3 курс / Фармакология / Ампулированные_растворы_Башаров_А_Я_,_Мамонтова_Н_С_,_Глущенко_Г

полностью погружают в раствор и выдерживают определенное время, затем промывают стерильной водой в асептических условиях.

Консервирование лекарственных препаратов

Предохранение лекарственных форм от микробной порчи в процессе их использования может быть достигнуто путем добавления к ним химических веществ. Консервирование следует применять только в крайнем случае:

1)когда невозможно создать одноразовую упаковку;

2)имеются термолабильные вещества.

Консерванты используются в лекарственных формах для внутреннего, наружного применения, инъекционных лекарственных формах, глазных каплях. Ассортимент консервантов, используемых в фармации, разнообразен. Классифицируют их на три группы:

1)Неорганические соединения.

2)Металлорганические соединения.

3)Органические соединения (спирты, кислоты, фенолы, эфиры, соли четвертичных аммониевых оснований).

Из неорганических соединений используются в основном соли тяжелых металлов. Они оказывают олигодинамическое действие, т.е. вызывают гибель микробных клеток при очень больших разведениях (1-10 мг/л). Чаще используется серебряная вода для консервирования глазных капель.

Вкачестве консервантов из группы металлорганических соединений используются органические соединения ртути, обладающие поверхностной активностью. Из них наиболее известен мертиолат, представляющий собой этилмеркуриосалицилат натрия, применяемый в концентрации 0,01 %. Кроме этого соединения нашли применение метафен в концентрации 0,04 % и нитратфенил ртути в концентрации 0,001 – 0,005 %. Из органических веществ в качестве консервантов наиболее широко применяются следующие соединения:

Хлорбутанолгидрат (хлорэтон) - применяется в концентрации до 0,5 % для инъекционных растворов, глазных капель.

Фенилэтиловый спирт - применяется в концентрации 0,3 % для консервирования некоторых глазных капель.

Бензиловый спирт - применяется в концентрации 0,5-0,9 % для консервирования инъекционных растворов и глазных капель.

Фенол - используются 0,3-0,5 % водные растворы для консервирования инъекционных растворов. Фенол токсичен, вызывает чувство боли и жжения.

Трихлоркрезол - обладает большей бактерицидностью, чем фенол и значительно меньшей ядовитостью. Применяется в концентрации до 0,3 %.

11

Нипагин - метиловый эфир параоксибензойной кислоты. Белый кристаллический порошок, малорастворимый в воде. Ценный консервант, безвредный. Применяется в концентрации до 0,25 %.

Нипазол - пропиловый эфир параоксибензойной кислоты. Растворимость в воде до 0,03 %. Ввиду трудной растворимости рекомендуется применять 0,07 % раствор смеси из 7 частей нипагина и 3 частей нипазола. Используют нипагин и нипазол для консервирования инъекционных растворов, глазных капель, мазей, суппозиториев.

Производные солей четвертичных аммониевых оснований - это синтетические ВМВ с высокой поверхностной активностью и бактерицидными свойствами - алкилдиметилбензиламмония хлориды. Алкильные радикалы могут быть различными от C8 H17 до С18Н37. Нашли применение цефирол (миристилдиметил бензиламмония хлорид) и цефиран (лаурилдиметил бензиламмония хлорид). Как консерванты в лекарственные препараты вводятся в концентрации 1:10 000. Нашел также применение консервант ДМДБАХ (додецил диметил бензил аммония хлорид). По безвредности, антимикробной активности превосходит цефирол и цефиран. Применяется в концентрации 1:10 000.

Проверку стерильности растворов проводят путем посева на стерильные питательные среды. Посевы выдерживаются в термостате при температуре 37 ± 2°С 7 суток. Не должно наблюдаться зоны роста микроорганизмов.

5.Стабилизация инъекционных растворов

Впроцессе стерилизации инъекционных растворов и последующем хранении возможно разложение некоторых лекарственных веществ, что вызывает необходимость их стабилизации. Выбор стабилизатора определяется механизмом реакций, вызывающих их разрушение. Можно выделить два основных пути разложения лекарственных веществ в водных растворах — гидролиз и окисление.

Гидролиз лекарственных веществ и пути его предотвращения

Гидролиз - реакция ионного обмена между различными веществами и водой. Гидролизу подвержены соединения различных классов, в том числе соли, эфиры, белки, углеводы и др.

Один из важнейших его типов - гидролиз солей, на степень которого оказывают влияние следующие факторы:

- химическая природа соли. Гидролизу подвергаются соли сильных кислот и слабых оснований, сильных оснований и слабых кислот слабых оснований и слабых кислот,

12

-величина рН. Изменяя концентрацию Н+ и ОН- в растворах солей можно управлять гидролизом, направляя его в желательную сторону,

-температура. При повышении температуры степень диссоциации воды резко возрастает к концентрация ионов К+ и ОН- в растворе увеличивается, следовательно увеличивается и возможность соединения этих ионов с ионами соли с образованием слабодиссоциируюших продуктов гидролиза,

-вид упаковки. Особый вид упаковки инъекционных растворов в заводских условиях - стеклянные ампулы. Стекло представляет собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов и окислов металлов и обладающий механическими свойствами твер-

дых тел. В состав стекла входят различные окислы: SiO2, Na2O, K2O, CaO, MgO, B2O3, Al2O3 и др. Свойства стекла зависят от входящих компонентов и их соотношения в сплаве. Важное качество стекла - его химическая стойкость. Химическая стойкость - это способность стекла оказывать сопротивление разрушающему действию агрессивных сред. Они растворяют составные части стекла, вызывая его коррозию. Одним из самых вредных для стекла веществ является вода. Она вымывает растворимые силикаты щелочных металлов, которые в воде подвергаются гидролизу:

Na2SiO3 + H2O = NaOH + H2SiO3.

Кремниевая кислота остается на стекле в виде пленки, гидроксид натрия переходит в раствор, увеличивая рН среды. Это недопустимо по той причине, что многие лекарственные вещества неустойчивы в щелочной среде. Выщелачивание усиливается при стерилизации. Чтобы повысить качество стекла, к нему добавляют B2O3, Al2O3, изменяют содержание Na2O, K2O.

Выпускают различные марки стекла

Наиболее химически стойким отечественным ампульным стеклом является стекло марки НС-3. В нем меньше содержание щелочных и ще- лочно-земельных оксидов, а значительно больше содержание В2О3. Для сравнения в таблице приводится щелочное стекло АБ-1.

Для предотвращения гидролиза могут быть использованы физические и химические методы стабилизации. Наиболее физиологичными является физические методы защиты. Физические методы стабилизации лекарственных веществ, в основе разложения которых лежит реакция гидролиза, заключается в удалении воды из лекарственной формы. Например,

13

вместо водных растворов готовят стерильные порошки, например, антибиотики, гормональные препараты, или вместо водных растворов готовят растворы на неводных растворителях - пропиленгликоль, полиэтиленосид и т.д.

При химическом методе стабилизации в растворы вводят дополнительные химические вещества - стабилизаторы.

Для предотвращения гидролиза солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой (натрия тиосульфат, кофеин-бензоат натрия) необходимо создание слабощелочной среды. В водном растворе соль ВА практически полностью диссоциирует на ионы В+ и А-. Диссоциируют на ионы Н+ и ОН- и молекулы воды. Взаимодействие В+ и ОН- не нарушает равновесия диссоциации воды, т.к. ВОН сильное основание, полностью диссоциирующее на ионы. Взаимодействие Н+ и А- приводит к образованию слабодиссоциирующей кислоты НА. Это влечет за собой уменьшение в растворе свободных ионов водорода и накопление избытка ОН-, в ре-

зультате чего рН раствора увеличивается ВА + НОН = В+ + ОН- + НА.

Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде. Для подавления гидролиза добавляют 0,1 Н раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбонат.

Для предотвращения гидролиза солей, которые образованы слабым основанием и сильной кислотой, необходимо создание слабокислой среды. К этой группе относятся растворы солей алкалоидов, синтетических азотистых оснований, стрихнин нитрат, папаверин гидрохлорид, морфин гидрохлорид и др. Соль ВА полностью диссоциирует на ионы В+ и А-. Ионы гидроксила, образующиеся при диссоциации воды, связываются в малодиссоциирующее основание ВОН. В результате в растворе накапливаются

свободные ионы Н+, что приводит к понижению рН ВА + НОН = ВОН + Н+ + А-.

Прибавление к этим растворам свободной кислоты, т.е. избытка водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево. Уменьшение концентрации ионов водорода в растворе, например в результате влияния щелочности стекла, сдвигает равновесие вправо, т.е. усиливает гидролиз. Нагревание раствора во время стерилизации увеличивает рН за счет выщелачивания стекла. Это вызывает значительное усиление гидролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого основания. Стабилизация проводится добавлением 0,1 Н раствора хлороводородной кислоты.

Наряду с гидролизом солей в водных растворах могут подвергаться гидролизу лекарственные вещества, имеющие сложноэфирные, лактонные, гликозидные и другие связи. Гидролиз сложных эфиров - один из наиболее часто встречающихся. Сложные эфиры гидролизуются как в кислой, так и в щелочной среде. Однако, кислотный гидролиз эфиров является обрати-

14

мым процессом. Щелочной гидролиз необратим, поскольку он приводит к образованию спирта и кислоты, скорость в тысячи раз превышает скорость кислотного гидролиза. Примером щелочного гидролиза (омыления) сложных эфиров может служить разложение новокаина в слабощелочных растворах, спазмолитина, скополамина и др.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ

К легкоокисляющимся веществам относятся аскорбиновая кислота, адреналина гидротартрат, этилморфина гидрохлорид, викасол, новокаинамид, производное фенотиазина (аминазин, дипразин), препараты, содержащие карбонильные, фенольные, аминогруппы с подвижными атомами водорода. В процессе изготовления инъекционных растворов этих препаратов в присутствии кислорода, содержащегося в воде происходит окисление лекарственных веществ особенно во время тепловой стерилизации. В результате окисления в растворах образуются продукты окисления, зачастую токсичные или физиологически неактивные.

В заводских условиях для стабилизации таких растворов применяют метод газовой защиты. Приготовление ведут в токе инертных газов, проводят барботирование углекислым газом и азотом.

Для стабилизации растворов легкоокисляющихся веществ химическими методами необходимо знание механизма окисления. В основе современных представлений о механизме окисления лежит теория разветвленных цепных реакций, окисление развивается путем взаимодействия исходных веществ со свободными радикалами, которые образуются под влиянием ряда факторов (свет, тепловая энергия, примеси и др.). Свободный радикал начинает цепь окислительных превращений, в результате которых образуется гидроперекись и новый свободный радикал. Гидроперекись распадается с образованием новых свободных радикалов. Это приводит к образованию новых цепей, т.е. разветвлению первичной цепи.

Упрощенно процесс окисления можно представить следующей схе-

мой:

РН + Р→О2 РО2→РН РООН→РН Р, где РН - окисляемый субстрат,

Р - алкильныи радикал, РО2- перекисный радикал, РООН - гидроперекись.

Исходя из этой схемы, процесс окисления можно замедлить введением ингибиторов. Известные в настоящее время ингибитор можно разбить на три группы:

1. Ингибиторы, обрывающие цепи по реакции с алкильными радикалами. К таким ингибиторам относятся хиноны, нитросоединения, нитроксильные радикалы. Они осуществляют обрыв цепей окисления путем связывания

15

алкильных радикалов Р, т.е. до стадии разветвления цепи. Являются эффективными только в условиях недостатка кислорода.

2.Ингибиторы, обрывающие цепи по реакции с перекисными радикалами

(РО2). К этой группе относятся фенолы, нафтолы, ароматические амины, аминофенолы.

3.Ингибиторы, разрушающие гидроперекиси. Они превращают гидроперекиси в вещества, не образующие свободных радикалов. Они не могут остановить цепной процесс окисления, но снижая скорость протекания реакции, замедляют окислительный процесс. К этой группе относятся соединения, содержащие атомы серы, фосфора, азота и т.д. Применяются натрия бисульфит, натрия метабисульфит, натрия сульфит, унитиол, ронгалит. Наиболее часто используется эта группа.

Особую группу веществ, заменяющих процессы окисления, составляют комплексообразователи. При попадании в раствор лекарственных веществ ионов тяжелых металлов из стекла аппаратуры скорость окислительных реакций резко увеличивается. Каталитическое действие ионов тяжелых металлов проявляется при наличии их в растворах в ничтожных количествах. В связи с этим для стабилизации, легко окисляющихся веществ используются комплексообразователи: трилон Б (динатриевая соль зтилендиаминтетрауксусной кислоты), тетацин-кальция кальцийдинатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты). Комплексообразователи связывают катионы металлов в комплексы, неактивное по отношению к гидроперекиси.

Старость реакции окисления в значительной степени зависит от значения РН раствора. Поэтому, для замедления процессов окисления в растворы для инъекций могут добавляться хлороводородная кислота, буферные смеси и т.д.

Окисление веществ может быть уменьшено за счет устранения действия света и тепла.

16

ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА АМПУЛИРОВАННЫХ РАСТВОРОВ

При изготовлении ампулированных растворов в заводских условиях технологическая схема производства включает следующие стадии:

1.Подготовка вспомогательного материала.

2.Приготовление раствора.

3.Наполнение ампул раствором.

4.Запайка ампул с раствором.

5.Стерилизация ампул с раствором.

6.Бракераж ампул с раствором.

7.Этикеровка и упаковка ампул.

1.Подготовка вспомогательного материала

Данная технологическая стадия состоит из следующих операций: а) мойка дрота, б) изготовление ампул из дрота, в) отжиг ампул,

г) резка капилляров, д) набор ампул в кассеты, е) мойка ампул,

ж) получение растворителей.

Для производства ампул используются стеклянные трубки, которое называются дротами. Для ампул одной серии необходимы трубки одного диаметра и с одинаковой толщиной стенок, чтобы все ампулы этой серии при вакуумном наполнении имели одинаковый объем. С этой целью дрот калибруют по наружному диаметру на машине Филипина. В настоящее время на фармацевтические заводы поступает калибрированный дрот со стеклозаводов.

а) Мойка дрота в значительной мере облегчает последующую мойку ампул и уменьшает брак растворов по механическим примесям. Мойку осуществляют камерным способом или с помощью ультразвука. Камерная мойка дрота проводится на установке, состоящей из двух камер с герметично закрывающимися дверями. Пучки дрота вертикально помещают в камеру, закрывают, подают питьевую воду с температурой 60-70°С, оставляют замачиваться на 1-1,5 часа. Затем воду спускают и начинают душирование дрота горячей профильтрованной водой, после этого дистиллированной водой. Моют дрот в течение 20 минут. По окончании мойки дрот в камерах сушат профильтрованным горячим воздухом в течение 1-1,5 часов.

Ультразвуковая мойка основана на способности ультразвука вызывать в жидкости явление кавитации. Особенно интенсивна кавитация на

17

границе твердое тело - жидкость. При разрыве сплошной поверхности жидкости образуются маленькие пузырьки воздуха, внутри которых возникают большие Давления. При отсутствии ультразвука пузырьки лопаются, и под действием волны воздуха происходит отбивание механических загрязнении от твердого тела.

б) Очищение от механических примесей дрот поступает на изготовление ампул. Изготовление ампул в производстве проводят на машинах роторного типа при вертикальном положении трубок. Для этого используют полуавтоматы: «Амбег», «Матвер», «ИО-8», «ИО-18» и др.

в) В процессе производства ампулы подвергаются попеременно нагреванию и охлаждению. При этом возникают остаточные напряжения. Этот процесс происходит потому, что наружные слои стекла охлаждаются быстрее, чем внутренние. При этом наружная поверхность сжимается и стремится сжать внутреннюю, вследствие чего внутренняя поверхность стремится как бы оторваться от наружной. Между ними возникают напряжения. Если их не снять, то при стерилизации стекло может растрескиваться. Поэтому все ампулы подвергают отжигу (снятию остаточных напряжений). Для этого ампулы нагревают до близкой к плавлению стекла температуры в 500-6000 С в печах тоннельного типа. Выдерживают при такой температуре 10-15 минут, а затем медленно охлаждают в течение 10 минут, потом быстро охлаждают до комнатной температуры. Результаты отжига проверяют на полярископе. Окраска должна быть равномерна по всей поверхности ампулы.

г) Резка капилляров проводится на аппаратах Резепина. На наружной поверхности капилляра наносят риску при помощи алмазного, карборундового диска или лазерного луча. Затем по месту нанесения риски производят облом капилляра. Для мойки вскрытые ампулы набирают в кассеты (диски с отверстиями). Набор ампул проводят на аппаратах Резепина.

д) Мойка ампул - одна из самых ответственных стадий производства ампулированных растворов. Различают наружную и внутреннюю мойку ампул.

Наружная мойка ампул проводится душированием ампул горячей водопроводной водой 50-60°С. В последнее время наружную мойку производят контактно-ультразвуковым способом.

Внутреннюю мойку ампул можно проводить вакуумом, шприцевым, пароконденсационным, вибрационным, термическим и др. способами. Наиболее распространенными являются первые три способа.

Шприцевой метод мойки осуществляют в аппарате Кутателадзе. Ампулы надевают на полые иглы, через которые под давлением последовательно подают горячую воду, дистиллированную воду и пар. Вакуумная мойка осуществляется в аппаратах различной конструкции с программированным управлением величины вакуума, времени. Сущность метода заключается в последовательном создании разряжения и подачи атмосферного воздуха. Кассета с ампулами помещается в аппарат, который

18

герметически закрывается крышкой. При помощи вакуумного насоса в аппарате производят отсос воздуха. Затем в аппарат подается горячая вода и дополнительно отсасывается воздух. По достижении заданной глубины вакуума в аппарат подается профильтрованный атмосферный воздух. При этом происходит мгновенное падение вакуума и под действием перепада давления вода устремляется в ампулы. Происходит обмывание внутренней поверхности ампул. Для удаления воды из ампул создают разряжение в аппарате и вода из ампул устремляется в область с меньшим давлением. Из аппарата грязная вода стекает в резервуар под аппаратом. Одновременно начинают следующий цикл мойки. Обычно таких циклов бывает 5-7. В последний раз ампулы обмывают дистиллированной водой.

Пароконденсационная мойка проводится в аппаратах Мариупольского завода АП-30М. Для мойки кассета с ампулами помещается в аппарат, который герметично закрывается. После этого аппарат через холодильник заполняется паром. Затем в холодильник подается холодная, при этом пар в холодильнике и аппарате конденсируется, вследствие чего создается разряжение и из ампул отсасывается воздух. Подачу пара и холодной воды в холодильник проводят до тех пор, пока не будет удален весь воздух. После этого аппарат, а с ним и ампулы, наполняют паром. Затем в аппарат подают горячую воду с температурой 80-85°С. При последующей подаче пара в аппарат вода бурно заводняет ампулы. Затем в холодильник подают холодную воду, при этом в аппарате создается разряжение. Вода в ампулах вскипает и выбрасывается в емкость аппарата. Через сливные трубы грязная вода уходит в канализацию. Затем цикл мойки повторяется несколько раз.

ж) Получение и подготовка растворителей.

В качестве растворителей лекарственных веществ используют воду для инъекций, неводные растворители, минеральные и растительные масла.

Вода для инъекций в заводских условиях получается на аппаратах с высокой производительностью. Это такие аппараты как: трехступенчатый термокомпрессионный дистиллятор, Финаква и др. Из растительных масел могут использоваться персиковое, абрикосовое, миндальное и др. с минимальной вязкостью и кислотным числом 2,5, полученные холодным прессованием. Масла должны быть стерильными.

Для приготовления инъекционных растворов можно использовать гликоли: этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, этиленгликоль.

В качестве сорастворителей добавляют бензилбензоат, бензиловый спирт, этиловый спирт, глицерин и др.

2. Приготовление растворов

Эта стадия включает следующие технологические операции:

19

а) приготовление раствора массообъемным методом, б) очистка раствора.

Приготовление раствора проводится в реакторах с паровой рубашкой и механической мешалкой. Готовят раствор массообъемным методом. Расчеты необходимого количества вещества и растворителя проводят с учетом плотности раствора или используют коэффициент увеличения объема. Сухого вещества берут больше заданного согласно частным статьям ГФ. Это связано с потерей части вещества при дальнейшей очистке приготовленного раствора. Затем раствор подвергают качественному, количественному анализу и анализу на рН среды. При удовлетворительном анализе раствор перекачивают в другой реактор и проводят очистку путем добавления активированного угля, химических реагентов.

Затем раствор очищают от механических примесей. Для этого применяют различные фильтрующие материалы и аппараты. Выбор материала зависит от свойств фильтруемого раствора (физико-химических свойств, вязкости, стабильности и т.д.). Для грубой очистки в установках используется бельтинг, фильтровальная бумага, марля, вата, шелк, полотно, капрон.

В настоящее время различают методы очистки инъекционных растворов в зависимости от размера удаляемых частиц:

-предварительное фильтрование (грубое) для удаления твердых частиц диаметром 30 мкм,

-тонкое фильтрование - для удаления твердые частиц диаметром от 30 мкм до 5 мкм,

-микрофильтрование - равно стерилизующему фильтрованию, служит для удаления твердых частиц диаметром от 5 мкм до 0,02 мкм,

-ультрафильтрование - удаление пирогенов и других частиц диаметром от

0,1 до 0,001 мкм,

-обратный осмос - для разделения на молекулярном уровне веществ с молекулярной массой менее 500.

В фармацевтической практике используются три первых метода.

Для очистки растворов от механических примесей используются фильтры ХНИХФИ, где фильтрующим материалом служит марля, скрученная в жгуты. Работает фильтр под постоянным давлением. Выпускают фильтры от 1 до 5 номера.

В настоящее время для счистки от механических примесей используют установки «Милилор», где фильтрующим материалом служит целлюлоза или марля, намотанная в несколько слоев.

3. Наполнение ампул раствором

Можноосуществлять различными методами: - вакуумным,

20