет влаги, диффундирующей из глубоких слоев кожи. Увлажнение рогового слоя эпидермиса увеличивает проникновение всех лекарственных веществ, по всей видимости, за счет увеличения отверстий в роговом слое.

Степень увлажнения рогового слоя зависит от количества водяного пара, прошедшего через кожу.

Самое большое увлажнение рогового слоя вызывает мазевые основы, задерживающие потоотделение и транспирацию кожи (углеводороды, жиры) и вследствие этого вызывающие ее мацерацию. В меньшей мере этот эффект проявляется у жировых основ, содержащих липофильный эмульгатор и дающие эмульсин типа в/м.

Эмульсионные мазевые основы типа м/в с добавлением поверхностноактивных веществ не задерживают воду, если в их составе не содержится добавок насыщенных жирных спиртов, из эфиров или жирных кислот. С момента удаления внешней фазы (воды) за счет испарения, эмульсия нередко подвергается инверсии (переход системы из «м/в» в «в/м»), что в последующем может привести к замедлению испарения воды с кожи.

Часто добавляемые в эмульсионные мазевые основы типа м/в глицерин и пропиленгликоль, уменьшают потерю воды из самой основы и предупреждают ее высыхание на коже, но одновременно увеличивают скорость потери воды с рогового слоя эпидермиса, отнимая воду из внутренних слоев кожи.

Небезразлично к всасыванию лекарственных веществ через кожу значение рН кожи. Известно, что у здоровых людей эпидермис обладает заметно кислой реакцией, дифференцированно снижающейся в глубоких слоях (рН = 5, 5—6, 5—7). При воспалении рН кожи обнаруживает тенденцию к понижению. После подщелачивания кожи (например, обработка мылом) происходит значительный сдвиг рН в сторону щелочной реакции, однако через некоторое время (30—120 минут) рН возвращается к исходному значению.

С повышением рН увеличивается всасывание гидрофильных лекарственных веществ. Это происходит в результате наличия в наружных слоях кожи кератина, амфотерного протеина, изоэлектрическая точка которого

19

равна 5,6. При нормальном состоянии кожи кератин противодействует всасыванию лекарственных веществ, а в щелочной среде он становится гидрофильным коллоидным гелем и его «пропускная способность» лекарственных веществ возрастает.

Следует заметить, что процесс всасывания лекарственных веществ из мази сложен и еще недостаточно изучен. Картина всасывания лекарственного вещества из мази в кожу (по Higuchi Г.) может быть представлена следующим образом:

1)растворение лекарственного вещества в основе;

2)диффузия лекарственного вещества в границах нанесенного слоя мази от наружного слоя до поверхности кожи;

3)проникновение лекарственного вещества в кожу (в близлежащие или граничащие ткани).

Процесс всасывания идет с определенной скоростью. Это объясняется концентрацией, объемом и поверхностью соприкосновения кожной мембраны с лекарственным веществом. Молекулы транспортируются через мембрану двумя путями — диффузией и конвекцией. Движущей силой диффузии является концентрация лекарственною вещества.

В случае применения суспензионных мазей, скорость перемещения лекарственного вещества из основы в кожу зависит от скорости его растворения в основе, т. е. практически от степени его измельчания. Поэтому для ускорения всасывания очень важно наиболее тонкое измельчание лекарственного вещества.

В настоящее время показано, что количество лекарственного вещества, освобожденного из мази суспензионного типа (CS ˂ А), пропорционально корню квадратному из концентрации, растворимости в основе, постоянной диффузии в основе и времени:

мя t с единицы поверхности;

А — концентрация лекарственного вещества в г/см3;

CS — растворимость лекарственного вещества (г/см3) в мазевой основе или, в случае эмульсионной основы, во внешней фазе эмульсии;

D — постоянная диффузии в основе.

Важным показателем качества мази является способность мазевых основ освобождать с определенной скоростью лекарственное вещество. Скорость освобождения (всасывание) лекарственных веществ из мазей изучается методами in vitro и in vivo (на животных). Однако результаты опытов на животных не могут быть абсолютно приложимы к человеку. Поэтому в последнее время появляется тенденция испытывать мази и мазевые основы непосредственно на коже человека.

20