4 курс / Общая токсикология (доп.) / Лечение_острой_фазы_опийного_абстинентного_синдрома_методом_центральной

Таблица 8

Требования к условиям и результатам лечения опийного абстинентного синдрома (ОАС)

(по: В.Б. Альтшулер и др. «Стандарты (модели протоколов) диагностики и лечения наркологических больных», 1998)

Продолжение таблицы 8

Таблица 9

Стандартный объем лечения опийного абстинентного синдрома в зависимости от степени выраженности его проявлений

(по: В.Б. Альтшулер и др. «Стандарты (модели протоколов) диагностики и лечения наркологических больных», 1998)

Глава 4. Холинреактивная система – главная патогенетическая мишень в рамках

холистического подхода к лечению опийной наркомании

Представленная в 1-й главе картина клинических проявлений острой фазы опийной абстиненции с позиции современной изученности их патогенетической базы (2-я глава) логически подводит к обоснованности выбора холинреактивной системы в качестве патогенетической мишени терапии. Оправданность подобного выбора мы базируем на нескольких фундаментальных аспектах, постулируемых научными исследованиями холинергической системы на современном этапе (см. гл. 2). Это, во-первых, филогенетическая базисность холинергической системы. Во-вторых, ее

функционально-продуктивная задействованность на всех уровнях

интегрированных естественных систем организма, имеющих непосредственную «заинтересованность» в формировании наркотического статуса больного в условиях дезадаптивных влияний хронической опийной интоксикации. В-третьих, вытекающая из первых двух постулатов

универсальность ее функционально-продуктивной активности при

холинергической системы к повреждающему воздействию опиатов, то есть принимая участие в процессах ауторегуляции в условиях наркотического гомеостаза, холинергическая система, имея свойство ригидности по отношению к наркотику, сохраняет определенное резервное депо глубинной памяти, которое составляет базу саногенных преобразований при условии разрушения сложившихся патологических нейромедиаторных связей.

Свойство резистентности холинергической системы по отношению к повреждающему действию наркотика четко просматривается по исследованиям, описанным Г.В. Морозовым с соавт. (1984) в лабораторных

экспериментах при анализе реактивности различных нейронов ЦНС в ответ на прямое микроэлектрофоретическое подведение к ним микродоз морфина. Выводы цитируем дословно: «Морфин особенно сильно влияет на те системы мозга, в которых медиация осуществляется биогенными аминами (дофамином, норадреналином, серотонином). Он меньше воздействует на центральные холинергические механизмы» (выделено нами). Сказанное является весомым аргументом в пользу большей сохранности функционального депо холинергической системы, опиатная ригидность которой дает возможность для терапевтической индукции регенеративных процессов при условии терапевтического воздействия на холинергическую систему.

Две основные (базисные) наиболее древние нейромедиаторные системы – холинергическая и адренергическая, определяют адаптивный баланс организма в условиях воздействия на него внешней среды и поступления в организм как полезных, необходимых организму, так и травмирующих, токсических экзогенных факторов. Ауторегуляторные процессы, происходящие при этом в организме, направлены на приспособление функционирования организма к создавшимся условиям, начиная с клеточного уровня, где происходит адаптивная трансформация интрамембранных и внутриклеточных реакций, с последующим каскадным развитием механизмов в иерархии системообразующих интегрированных уровней вплоть до органного и организменного.

Реактивная встроенность холинергической системы в последовательно развивающиеся взаимодействия интегрированных естественных систем отмечается многими авторами. А.И. Майский с соавт. (1982) и другие исследователи отмечают значительную роль холинергических синапсов в механизме действия наркотических средств на уровне синаптической передачи нервных импульсов. В 1976 году С.С. Крылов создал гипотезу о пресинаптическом действии м-холиноблокаторов. В 1983 году Р.Н. Рахимов

с соавт. установили, что при действии м-холиноблокаторов наблюдается выделение из пресинаптических терминалей нейромедиаторных аминокислот (гамма-аминомасляной, глютаминовой, аспарагиновой) – основного структурного материала биосинтеза пептидов и белков, дефицит которых является характерным проявлением наркотического гомеостаза.

В 1986 году сформулирована концепция «нейромедиаторного хаоса», который развивается при действии атропиноподобных препаратов, когда под влиянием м-холиноблокаторов возникает одновременное неупорядоченное высвобождение различных нейромедиаторов. Получены новые данные о процессах, происходящих в организме в ответ на введение холинреактивных веществ (С.С. Крылов с соавт., 1999).

Большое значение придается взаимоотношению холинергической и адренергической систем в работах В.В. Скупченко (1985-1994), создавшего фазотонную нейродинамическую теорию моторно-вегетативной регуляции. В его работах отмечается конкретность и глубина представления о различии холинергических и адренергических влияний на гомеостатическое регулирование. Автор отмечает, что холинергическая импульсация, в частности, оказывает мощное воздействие на ряд жизненно важных интегративных биохимических систем – систему циклических нуклеотидов, компоненты биологических мембран, генетический аппарат клетки, механизмы транскрипции, регуляции синтеза ферментов и другие. На те же объекты воздействуют и опиаты (Е.J. Nestler, 1997). Эти данные позволяют предположить, что, воздействуя на одни и те же компоненты реактивного метаболизма, холиноблокаторы (атропин, скополамин, другие препараты с холинолитическим эффектом), обладающие антагонистическими свойствами по отношению к холиномиметикам (в частности морфину и его производным), могут приостановить деструктивные процессы биохимического каскада в нейронах при «норме психобиохимической патологии». При абортивной отмене наркотиков конкурентные свойства

холиноблокаторов позволяют им оккупировать м-холинорецепторы, вытеснив из них холиномиметики (ацетилхолин, опиаты), изменяя метаболические процессы в острой фазе абстиненции. Подтверждением этому является редукция абстинентной симптоматики при использовании холиноблокаторов при лечении опийной абстиненции, которые отмечаем не только мы, но и авторы многих публикаций (М.Т. Кочмала, А.С. Пинаев, 1973; А.Г. Гофман с соавт., 1979; L. Wandzel, 1988; S.C. Dilsalver, 1988).

Холинергическая иннервация связывается с обеспечением трофотропных и анаболических процессов. Мы уже упоминали выше, что экспериментальными и клиническими исследованиями показано участие холинреактивных систем в органно-системной регуляции, патологические сдвиги которой в острой фазе опийного абстинентного синдрома отмечены в сердечно-сосудистой, дыхательной, нейроэндокринной, пищеварительной системах, в реакциях мышечного тонуса, эмоций, поведения, памяти, в процессах метаболизма, гомеостатических трансформациях (потреблении кислорода, обмене электролитов, свободных жирных кислот и глюкозы, обмене белков), в иммунологической защите (П.П. Денисенко, 1980). Адренергические же влияния способствуют мобилизации анаэробного гликолиза и активации катаболических процессов, в том числе и в нервных клетках. В физиологических условиях холинергические и адренергические механизмы контроля энергопродукции и метаболизма тонко сбалансированы и, в конечном итоге, являются одним из наиболее важных факторов, обеспечивающих нервную трофику во всех тканях и органах, включая поддержание определенной структурной организации и направленности течения биохимических процессов (В.В. Скупченко, 1991).

Представленные в предыдущей главе патогенетические аспекты наркомании и полисимптомность проявлений абстинентного синдрома в корреляции с нарушенной нейромедиацией показывают вовлеченность в патологические процессы моноаминов (норадреналина, дофамина,

серотонина), опиоидных пептидов, гамма-аминомасляной кислоты и других нейромедиаторов. Определены анатомические локусы, содержащие тот или иной нейромедиатор, и предполагаемый биохимический каскад реакций, происходящий при поступлении наркотических веществ (в частности опиатов) в организм.

В то же время известно, что холинергическая система участвует в коррекции дисбаланса норадреналина, дофамина, серотонина (Н.С. Сапронов, 2000; Н.А. Лосев, 2000), гамма-аминомасляной кислоты, опиоидных пептидов, субстанции Р и др.(M.W. Decker, J.L. McGaugh, 1991) – всех тех компонентов гомеостатического регулирования, которые, как было уже сказано, так или иначе вовлечены в процесс дезадаптивных нарушений из-за наркотической интоксикации. Логично предположить, что терапевтическая активация коррективной функции холинергической системы, то есть активация «глубинных» нормофункций будет способствовать инверсии указанного дисбаланса в сторону нормализации продуктивно-функциональных взаимодействий.

Невозможно представить себе, что та или иная нейромедиаторная система работает автономно, если даже в пределах одной системы на одном нейроне имеется более одного нейромедиатора. В литературных источниках освещается концепция сотрансмиссии, когда в паре с моноамином находится нейропептид, например ацетилхолин-энкефалин, ацетилхолин-нейротензин, норадреналин-энкефалин, норадреналин-нейротензин. Колокализация нейромедиаторов подтверждает наличие мультиактивности только у одного нейрона, что говорит о резерве дополнительных компенсаторных возможностей организма, активация которого (резерва) вполне вероятна при целенаправленном воздействии на холинергическую систему. А о том, какие реакции происходят в связанных упорядоченным образом миллиарде нейронов головного мозга при воздействии того или иного агента, фактора, заставляющего организм приспосабливаться к новым условиям

существования, говорить сегодня практически невозможно. Клиницисту доступны лишь манифестные признаки воздействия того или иного агента, и именно по этим признакам можно составить результирующее представление об эффекте и характере терапевтического воздействия.

Но с уверенностью можно говорить о своего рода эволюционной нейрокорпоративности систем ЦНС, их гармоничном взаимосвязанном функционировании и взаимовлиянии. Доказанным является факт функционально-продуктивного влияния филогенетически более древней холинреактивной системы на более поздние формации ЦНС. Постулирование эволюционно-базисной встроенности холинреактивной системы и признания ее облигатного участия в ауторегуляторных взаимодействиях всех уровней интегрированных естественных систем подтверждает клиническую целесообразность ее приоритетного вовлечения в терапевтический процесс реабилитации больного наркоманией.

Основанием для выбора холинергической системы в качестве терапевтической мишени служит также ее базисность в реализации реактивных свойств других нейромедиаторных систем.

Рецепторы холинреактивной системы представлены во всех структурах головного мозга. Доказано, что практически все отделы ЦНС содержат холинергические нейроны, а конечный эффект применения фармакологических веществ зависит от плотности распределения холинорецепторов, функциональных связей отделов головного мозга и избирательной чувствительности холинорецепторов к примененному агенту.

П.П. Денисенко (1965), Ю.С. Бородкиным (1967) и другими авторами получены доказательства наличия холинреактивных образований в коре головного мозга, лимбической системе, ретикулярной формации, других образованиях ствола мозга, мозжечка, спинного мозга, то есть практически во всех крупных отделах ЦНС. Анатомически холинергическая система берет свое начало в базальных отделах переднего мозга и диффузно

проецируется по всей коре головного мозга с наибольшим представительством в лимбической и окололимбической областях (Ю.И. Александров, 1997; J.L. Cumming, 2000; S.M. Stahl, 2000).

Нейроанатомическая локализация центра холинергической системы в головном мозге находится в базальном ядре Meynert, откуда аксоны холинергических клеток проходят в гиппокамп, миндалину и по всему неокортексу (см. рис.12).

Холинергические нейроны вырабатывают холинацетилтрансферазу, которая транспортируется в проекционные зоны, где служит катализатором синтеза ацетилхолина. Вся холинергическая иннервация коры головного мозга и таламуса человека исходит из этих холинергических образований.

Рис. 12. Холинергические пути иннервации структур головного мозга (по: Cummings, Jeffrey L., Cholinesterase Inhibitors: A New Class of Psychotropic Compounds. The American Journal of Psychiatry 2000, vol. 157(1), pp. 4–15).

Специфические холинергические нейроны участвуют в процессах корковых функций, опосредованно формируя когнитивные процессы. Нарушение памяти связывают с холинергическим дефицитом. Отсюда становится понятным, что воздействие на холинергические образования дает возможность влиять на указанные процессы. Возможно, что мышление и обучение, психотерапевтическое воздействие вызывают выработку нейротрофических факторов (S.M. Stahl, 2000), и психотерапия, влияя с их помощью на нейромедиаторные процессы, может параллельно с фармакологическим