3 курс / Фармакология / Ампулированные_растворы_Башаров_А_Я_,_Мамонтова_Н_С_,_Глущенко_Г

УДК 615. 451 (075.8) ББК 52.82 я 73

А 628

РЕЦЕНЗЕНТЫ:

доцент кафедры фармацевтической и аналитической химии

В.И. Сигова,

доцент кафедры фармакогнозии и ботаники

Г.Я. Мечикова

Ампулированные растворы : Учебно-методическое пособие для самостоятельной работы студентов / сост. А.Я. Башаров, Н.С. Мамонтова, Г.М. Глущенко. – Хабаровск : Изд-во ГБОУ ВПО ДВГМУ, 2012. – 74 с.

,

Утверждено центральным методическим советом Дальневосточного государственного медицинского университета в качестве учебно-методического пособия

для студентов фармацевтического факультета.

УДК 615.451 (075.8) ББК 52.82 я 73

© Дальневосточный государственный медицинский университет, 2012

2

ВВЕДЕНИЕ

За последние годы в нашей стране значительно расширился выпуск готовых лекарственных форм.

Инъекционные растворы в ампулах составляют около 30 % всех готовых лекарственных форм. Такое широкое распространение их объясняется тем, что растворы для инъекций имеют ряд положительных качеств: быстрота действия (иногда через несколько секунд), точность дозировки, возможность локализации действия лекарственного вещества, введение лекарственного препарата, минуя защитные барьеры организма (желудочнокишечный тракт, печень), способные ослаблять, а иногда и разрушать действующие вещества, возможность введения лекарственного препарата больному, находящемуся в бессознательном состоянии, возможность замены в организме крови после значительных ее потерь.

В то же время инъекционный способ введения имеет и отрицательные стороны: опасность внесения шприцевой инфекции ввиду того, что лекарственный препарат вводится в организм, минуя защитные барьеры, возможность сдвигов осмотического давления, рН среды и т.д. вследствие введения непосредственно в ткани (эти физиологические нарушения иногда вызывают резкую боль, жжение, иногда лихорадочные явления), опасность эмболии при введении растворов в кровь вследствие попадания в нее твердых частиц или пузырьков воздуха.

Государственной фармакопее СССР Х издания для этой группы лекарственных препаратов принята общая статья под названием «Лекарственные препараты для инъекций». К лекарственным формам для инъекций относятся водные и масляные растворы, суспензии, эмульсии, а также стерильные порошки и таблетки, которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Вводятся они, как правило, через полую иглу с нарушением целости кожных покровов или слизистых оболочек.

В настоящее время предложен безболезненный безыгольный метод инъекция, при котором лекарственное вещество вводят тонкой струей под высоким давлением.

К лекарственным формам для инъекций предъявляются следующие требования: апирогенность, стерильность, стабильность, отсутствие механических примесей.

Лекарственные препараты для инъекций должны быть свободны от пирогенных веществ. При попадании их в организм человека (кровь) падает артериальное давление, появляется озноб, возникает цианоз, повышается температура тела и т.д., практически нет ни одного органа или системы, в которой не отмечались бы функциональные сдвиги после попадания в кровь пирогенных веществ. Принято пирогенные вещества делить на две группы:

3

-экзогенные - бактериальные пирогены;

-эндогенные - клеточно-тканевые пирогены.

Бактериальными пирогенами считаются продукты жизнедеятельности и распада бактерий, а также погибшие микробные клетки. По химическому составу пирогенные вещества представляют собой высокомолекулярные соединения лигополисахаридной природы с размером частиц от 50 нм до 1 мкм.

Источником клеточно-тканевых пирогенов могут быть лейкоциты и белки крови, которые при определенных условиях образуют и выделяют биологически активные вещества с пирогенными свойствами (лейкопирогены).

Лекарственные препараты для инъекций и растворители могут бытьзагрязнены только бактериальными пирогенами. Источником загрязнения бактериальными пирогенами могут быть вода для инъекций, аппаратура, воздух помещений и т.д. Учитывая это, весь производственный комплекс (помещения, технологическое оборудование, вспомогательные материалы, системы вентиляции, системы ввода и вывода сырья и продукции, обслуживающий персонал) должен обеспечить выполнение этого требования (апирогенность). Для создания оптимальных условий, обеспечивающих выпуск высококачественных лекарственных форм, в последние годы разработаны требования к помещениям для производства лекарственных средств в асептических условиях, включающих также нормирование чистоты воздуха. Соблюдение правил асептики резко позволяет снизить или полностью уничтожить загрязнение растворов микроорганизмами.

Нормы чистоты помещений производства лекарственных средств в асептических условиях

Первый класс чистоты достигается установкой в помещении второго класса "чистых" камер с подачей ламинарного потока чистого стерильного воздуха с 600-800 кратным обменом. В помещении первого класса выполняют наиболее ответственные технологические операции; выгрузка сте-

4

рильных ампул, флаконов, пробок, колпачков, разлив стерильного раствора, фасовка стерильных порошков, укупорка флаконов, сборка стерилизующих фильтров.

Второй класс чистоты обеспечивается 20-60 кратным обменом воздуха. 2-й класс чистоты должны иметь помещения выгрузки стегальных флаконов, ампул, пробок, колпачков, стерильной фильтрации растворов, разлива стерильных растворов, укупорки флаконов пробками, сушка, фасовка порошков во флаконы и т.д.

Третий класс чистоты обеспечивается 10-15 кратным обменом воздуха. 3-й класс чистоты - помещения мойки флаконов, пробок, колпачков, загрузки их на стерилизацию и т.д.

В «чистых» помещениях необходимо поддерживать определенную температуру и влажность воздуха в соответствии с ГОСТ 12.1.005-76 для достижения требуемой чистоты воздуха по содержанию механических и микробных частиц проводят фильтрацию воздуха через рамные фильтры, заряженные комбинированным слоем ткани ФПП-15-3 со стеклотканью ТСФ и санируют воздух помещений бактерицидными лампами.

Вход в "чистые" помещения должен осуществляться через воздушный шлюз, персонал должен работать в стерильной технологической одежде, изготовленной из ткани с минимальным ворсоотделением.

Комплект одежды должен включать комбинезон, шлем, бахилы, перчатки.

Пирогены - термостабильные вещества. Они устойчивы к тепловой стерилизации и не задерживаются бактериальными фильтрами. Освободиться от них можно путем пропускания растворов через адсорбционные колонки с активированным углем, асбестом, целлюлозой, ионообменными смолами, а также через ультрафильтрационные мембраны из полимерных материалов. Испытание на пирогенность растворов проводят в соответствии с требованиями ГФ X с помощью биологического метода, основанного на измерении температуры тела кролика после введения испытуемого раствора. Этот метод, несмотря на специфичность, имеет ряд недостатков, например, необходимость содержания животных и уход за ними, зависимость метода от индивидуальных свойств животных, метод не дает количественной характеристики реакции. В связи с этим в настоящее время проводят исследования по разработке физико-химических методов анализа пирогенных веществ, преимуществами которых являются большая чувствительность, простота, доступность и сокращение затрат времени.

Стерильность или полное освобождение объекта (в частности лекарственного препарата) от микроорганизмов, достигается при помощи процесса, называемого стерилизацией. Стерилизация - это полное уничтожение в том или ином объекте или удаление из него всех жизнеспособных микроорганизмов и их спор.

Способы стерилизации можно разделить на две группы:

5

-физические,

-химические.

Физические способы стерилизации:

1)Тепловая стерилизация (применение высоких температур).

2)Стерилизация ультрафиолетовыми лучами.

3)Стерилизация фильтрованием.

Могут находить также применение ионизирующее излучение, токи высокой чистоты и ультразвук.

1.Тепловая стерилизация

Внастоящее время из всех возможных способов стерилизации инъекционных лекарственных препаратов наибольшее распространение имеет тепловая стерилизация, в первую очередь стерилизация насыщенным водяным паром. Тепловая стерилизация основана на пирогенетическом разрушении микробных клеток, необратимой коагуляцией белка, повреждении ферментных систем микроорганизмов.

Стерилизацию ампул с растворами лекарственных веществ, устойчивых к нагреванию, проводят в паровых стерилизаторах при температуре 100°С или 110-120°С. На крупных производствах нашел применение паровой стерилизатор системы Крупина. Это горизонтальный стерилизатор, имеющий две крышки или дверки, паровую рубашку, стерилизационную камеру. Снабжен арматурой: манометрами, термометрами, предохранительными клапанами, самописцами. Стерилизатор устанавливается между двумя помещениями - из одного он загружается, а в другое загружаются простерилизованные ампулы. Перед работой стерилизатор герметически

закрывают, пар из котельной подается в паровую рубашку для прогрева стерилизатора до 800С. Затем этот же пар из котельной подается в стерилизационную камеру, где происходит стерилизация растворов в ампулах. Сконденсированный пар выводится через конденсационные горшки. Самописец фиксирует процесс стерилизации. В стерилизационной камере имеется эжекторов устройство для высушивания материала.

2.Стерилизация ультрафиолетовым (УФ) излучением

Излучение является мощным стерилизующим фактором, способным убивать вегетативное и споровые формы микроорганизмов. В настоящее время излучение УФ-диапазона широко применяет в различных отраслях народного хозяйства для обеззараживания воздуха помещений, вспомогательных материалов, воды и других объектов. УФ-излучение - невидимая коротковолновая часть солнечных лучей с длиной волны менее 300 нм. Предполагают, что УФ-радиация вызывает фотохимическое нарушение ферментных систем микробной клетки, действует на протоплазму клетки. Эффективность бактерицидного действия УФ-излучения зависит от длины волны, его дозы, вида микроорганизмов, запыленности и влажности. Наи-

6

большей стерилизующей способностью обладают лучи длиной волны 254257 ни. Имеют значение время и доза облучения. Вегетативные клетки более чувствительны к УФ-излучению, чем споровые. Запыленность и влажность среды значительно снижают эффективность стерилизации. В качестве источников УФ-излучення применяют специальные лампы БУВ (бактерицидные увиолевые).

При стерилизации воздуха УФ-лучами необходимо учитывать возможность многочисленных фотохимических реакций лекарственных веществ при поглощении излучения. Поэтому, все лекарственные вещества, находящиеся в помещении, необходимо хранить в таре, не пропускающей УФ-лучи (стекло, полистирол и т.д.).

3. Стерилизация фильтрованием Для приготовления растворов лекарственных веществ, чувствительных

к тепловым, воздействиям, может быть использован метод стерилизации фильтрованием через мелкопористые фильтра. В отличие от других способов стерилизации, при которых микроорганизмы только теряют жизнеспособность, при стерилизации фильтрованием они полностью удаляются из раствора, что обеспечивает его стерильность и апирогенность.

В зависимости от механизма задержания микроорганизмов различают фильтры глубинные (пластинчатые) и мембранные (экранные).

Оба типа обладают различными свойствами и характеристиками. В глубинных фильтрах микроорганизмы обычно задерживаются в месте пересечения волокон фильтра или в тупиках, т.е. механически или в результате адсорбции микроорганизмов на большой поверхности, образуемой стенками пор. Это приводит к тому, что такие фильтры задерживают частник меньшего размера, чем размер пор. В качестве глубинных фильтров используют стекло в виде спекшегося порошка или волокон, фарфоровые, целлюлозно-асбестовые фильтры, материалы из полимерных волокон. Стеклянные фильтры выпускаются с порами различных размеров. Фильтры с большей величиной пор № 1, 2, 3, 4 используются для предварительной (нестерильной) фильтрации, т.е. очистки от механических загрязнений. Отечественные фильтры, начиная с № 5, пригодны для стерилизации фильтрованием. Фильтрование проводится под вакуумом.

Ккерамическим фильтрам относятся так называемые бактериологические свечи, которые имеют вид полых цилиндров из неглазированного фарфора, открытые с одного конца. Свечи работают под вакуумом. Отечественная промышленность выпускает свечи разной пористости.

Фильтры Ф1 и Ф2 служат для предварительной фильтрации. Она дает прозрачные, но нестерильные растворы. Фильтр № 3 задерживает видимых в микроскоп микробов, фильтры более высоких марок задерживают и споры.

Кфильтрам из волокнистых материалов относятся фильтры Зейтца, а из отечественных - фильтры Сальникова, в которых используется асбесто-

7

вые пластины. Фильтры Зейтца работают под вакуумом, фильтры Сальникова под давлением. Однако, обладая высокой способностью задерживать микробные загрязнения из фильтруемых растворов, глубинные фильтры имеют и ряд недостатков: размер пор этих фильтров значительно больше величины улавливаемых ими частиц, поэтому в процессе фильтрования должна строго соблюдаться все необходимые условия (давление, температура, рН среды и др.). При длительном фильтровании возможно – «прорастание» микроорганизмов, задержанных фильтром и попадание их в фильтрат. Кроме того, большая часть глубинных фильтров состоит из волокнистых материалов. Возможен отрыв волокон и загрязнение фильтрата механическими примесями.

Впоследние годы большее распространение находят мембранные фильтры. Они лишены этих недостатков.

Мембранные фильтры представляют собой тонкие (100-150 мкм) пластины полимерного материала, характеризующийся ситовым механизмом задержания. Во избежание быстрого засорения мембраны используются в сочетании с предфильтрами, имеющими более крупные поры. При стерилизации больших объемов растворов оптимальным является применение фильтров обоих типов.

Мембранные фильтры выпускаются разными странами под различными названиями:

Миллипор - Франция, США Сарториус, Зейтц – ФРГ Гелман – США Синпор – Чехия.

Материалы выбранных фильтров также разнообразны:

-производные целлюлозы (ацетат целлюлозы, нитроцеллюлоза),

-полиамиды,

-поликарбонаты,

-полиуретаны.

Внастоящее время в нашей стране экспериментальным заводом ВНИИЛС выпускаются мембранные фильтры «Владипор» из ацетата целлюлозы типа МФА. Эти фильтры могут быть использованы для очистки растворов от механических примесей и микроорганизмов. Фильтры «Владипор» выпускаются 10 номеров в диапазоне размеров пор от 0,05 до 0,95 мкм и более. Для стерилизации растворов лекарственных веществ предназначены фильтры МФА-3 и МФА-4 с размером пор соответственно 0,25- 0,35 и 0,35-0,45 мкм. Выпускаются они в виде пластин и дисков различного диаметра.

Перспективными является также полимерные пленки с цилиндрическими порами, так называемые ядерные фильтры. Их готовят из прочного полимерного материала, например, поликарбоната, путем бомбардировки полимерной пленки в ядерном реакторе. Затем пленку подвергается

8

травлению по следам, оставленным ядерными частицами. В результате образуются поры цилиндрической формы, равномерно распределенные по ее поверхности. В России подобные фильтры разработаны на основе полиэтилентетрафталата.

Стерилизация фильтрованием осуществляется в установках, основными частями которых являются фильтродержатель и фильтр.

Используются два типа держателей - пластинчатые, в которых фильтр имеет форму круглой или прямоугольной пластины и патроны, содержащие трубчатый фильтр.

Например, установка "Милипор" состоит из ряда фильтрующих элементов - милитюб, заключенных в корпус. Милитюба представляет собой перфорированный патрон, закрытый с одной стороны. На милитюбу накладывается мембранный фильтр фирмы "Милипор", который фиксируется эластичной тканью. Перед стерильным фильтрованием растворов проводят стерилизацию фильтров в держателях, насыщенным паром при 120°, горячим воздухом при 180°, обработкой формальдегидом, перекисью водорода, окисью этилена, УФ-излучением.

4. Химическая стерилизация Химическая стерилизация основана на высокой избирательной чув-

ствительности микроорганизмов с различными химическими веществами. Механизм антимикробного действия изучен недостаточно. Считает, что некоторые химические вещества коагулируют протоплазму клетки, другие действует как окислители; ряд веществ влияет на осмотические свойства клетки; многие химические вещества вызывают разрушение ферментных систем микроорганизмов.

Большую роль при действии химического вещества на микроорганизмы играет его концентрация. Малые дозы могут даже стимулировать рост микроорганизмов. Средние дозы задерживают размножение, их называют бактериостатическими. Большие дозы убивают различные микроорганизмы, т.е. действуют бактерицидно. Эти химические вещества называются антисептиками. При химическом методе стерилизации применяют только антисептики. К ним предъявляется целый ряд требований. Они должны быть безвредными для организма, т.к. многие химические вещества в концентрациях, необходимых для стерилизации, являются общими протоплазматическими ядами. Должны обладать широким антимикробным спектром, т.к. микрофлора, загрязняющая лекарственные препараты разнообразна. Должны быть совместимы с лекарственными веществами. Антисептики должны действовать на споровые формы микроорганизмов.

На практике самостоятельно чисто химическая стерилизация не применяется. Используется, главным образом, совместно с другими видами стерилизации, в частности с термической стерилизацией для облегчения ее проведения. Этот вид стерилизации необходим для растворов тер-

9

молабильных веществ, которые не выдерживают воздействия высоких температур; для сохранения стерильности лекарственных форы, которые используются многократно.

Антисептики повышают чувствительность микроорганизмов к повышенной температуре. Раствор, содержащий антисептик, можно стерилизовать более короткое время и при более низкой температуре. К химическим методам стерилизации относят:

-стерилизацию газами,

-стерилизацию аэрозолями,

-стерилизацию растворами,

-консервирование лекарственных препаратов.

Газовая стерилизация

Этот вид стерилизации основан на применении летучих дезинфицирующих веществ, которые легко затем удаляются из среды путем слабого нагревания или вакуума. Можно использовать для стерилизации воздуха, вспомогательного материала, аппаратуры, чувствительных к нагреванию растворов лекарственных веществ.

На практике нашли применение чистая окись этилена; окись этилена с добавлением бромистого метила, двуокиси углерода, фреонов; β- пропиолактон. Эффективность стерилизации зависит от дозы стерилизующего агента, температуры, относительной влажности воздуха. Обработку проводят в специальных камерах, где поочередно создаст вакуум и давление, после чего проводят обработку стерильным воздухом (2-4 раза).

Стерилизация аэрозолями

Этот вид стерилизации рекомендуется использовать для стерилизации воздуха. Аэрозольные препараты представляют собой жидкие фи- зико-химические системы, приготовленные на сжиженных газах.

Давление в баллонах 10-18 атмосфер. Для стерилизации воздуха используются аэрозоли этиленгликоля и полиэтиленгликоля. Наиболее эффективна триэтиленгликоли. При их распылении стерильность воздуха в помещении достигается за несколько минут. Это простои и эффективный в применении метод стерилизации воздуха.

Стерилизация растворами

Для химической стерилизации растворами используют 6 % раствор перекиси водорода и надкислоты (дезоксон-1). Стерилизацию проводят в закрытых стеклянных, пластмассовых или эмалированных емкостях, эффективность зависит от концентрации стерилизующего раствора. Изделия

10