3 курс / Фармакология / Дисперсные_лекарственные_препараты_и_их_классификация_Цагареишвили

камеди аравийской или желатозы. Твины, мыла и эфиры целлюлозы дают стойкие суспензии в количестве до 1%. Нужно принимать во внимание возможное химическое взаимодействие между стабилизаторами и компонентами системы (комплексообразование, гидролиз и т. д.). Многие авторы [42—44] указывают на несовместимость стабилизирующих веществ с лекарственными веществами.

Так, целлюлоза несовместима с фенолами, некоторыми алкалоидами, стрептомицином; бентонит теряет свою активность в кислой среде и т. д.

На некоторые практические приемы, которые применяются при изготовлении эмульсии, а также причины ошибок и меры их устранения указывают М. X. Глузман, Г. С. Башура и Г. В. Цагареишвили в своей книге: «ПАВ и их применение в фармации» [46].

Классификация ПАВ и ВМС

Нам кажется, что вспомогательные вещества, применяемые для стабилизации гетерогенных лекарственных систем, удобно рассматривать по принципу стабилизирующего действия. С этой целью вещества следует разделить прежде всего на стабилизаторы-эмульгаторы и стабилизаторызагустители.

Первая группа вспомогательных веществ имеет дифильные молекулы, обладающие сродством как к гидрофильным, так и гидрофобным жидкостям и относятся к ПАВ. Адсорбируясь избирательно на границе фаз, они понижают поверхностное натяжение, образуют поверхностную пленку. Полярные группы и углеводородные радикалы сольватируются одновременно как водной, так и маслянной фазой, образуя адсорбционносольватный слой, который обладает известной механической прочностью, и сообщает системе устойчивость, ионогенная группа ПАВ (эмульгатор № 1, мыла и др.), диссоциирует в воде с образованием ионов с определенным зарядом, что приводит к образованию на поверхности капелек масла двойного электрического слоя, который обуславливает дополнительную устойчивость эмульсии, особенно разбавленных эмульсий. Все ПАВ избирательно растворяются в гидрофильной или гидрофобной жидкости, чем, в основном, и обуславливается тип образующейся эмульсии.

Вторая группа (стабилизаторы-загустители) — включает в себя также водорастворимые вспомогательные вещества: крахмал и его производные, производные целлюлозы. Характерной особенностью этих веществ является, как правило, незначительная эмульгирующая, но высокая желатинирующая способность (застудневание). Образуя вязкие растворы, а также прочные, высокоупругие адсорбционные пленки на границе раздела фаз, эти вещества широко применяются в фармацевтической технологии для приготовления не только суспензий, но и эмульсий.

Стабилизаторами могут быть не только растворимые вещества, но и некоторые нерастворимые высокодисперсные порошки, которые образуют

31

на поверхности капелек дисперсной фазы оболочки, механически препятствующие слиянию капелек. К числу гидрофильных твердых эмульгаторов, образующих эмульсии масла в воде, относятся: кремневая кислота, свежеосажденный мел, алюминия гидроокись, кальция сульфат, магния окись, магния карбонат, железа окись и др. К гидрофобным твердым эмульгаторам, образующим эмульсии воды в масле, относятся: суспензия парафина, сажа, свинца окись, сульфиды некоторых металлов и др. К твердым эмульгаторам относятся аэросил и различные бентонитовые глины, которые в соответствующей модификации могут иметь как гидрофильные так и гидрофобные свойства.

Все ПАВ удобно классифицировать с учетом строения их гидрофиль- но-липофильной молекулы. Эта классификация известна под названием гидрофильно-липофильного баланса ПАВ (ГЛБ). Количественная эмпирическая характеристика ГЛБ была введена в 1949 г. Гриффином (46) и в настоящее время широко используется при выборе ПАВ с необходимыми свойствами из большого числа химически родственных веществ.

Согласно классификации Гриффина, каждое ПАВ характеризуется определенным значением числа ГЛБ, которое показывает взаимное соотношение гидрофильных и гидрофобных свойств в молекуле. Это числовое значение может изменяться в пределах от 1 до 40. Наименьшее значение числа ГЛБ, равное 1,8, имеет олеиновая кислота, а наибольшее (ГЛБ-40) — натрия лаурилсульфат. Чем выше значение ГЛБ, тем больше гидрофильность ПАВ. Исходя из значений ГЛБ, в табл. 2 приводятся примерные области применения ПАВ.

Таблица 2

Числовые значения ГЛБ и область применения ПАВ

Известно, что молекулы в водном растворе способны к диссоциации. Отсюда в зависимости от особенностей химического строения и электрохимического поведения ПАВ разделяют на ионогенные, амфотерные и неионогенные.

Ионогенные соединения, в свою очередь, по способности к образованию ионов подразделяют на анионоактивные и катионоактивные в зависи-

32

мости от того, где находится активная часть молекулы в анионе или катионе.

Анионоактивные ПАВ это такие соединения, в которых гидрофобная активная часть молекулы имеет отрицательный заряд. К этой труппе веществ относятся калиевые, натриевые и триэтаноламиновые соли стеариновой, пальмитиновой или лауриновой кислот (мыла), щелочные и аммониевые соли сульфоновых кислот, натриевые соли сульфоэфиров нормальных первичных алифатических спиртов (алкил-сульфаты), а также натриевые соли эфиров янтарной кислоты [47].

Анионоактивные ПАВ

Катионоактивные ПАВ

Большинство анионных ПАВ имеют в составе активной группы углеводородные цепи примерно одинаковой длины (14—18 атомов углерода), благодаря этому обладают сходными свойствами и как эмульгаторы образуют эмульсии типа М/В. Особую трупу составляют кальциевые и магниевые мыла, которые являются эмульгаторами типа В/М, т. к. в их молекуле преобладает гидрофобная часть. Использование смеси этих двух типов мыл приводит к образованию нестабильных систем вследствие изменения их свойств. Щелочные мыла нельзя сочетать с солями кальция и магния, т. к. это приводит к образованию нерастворимых соединений, а также к изменению эмульгирующих свойств. Анионоактивные ПАВ не следует сочетать с катионоактивными, так как это, как правило, приводит к образованию нерастворимых солей.

Эмульсии, полученные на основе анионоактивных эмульгаторов, почти всегда стойки в слабощелочной или нейтральной среде и нестабильны в кислой среде и в присутствии электролитов.

Катионоактивные ПАВ при диссоциации в воде приобретают положительный заряд в гидрофобной активной части молекулы. Большей частью это производные четвертичного амина, в которых одним заместителем при азоте является гидрофобная алифатическая цепь (углеводород или амид жирной кислоты), а остальные три — атомы водорода, алкильные, арильные или гетероциклические остатки. Анионом служат кислотные остатки, реже CН3СОО. К этой же группе ПАВ относят некоторые произ-

33

водные гидразина, гунаидина, пиридина, а также соединения не содержащие азота — фосфониевые и сульфониевые соединения. Эта группа ПАВ отличается высокой поверхностной активностью, и находит ограниченное применение в фармацевтической практике в следствие возможного химического взаимодействия с лекарственными веществами [48] и наличия раздражающего действия на кожу [49]. Они обладают бактериоцидным действием и могут использоваться в качестве консервантов и дезинфицирующих средств [49—51].

Молекулы амфотерных поверхностно активных веществ (белки, липиды и др.) имеют как анионные, так и катионные полярные группы, связанные с углеводородными группами. Поверхностная активность этих веществ зависит от рН среды: в кислой среде они выступают как катионоактивные, а в щелочной — как анионоактивные вещества. Их применение в практике ограничивается легкой поражаемостью микроорганизмами. Получают эти соединения из биологического сырья, используя такие методы, которые бы не приводили к существенным изменениям их структуры. Все они, как правило, представляют собой смесь «высокомолекулярных соединений и носят название по наиболее активному соединению. Учитывая приближенное строение их молекул и стабилизирующие свойства, эти соединения можно разделить на две основные группы: белки (желатин, желатоза, казеин, казеинат натрия, сухое и сгущенное молоко и др.) и липиды (лецитин, кефалин, стерины и др.). Эти соединения, в основном, подробно описаны в литературе [45, 52, 53].

Наибольшее практическое значение на наш взгляд, представляют стерины, основным представителем которых является холестерин. Последний получается из воска овечьей шерсти (ланолина) и обладает хорошими эмульгирующими свойствами (стабилизирует эмульсии В/М).

Неионные ПАВ (НПАВ) составляют самую большую группу вспомогательных веществ в фармацевтической технологии лекарств. Они, в противоположность рассмотренным выше соединениям, не образуют ионов в водных растворах.

К неионогенным ПАВ относят оксиэтилированные производные большого ряда органических соединений, глицериды высокомолекулярных жирных кислот, моноэфиры сахарозы, неполные эфиры высокомолекулярных кислот с многоатомными спиртами и пр.

Неионогенные вещества химически индифферентны, малочувствительны к изменениям рН среды и электролитам, стабильны, совемстимы с большим количеством лекарственных веществ, характеризуются широким диапазоном растворимости. По сравнению с другими ПАВ они наиболее индифферентны по отношение к органам [54—58].

Возможность .регулирования степени гидрофильности НПАВ позволяет использовать их в качестве эмульгаторов как типа В/М, так и М/В. В отличие от ионных ПАВ они не обладают бактерицидными свойствами, а

34

часто сами являются хорошей средой для развития микроорганизмов. Эти соединения описаны в литературе [45].

Особую группу природных соединений составляют углеводы (крахмал, слизи, камеди, целлюлоза и ее производные, пектины, альгинаты и лр.), которые проявляют слабые эмульгирующие свойства и применяются в качестве стабилизаторов гетерогенных систем, так как они образуют вязкие растворы и защитную пленку на поверхности дисперсной фазы.

Однако стабилизаторы природного происхождения имеют существенные недостатки: непостоянство состава, что не позволяет соблюдать определенный технологический режим при изготовлении лекарственных форм: наличие ферментов, вызывающих в ряде случаев гидролиз лекарственных веществ, подтвержденность действию микроорганизмов и др.

Водорастворимые эфиры целлюлозы — метилцеллюлоза (МЦ), натрий карбоксиметилцеллюлоза (натрий — КМЦ) и оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ) дают водные растворы различной вязкости, которые с успехом заменяют природные загустители при производстве многих продуктов в фармации, косметике и др. отраслях промышленности. Водные растворы их имеют рН 6—8; не имеют вкуса и запаха; физиологически индифферентны. Эфиры целлюлозы являются веществами постоянного состава с определенными физическими и химическими свойствами (вязкость, стойкость по отношению к электролитам, изменению температуры и др.). Изменяя концентрацию загустителя можно получать растворы различной вязкости, включая плотные мазевые основы [45].

Молекулярные цепи целлюлозы, подобно крахмалу, построены из остатков глюкозы, но имеют иное пространственное расположение этих звеньев. Благодаря наличию гидроксильных групп целлюлоза способна этерифицироваться, образовывать производные, которые обладают высокой стабилизирующей поверхностью.

Метилцеллюлоза представляет собой метиловые эфиры целлюлозы различной степени этерификации. Степень полимеризации МЦ находится между 200 и 1000, степень замещений— между 1,5 и 2. МЦ растворима в холодной воде. Вязкость растворов уменьшается с увеличением температуры и при 50—80 °С (в зависимости от степени замещения и полимеризации) достигается минимальное значение, затем МЦ флокулирует.

Карбоксиметилцеллюлоза представляет собой эфир целлюлозы и гликолевой кислоты. Сама КМЦ не растворима в воде и применяется в виде натриевой соли (Na—КМЦ). Степень полимеризации натрий — КМЦ находится между 200 и 1000, степень замещения 0,5—1,0; в виде образует коллоидные растворы (при произвольной температуре). В невысоких концентрациях существует как соль с нитевидными вытянутыми молекулами. При высоких концентрациях возникают гели, в которых вода связывается как солватнатная [59]. В водном растворе натрий-КМЦ диссонирует лишь до 60% [60, 61].

35

Все большее применение в фармацевтической технологии находят такие вспомогатеильные вещества, как поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВС), полиэтилен-гликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль (ППГ) и др., которые применяются как загустители, пролонгаторы, стабилизаторы и т. д.

Применение ПАВ и ВМС

Врезультате широких исследований, проведенных в последние годы в нашей стране и за рубежом, получены новые синтетические высокополимерные загустители и ПАВ с высокими эмульпирующими свойствами, среди которых наиболее широкое применение для стабилизации лекарственных форм нашли эфиры жирных кислот с сорбитаном (спены) глицерином (эмульгатор Т-2), оксиэтилированньм сорбитаном (твины), эфиры целлюлозы, оксиэтильные производные (полиэтиленгликоль 400 моностеарат) и др.

ВХарьковском научно-исследоватательском химикофармацевтическом институте была изучена эмульгирующая способность многих поверхностно-активных веществ и их смесей. Установлено, что эмульгирующая способность неионных ПАВ зависит от природы эмульгатора и масла, концентрации эмульгатора и дисперсной фазы, а также температурных условий [62—65].

Сравнительное изучение возможности приготовления эмульсий с применением синтетических стабилизаторов (метилцеллюлозы, ацетилфталилцеллюлозы, натрий-карбокоиметилцеллюлозы, твина-80, полиоксил-40 стеарата, и их некоторых сочетаний) показало возможность приготовления эмульсий касторового, миндального и вазелинового масла в аптечных условиях [66—67], а также изучена эмульгирующая способность эмульгаторов Угрюмова и Т-2 и их влияние на дисперсность масел в медицинских эмульсиях [68].

Вдругих работах [56, 69, 70] отмечается, что при помощи таких ПАВ, как твины и спены, удается приготовить эмульсии, содержащие не менее 50% воды. Эти эмульсии хорошо смываются, что объясняется способностью обращения эмульсии типа В/М в эмульсию M/B [71, 72].

Вкачестве посредников-эмульгаторов ПАВ широко используются для приготовления эмульсионных мазевых основ и мазей [73, 74].

Используя стабилизирующие и эмульгирующие свойства ПАВ можно приготовить гидрофильные эмульсионные основы, на базе которых готовят многочисленные мази, содержащие лекарственные вещества с различными физико-химическими свойствами [75, 76].

Медикаменты в мазях с различными значениями ГЛБ действуют по разному: ауреомицин хуже всего действует на стафилококки в мазях с ГЛБ 6,5, эритромицин имеет наибольший эффект в мазях с ГЛБ 4,0, оптимум для неомицина лежит при ГЛБ 9,0, а гексахлорофен в этой области прояв-

36

ляет наименьшее действие. Эти свойства регулируются ПАВ, а также добавками таких мягчителей как глицерины, пропиленгликоль, сорбит, полиэтиленоксид 400, глифораль и др. [77—78].

При изготовлении суспензий используются различные стабилизаторы. С помощью растворов метилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы (1%), твина-60 (0,02%) можно получить достаточно устойчивые суспензии сульфадимезина. Устойчивость суспензии, как показала А. И. Тенцова [79], зависит от физико-химических свойств дисперсной фазы, дисперсионной среды и стабилизатора, а также от кон-

центрации эмульгатора и степени измельчения частиц дисперсной фазы. Для стабилизации суспензии бария используются метил-целлюлоза,

натрий карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон [80], сульфанированный полисахарид [81], аравийская камедь, муцин льняного семени и др.

Устойчивую 2% суспензию сульфадиметоксина можно получить при использовании в качестве дисперсионной среды 2% раствора поливинилового спирта с 0,2% твина 80 [82]. Концентрация твина 80 влияет на размер частиц, реологические свойства и физическую устойчивость суспензии [83]. Установлено, что при изготовлении водных суспензий талька и цинка окиси незначительные количества ПАВ вызывают коагуляцию суспензий, в то время как высокие концентрации оказывают диспергирующее действие

[84, 85].

Получение гомогенных и стабилизированных гетерогенных систем в виде медицинских аэрозолей, в состав которых входят лекарственные вещества с различными физико-химическими свойствами, требует широкого использования вспомогательных веществ [86]. Исследования, проведенные в Харьковском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте [86, 87, 88], показали, что поверхностно-активные вещества различной природы могут быть использованы в качестве пенообразующих веществ (диэтиленгликоль-стеарат, триэтаноламинстеарат, эмульсионные воски и другие) эмульгаторов (синтетические производные ланолина и др.), для получения быстроразрушающихся пен, а также для получения пленок, обладающих удовлетворительной эластичностью и адгезией [89].

На активность многих лекарственных веществ, в той или иной лекарственной форме (высвобождение, всасывание, характер действия и т. д.) существенное влияние оказывают присутствующие в них вспомогательные вещества.

Взаимодействие между лекарственными и вспомогательными веществами могут приводить к изменению: величины молекулы, растворимости, электрического заряда, рН, коэффициента диффузии, проницаемости в организм, вязкости лекарственной формы и других показателей, о чем нами указывалось в литературе [24, 90]. Вспомогательные вещества при этом могут увеличивать, снижать резорбцию действующих веществ или не влиять на нее [91, 92]. Сила взаимодействия вспомогательных и лекарственных веществ, а также их характер не одинаков. Так, например, ПВП сильнее

37

свя-зъивается чем декстрин [93], а также с барбитуратами, чем альбумин

[94].

ПВП не изменяет активность тетрациклина и окситетрациклина [95, 96] и значительно удлиняет действие гипотензивных средств [97], а также инсулина [98].

ПЭГ 4000 снижает резорбцию фенобарбитала за счет образования комплекса и не взаимодействует с пентобарбиталом, барбиталом, барбитуровой кислотой и не изменяет их резорбции [99, 100]. В присутствии ПЭГ снижается активность консервантов [90, 101, 102], а также пенициллина

[103, 104, 105].

ПВС стабилизирует тетрациклин и удлиняет его действие [106] и снижает активность антисептиков.

МЦ увеличивая вязкость лекарственной формы в виде суспензии, замедляет резорбцию ацетилсалициловой кислоты [107], снижает действие тетрациклина [106]; увеличивается стабильность растворов пилокарпина [108]; значительно снижается активность антисептиков.

Натрий—КМЦ взаимодействует с катионными лекарственными и вспомогательными веществами [109], причем низкомолекулярные вещества (эфедрин (гидрохлорид, прокаин гидрохлорид) не образуют, а ВМС (хинин гидрохлорид и др.) проявляют сильную тенденцию к образованию соединений с ней [61, 110—113]. Натрий—КЦМ не может применяться для стабилизации пенициллина [105] и, напротив, с тетрациклином образует относительно стабильный комплекс с сохранением его действия [106]. С консервантами типа четвертичных аминов и хлоргексидином натрий— КМЦ несовместима [114, 115].

Почти аналогично себя ведут в лекарственных формах растительные гидрофильные коллоиды [114].

Аравийская камедь (пальгинаты) уже в незначительных количествах снижают стабильность пенициллина [105],. Наблюдается снижение активности суспензий стрептомицина, неомицина, тетрациклина с трагакантом

[116].

Интерес к протеину объясняется не только широким применением его в фармации как защитного коллоида, но и тем, что в организме он может связывать многие лекарственные вещества, о чем отмечается в обзорах ряда авторов [117].

Таким образом, при использовании вспомогательных материалов в качестве стабилизаторов гетерогенных систем в каждом отдельном случае следует учитывать не только их влияние на технологические свойства лекарственной формы, но и возможные изменения ее терапевтического действия [118]. Применение вспомогательных веществ требует тщательного изучения и практической оценки при их выборе в производстве лекарств.

38

3.КОНСИСТЕНЦИЯ ДИСПЕРСНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Кодним из важнейших свойств основ для мазей, кремов, лосьонов, линиментов, паст, свечей и .других лекарственных форм, которые мы объединяем в группу так называемых мягких лекарственных средств (МЛС), относится «консистенция». Консистенция оказывает существенное влияние на процессы смешиваания-приготовления полутвердых систем, к которым относятся МЛС; на освобождение (резорбцию) терапевтически активный веществ и лекарственных форм; на намазываемость МЛС, их экспрузионную способность и т. д,

Понятие консистенции трактуется как свойство веществ противостоять изменению формы, а последнее — как их способность текучести [119, 120]. Факторы, определяющие консистенцию мазей (адгезия, когезия, вязкость и др.), различны и сложны. Трудность учета каждого из них связана с их взаимным влиянием. Они неотделимо связаны друг с другом, и для их измерения требуется применение тонких методов. Эти факторы и составляют консистентные свойства МЛС, которые являются структурированными системами, характеризующимися своеобразными механическими свойствами — упругостью сдвига, упруго-кинетическими и упругопластическими свойствами.

Таким образом, под общим суммарным названием «консистенция», к которому обычно в фармацевтической практике добавляют прилагательные

—«мягкая», «полутвердая», «твердая», «маслоподобная», «сметаноподобная» и т. д., следует понимать комплекс реологических параметров. Поэтому для детальной оценки МЛС их необходимо характеризовать рядам реологических параметров: эластичности, пластичности, структурной вязкости, степени тиксотропности и т. д. [121, 122].

Задача работников фармацевтической промышленности состоит в том, чтобы после установления вместе с врачами оптимальной консистенции мазей, паст, эмульсий и других МЛС обеспечить их производство с этой консистенцией. Прибавляя воск, парафин или другие вещества, можно вызвать уплотнение мази, а следовательно, возникает необходимость применять более мощное оборудование для смешивания; смешивание с вазелиновым маслом, глицерином, низкомолекулярными полиэтиленоксидами (ПЭО) ведет к получению лекарственных форм «мягкой консистенции», где вполне применимы смесители, характеризуемые как смесители для жидких систем. Трудность заключается в том, что воспроизвести желаемую «консистенцию» по органолептическим приметам невозможно, т. к. само понятие консистенция, как мы отмечали выше, не отражает какого либо элементарного свойства вещества, а является суммарным выражением совокупности реологических свойств. В сложных композициях дело осложняется еще и тем, что отдельные компоненты имеют различные свойства.

39

Если учесть возможность замены одних компонентов другими, а также влияние на консистенцию лекарственных форм способа ее приготовления, условий хранения и других факторов, то станет ясным, что воспроизводимость МЛС с желаемой консистенцией возможна лишь при условии применения современной высокомеханизированной технологии их производства и наличия объективных методов измерения ряда реологических свойств базирующихся на различных принципах, и учитывающих сложную внутреннюю структуру неньютоновских систем, к которым принадлежат мази, пасты, эмульсии, свечи и другие МЛ С.

Определение основных реологических понятий

Обстоятельный анализ основных реологических понятий дан в многочисленных работах основоположника советской реологии П. А. Ребиндера

иего школы [123], в работах Грэна [124] и Рейнера [125], Уилкинсона [126]

иЭйриха [127].

Всвязи с бурным ростом химической промышленности и широким внедрением ее достижений в области синтеза высокополимеров в фармацевтическую практику, вопросы изучения свойств этих полимеров представляют не только теоретический интерес, но и имеют большое практическое значение в. производстве МЛС.

За последние 15—20 лет на страницах зарубежных и отечественных фармацевтических журналов опубликован ряд работ, относящихся к изучению реологических свойств мазей паст, эмульсий, суппозиториев и т. д. [128, 129]. Реология все больше входит в фармацевтическую практику.

Характернейшее свойство высокополимеров и их растворов — высокая вязкость. Даже разбавленные их растворы; мало текучи в сравнении с чистым растворителем. Кроме того, они, как правило, не подчиняются основным законам вязкого течения, справедливым для чистых жидкостей (вода, спирт, глицерин), обнаруживая так называемую аномальную вязкость. Чтобы рассмотреть подробно это явление, ознакомимся с основными законами вязкого течения жидкостей.

Характеристика текучести ньютоновских жидкостей. Вязкостью или внутренним трением называется сопротивление жидкости передвижению одного ее слоя относительно другого под действием внешних сил. Жидкость отличается от твердого тела тем, что она не оказывает сопротивления изменению формы, иначе говоря, для деформации жидкости с бесконечно малой скоростью не нужно прикладывать внешнюю силу. Но при деформации с конечной скоростью в жидкости возникает сопротивление перемещению одних ее частей по отношению к другим.

Рассмотрим подробнее механизм такого течения. Если поместить жидкость между двумя параллельными плоскими пластинками, одна из которых смещается по отношению к другой или же жидкость течет по трубке, то устанавливается распределение скоростей, масса разделяется на

40