4 курс / Общая токсикология (доп.) / Экстренная_токсикология_Сафронов_Г_А_,_Александров_М_В_2012

Глава 1. Введение в общую токсикологию

Для целого ряда веществ характерен процесс «гепатоинтестинального цикла»: вещество (или его метаболиты) выделяются с жел­ чью в просвет тонкой кишки, где происходит повторная резорбция. В этом причина нередких рецидивов резкого ухудшения состояния больных с острыми отравлениями после короткого периода благо­ получия.

Количественная характеристика токсикокинетики. В подав­

ляющем большинстве случаев элиминации вещества может быть описана экспоненциальной зависимостью «концентрация-вре­ мя» (рис. 2). При преобразовании этой зависимости в полулога­ рифмическую шкалу «In концентрации — время» концентрация вещества в плазме снижается пропорционально времени (по нис­ ходящей прямой), что описывается как кинетическое уравнение 1-го порядка.

Периодом полуэлиминации (t|/2) называется время, в течение которого элиминирует половина поступившего в организм коли­ чества токсиканта. Период полуэлиминации зависит от скорости метаболизма и экскреции ксенобиотика. Зная период полуэлими­ нации, просто оценить время пребывания вещества в организме: при парентеральном (внутривенном) поступлении вещества это время приблизительно составляет 5t,/2. Через этот промежуток вре­ мени в организме остается не более 3% от введенного количества токсиканта.

Рис. 2. Зависимость концентрации (С) вещества в плазме крови от времени (t), прошедшего с момента внугривенного введения (схема):

С0 — начальная концентрация вещества при его внутривенном введении

23

ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

1.3.3. Токсикодинамика

Токсикодинамика ~ раздел токсикологии, изучающий механизмы токсического действия ксенобиотика и формы проявления токсиче­ ского процесса.

Механизм токсического действия. В современной токсикологии доминирует концепция избирательного действия (избирательной токсичности), которая базируется на теории специфических рецеп­ торов, предложенной лауреатом Нобелевской премии по физио­ логии и медицине (1908 г.) Паулем Эрлихом (1854—1915). Соглас­ но рецепторной теории, токсикант действует не на весь организм (биомассу), а сообразно своей тропности поступает лишь в опре­ деленные органы и ткани и соединяется с рецепторами, на кото­ рые он оказывает действие. Такими рецепторами могут выступать ферменты, нуклеиновые кислоты, белки мембраны, синаптиче­ ские структуры и пр. Почему так происходит — на сегодняшний день остается более или менее вероятностной гипотезой, но факт избирательного действия — неоспорим. Учитывая, что в современ­ ной медицине термин «рецептор» употребляется излишне часто, его заменили на понятие «структура-мишень» (рис. 3).

Таким образом, токсикант, поступая в организм, избирательно действует на специфические «структуры-мишени» (биомолекулы), что запускает каскад реакций, формирующих механизм токсиче­ ского действия. Это первый постулат токсикодинамики. Второй постулат гласит, что с увеличением дозы токсикант оккупирует все большее количество рецепторов. В конечном итоге токсикант при

Рис. 3. Общие механизмы токсического действия (схема)

24

Глава 1. Введение 8 общую токсикологию

поступлении в организм в большой дозе связывается даже с такими рецепторами (биомолекулами), которые для этого токсиканта не являются специфичными.

Механизм токсического действия — это прежде всего действие токсиканта на макромолекулы и клеточные структуры. В самом об­ щем виде все варианты действия токсикантов на структуры-мише­ ни могут быть систематизированы следующим образом:

1.Ингибирование (инактивация) ферментов пластического обмена:

—токсикант является структурным аналогом субстрата, что приводит к ингибированию активного центра фермента;

—токсикант воздействует на простетическую часть фермента.

2.Активация ферментов пластического обмена.

3.Повреждающее действие на нуклеиновые кислоты:

—с образованием аддуктов нуклеиновых кислот;

—без образования аддуктов нуклеиновых кислот.

4.Прямое повреждающее действие на мембрану клетки (органелл клетки).

5.Инактивация ферментовдыхательной цепи.

6.Действие на рецепторный аппарат синаптической передачи:

—литическое действие;

—миметическое действие.

6.Активация свободно-радикальных механизмов (что приводит

копосредованному повреждению биомолекул):

—инактивация системы антирадикальной защиты;

—активация процессов пероксидации.

Токсическое действие на уровне целостного организма может быть описано следующими вариантами;

1. Нейротоксическое действие — избирательное повреждение механизмов генерации, передачи и проведения нервных импульсов.

2.Общеядовитое действие — избирательное нарушение механиз­ мов энергетического обмена.

3.Пульмопотоксинеское действие — структурно-функциональ­ ные нарушения в системе внешнего дыхания, в том числе повреж­ дение аэрогематического барьера легких.

А. Цитотоксическое действие — прямое или опосредованкое Повреждение клеточных структур, что проявляется структурно­ функциональными повреждениями в соответствующих органах и Тканях — органотоксичным действием: нефротоксическим, гепатоЮксическим, миелотоксическим и др.

5. Кардиотоксическое действие — нарушение функций миокарда (возбудимости, проводимости, сократимости).

25

ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

6. Сосудистое (вазотоксическое)действие — нарушение механиз­

мов поддержания сосудистого тонуса, приводящее к острой сосу­ дистой недостаточности.

7.Раздражающее действие — действие на рефлексогенные зоны

в покровных тканях, приводящее к запуску чрезмерных (запредель­ ных) защитно-приспособительных и патологических реакций.

8. Прижигающее действие — деструктивно-воспалительное

действие на покровные ткани (кожу, слизистые, конъюнктиву глаз). Как следует из представленного перечисления вариантов ток­ сического действия, принципиально все ксенобиотики могут быть разделены на вещества, которые оказывают токсическое действие непосредственно на месте аппликации (раздражающее, прижига­ ющее), и на вещества, оказывающие свое действие при распреде­ лении во внутренних средах организма. Исходя из такого подхода

различают следующие виды токсического действия:

1)местное действие — действие, реализующееся на месте кон­

такта;

2)резорбтивное действие — токсическое действие на структу­

ры-мишени, реализуемое при распределении токсиканта во внут­ ренних средах организма;

3)рефлекторное действие — действие на рефлексогенные зоны,

врезультате которого запускаются защитно-приспособительные

или патологические рефлексы.

1.4, Учение о токсическом процессе

Под токсическим процессом понимается процесс формирова­ ния комплекса реакций биосистемы на действие токсиканта, кото­ рые приводят к повреждению системы, т. е. нарушению ее функций и жизнеспособности, а при определенной дозе — к гибели биоси­ стемы (Куценко С.А., 2004).

Закономерности формирования токсического процесса опре­ деляются особенностями действия и дозой вещества (рис. 4). Ме­ ханизм токсического действия вещества определяет основные проявления токсического процесса, т. е. «качество» токсического процесса на конкретном уровне организации биосистемы (клетка, орган, система, организм, популяция). Выраженность токсическо­ го процесса определяется количеством вещества, т. е. действующей токсической дозой.

Проявления токсического процесса прежде всего определяются уровнем организации биологической системы.

26

Глава h Введение в общую токсикологию

Зависимость «структура— активность»

ТОКСИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС

Рис. 4. Основные характеристики (параметры) токсического действия вещества (по Куценко С.А., 2004)

Токсический процесс на клеточном уровне может проявляться следующими формами:

—обратимыми структурно-функциональными изменениями клетки (изменение формы, сродства к красителям, количества органелл и т. д.);

—преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз);

—мутациями (генотоксичность).

Токсический процесс со стороны органа или системы проявля­ ется:

—функциональными реакциями (например, миоз, тахипноэ, тахикардия, падение артериального давления, нейтрофильный лейкоцитоз и т. д.);

—структурным поражением органа (в таких случаях говорят об «органотоксичности»: нефротоксичности, гепатотоксичности, кар­ диотоксичности, нейротоксичности и пр.);

—неопластическими процессами.

Особый интерес для врача представляют формы токсического процесса, выявляемые на уровне целостного организма. Основная и наиболее изученная форма токсического процесса — это инток­ сикация, т. е. болезнь химической этиологии. Однако отравление — далеко не единственная форма токсического процесса. Проявления токсического процесса на уровне целостного организма многооб­ разны и могут быть описаны следующими основными вариантами (по Куценко С.А., 2004):

1.Интоксикации (отравление) —болезни химической этиологии.

2.Транзиторные токсические реакции — обратимые, быстро проходящие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождаю­ щиеся временным нарушением дееспособности (например, раздра­ жение слизистых оболочек).

3.Аллобиотические состояния (аллобиоз) — изменение чув­ ствительности организма к инфекционным, химическим, физиче­

27

ГЛАВА 2

ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ: ОБЩИЕ ВОПРОСЫ

2.1. Структура современной «химической опасности»

Системообразующим признаком для выделения самосто­ ятельного раздела «Экстремальная токсикология» из единой науки токсикологии выступает обособленный перечень токсич­ ных химических веществ. Эти вещества представляют опасность, а опасность их заключается в том, что при возникновении ЧС или при ведении боевых действий эти вещества способны одно­ моментно поразить большое количество людей — вызвать массо­ вые поражения населения. Примерами таких веществ могут быть боевые отравляющие вещества, вещества, представляющие опасность при разрушении химических производств, продукты горения, диверсионные агенты и т. д.

ОПАСНОСТЬ = ВЕРОЯТНОСТЬ МАССОВЫХ ПОРАЖЕНИЙ

Экстремальная токсикология — это раздел токсикологии, предме­ том которого является токсичность химических веществ, способных вызвать массовые поражения населения при чрезвычайных ситуациях и при ведении боевых действий.

Высокоопасные химические вещества являются объектом из­ учения в экстремальной токсикологии. И наоборот, вещества, об­ ладающие большой токсичностью, но вероятность поражения ко­ торыми больших групп людей мала, в рамках экстремальной токси­ кологии обычно не рассматриваются.

При современных возможностях химической промышленности

Потенциал развитых стран позволяет с момента открытия нового

29

ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

высокотоксичного вещества за 6—8 мес наработать его в про­ мышленном масштабе и поставить на вооружение как новый вид химического оружия. Исходя из этого предметом экстремаль­ ной токсикологии в первую очередь являются общие механизмы токсичности веществ, которые представляют опасность массо­

вых поражений. Особенно важно знать токсикологическую ха­ рактеристику наиболее актуальных высокотоксичных веществ, опасные воздействия которых наиболее вероятны в современных условиях.

Для того чтобы определить группы веществ, токсичность кото­ рых является предметом рассмотрения экстремальной токсиколо­ гии, следует рассмотреть условия, при которых возможны массовые химические поражения населения. Возможные Причины массовых химических поражений населения могут быть описаны как следую­

щие основные варианты:

1.Аварии и катастрофы мирного времени:

1.1.Аварии (техногенные или природные) на объектах хими­

ческой промышленности:

—■на предприятиях по производству химических веществ, на базах хранения;

—на транспорте (трубопроводном, железнодорожном, ав­ томобильном), осуществляющем перемещение хими­ ческих веществ;

—на объектах, в технологических циклах которых ис­ пользуются токсичные вещества в больших объемах (например, хлор — на станциях по обеззараживанию воды, аммиак — на промышленных хладокомбинатах) и др.

1.2.Крупные пожары.

2.Террористические (диверсионные) акты:

2.1.Целенаправленное разрушение объектов химической про­ мышленности.

2.2.Использование высокотоксичных веществ с целью массо­ вого поражения населения или (и) заражения территории («химический терроризм»).

3.Ведение военных действий:

3.1.Разрушение (в том числе целенаправленное) объектов хи­

мической промышленности.

3.2.Применение химического оружия: отравляющие вещест­ ва, токсины, фитотоксиканты боевого назначения.

30

Глава 2. Экстремальная токсикология: общие вопросы

4.Силовые акции для восстановления законности и правопо­ рядка: использование «полицейских газов».

Исходя из возможных причин острых массовых поражений при ЧС или при ведении боевых действий предметом экстремальной токсикологии являются следующие группы токсичных химических веществ (ТХВ):

1.Вещества, представляющие опасность при разрушении про­ мышленных объектов. Для обозначения этой группы веществ оди­ наково часто используются два понятия: «сильнодействующие и ядовитые вещества (СДЯВ)» или «аварийно-опасные химические вещества (АОХВ)»>. В рамках данного учебника при дальнейшем рассмотрении эти термины будут считаться синонимичными.

2.Токсичные вещества, представляющие опасность при пожарах:

—угарный газ (оксид углерода);

—продукты горения полимерных материалов;

—средства объемного пожаротушения (фреоны и др.).

3.Боевые токсичные химические вещества:

3.1. Отравляющие вещества и токсины — высокотоксичные вещества, специально предназначенные для поражения (уничтожения) живой силы противника и (или) зараже­ ния местности.

3.2. Фитотоксиканты боевого назначения — средства, исполь­ зуемые для уничтожения растительного покрова в воен­ ных целях (для демаскировки).

4.«Полицейские газы» — токсичные вещества, вызывающие обратимые функциональные нарушения, которые приводят к вре­ менной утрате дееспособности (например, тяжелое «раздражение» слизистых верхних дыхательных путей и конъюнктивы глаз, мощ­ ные болевые ощущения, невозможность поддержания позы и др.).

5.Диверсионные агенты. Следует признать, что с этой целью мо­ жет использоваться любое вещество из всех перечисленных групп.

Современная цивилизация уже немыслима без активной эксп­ луатации техники. В работе силовых машин, автомобильной, трак­ торной техники, судовых механизмов, авиационных двигателей широко используются химические вещества: горюче-смазочные материалы, антифризы, гидравлические жидкости, аккумулятор­ ные кислоты и щелочи и пр. Поскольку все эти вещества обладают достаточно высокой токсичностью, их объединяют в общую груп­ пу так называемых ядовитых технических жидкостей, т. е. веществ, представляющих опасность при эксплуатации современных тех­ нических средств. Нарушения техники безопасной эксплуатации могут послужить причиной острых отравлений. Возможные случаи

31

ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

массовых отравлений, несомненно, являются чрезвычайной ситуа­ цией. Следовательно, ядовитые технические жидкости также явля­ ются предметом рассмотрения экстремальной токсикологии.

С древних времен люди используют различные вещества, об­ ладающие наркогенным потенциалом, т. е. вызывают состояние «измененного сознания». Вид используемого вещества зависит от социокультурных традиций. Так, в западноевропейской цивилиза­ ции с этой целью в подавляющем большинстве случаев применя­ ется этанол в различных потребительских модификациях (пиво, вино, водка, коньяк, абсент и др.). С целью опьянения возможно ошибочное использование и других спиртсодержащих продуктов, так называемых суррогатов алкоголя, обладающих чрезвычайно высокой токсичностью. Алкоголь и его суррогаты также могут быть причиной острых отравлений, и, как показывает опыт, нередко — групповых.

К сожалению, чрезвычайные ситуации сопровождаются резким увеличением потребления и других психотропных средств (вспле­ ском аддиктивного поведения): наркотических средств, психости­ муляторов, некоторых психофармакологических препаратов и пр. Отчасти это происходит потому, что чрезвычайные ситуации, ава­ рии и катастрофы мирного времени, а тем более боевые действия являются мощнейшим психотравмирующим фактором. Таким об­ разом, токсикологическая характеристика средств с наркогенным потенциалом также является предметом рассмотрения экстремаль­ ной токсикологии. Проблемами, возникающими при длительном приеме психотропных веществ (зависимость, патологическое при­ страстие и др.), занимается другая наука: наркология.

Итак, предметом экстремальной медицины являются опасные токсичные химические вещества, т. е. вещества, которые могут вызвать массовое поражение или отравление. Основу этой группы составляют аварийно-опасные вещества, боевые отравляющие ве­ щества, ядовитые технические жидкости, продукты горения, неко­ торые вещества с наркогенным потенциалом.

Предупреждение или ослабление поражения населения ТХВ до­ стигается единой системой противохимической защиты населения, персонала предприятия. Врамках этой единой системы выполняют­ ся мероприятия по медицинской противохимической защите. Меди­ цинская противохимическая защита — это комплекс специальных организационных, санитарно-гигиенических, профилактических и лечебных мероприятий, проводимых с целью предупреждения или ослабления поражающего действия ТХВ на население. Основной задачей экстремальной токсикологии является обоснование меро­

32