4 курс / Общая токсикология (доп.) / Extremalnaya_toxikologia

Глава 9. Цитотоксическое действие

9.6.4. Механизм токсического действия

Люизит относится к тиоловым ядам, т. е. инактивирует SH-rpyri-

пы белковых молекул (ферментов, белков мембран и пр.). Исходя из механизма токсического действия теоретически отравление мы­ шьяком должно было бы сопровождаться нарушением активности всех SH-содержащих молекул. В 1940-х гг. было показано, что лю­ изит образует стойкие соединения только с дитиоловыми соедине­ ниями: молекулы, в которых две тиоловые группы расположены рядом в положении 1,2, либо 1,3 (рис. 22).

Именно к таким дитиоловым молекулам относится липоевая кислота. Липоевая кислота— коэнзим пируватоксидазного фер­ ментного комплекса, регулирующего превращение пировиноградной кислоты (конечного продукта гликолиза) в активную форму уксусной кислоты (ацетил-КоА), утилизируемую в цикле Кребса.

СН2 СН2СН(СН2)4СООН

I I

SH SH

Липоевая кислота

В результате блокируется цикл трикарбоновых кислот — на­ рушаются процессы энергетического обмена, в первую очередь в клетках с активным клеточным обновлением. Так что формально люизит можно рассматривать и как вещество общеядовитого дей­ ствия. В результате ингибирования цикла Кребса в крови и в тканях накапливается пировиноградная кислота, что приводит к развитию ацидоза.

Взаимодействием с дитиоловыми белками объясняется как местное, так и резорбтивное действие люизита. Ферменты, содер­ жащие сульф гидрильные группы, обеспечивают в том числе прони­ цаемость сосудистой стенки. Инактивация таких ферментов приво­ дит к резкому повышению сосудистой проницаемости и развитию отеков. Выраженный ацидоз, который формируется в результате инактивации ферментов цикла Кребса, также способствует разви­ тию отеков: из сосудистого русла выходит плазма, чтобы снизить

Рис. 22. Взаимодействие люизита с дитиоловыми белковыми молекулами (схема)

203

ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ токсикология

концентрацию pH-ионов в интерстициальном пространстве. Замы­ кается порочный круг.

9.6.5. Клиника острого поражения люизитом

Клиника поражения люизитом складывается из: 1) раздражаю­ щего действия на кожные покровы и слизистые; 2) местного дей­ ствия на пути проникновения через барьеры: воспалительно-некро­ тических изменений кожи и (или) слизистых дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта; 3)резорбтивного действия яда — на­ рушения кислотно-основного равновесия (развитие ацидоза) и со­ судистой проницаемости (табл. 24).

9.6.5.1. Местные поражения

Поражение кожи. Скрытый период практически отсутствует:

быстро развивается раздражение кожи (боль, жжение или зуд на месте воздействия). Позже появляются воспалительные измене­ ния, выраженность которых определяет тяжесть специфического дерматита (воспаления кожи). Поражение средней степени харак­ теризуется стадийным течением. Сначала появляется болезненная эритема. В течение нескольких часов на поверхности эритемы в ре­ зультате отслаивания эпидермиса происходит формирование оди­ ночного пузыря, который достаточно быстро вскрывается. На месте пузыря возникает язва. Поражения люизитом, как правило, не ин­ фицируются: соединения мышьяка обладают свойством антисеп­ тика. Следует вспомнить, что в начале XX в. препараты мышьяка (осарсол и новарсенол) были предложены Паулем Эрлихом (лауре­ ат Нобелевской премии по медицине 1908 г. совместно с И.И. Меч­ никовым) для лечения сифилиса. Эрозивная поверхность эпите-

лизируется в течение 1—2 нед. Тяжелое поражение — это глубокая, длительно незаживающая язва.

Сравнительная характеристика поражения кожи люизитом и ипритом представлена в табл. 25.

Поражение органов дыхания. Люизит действует на слизистые ды­

хательных путей в парообразном состоянии или в форме аэрозоля. Первоначально оказывается выраженное раздражающее действие на слизистую оболочку. Возникают першение и «царапанье» в гор­ ле, появляются чихание, насморк, сухой упорный кашель, обиль­ ное слюнотечение.

При отравлениях средней и тяжелой степени через час-полто- ра развиваются воспалительно-некротические изменения слизистой

204

205

ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

оболочки трахеи и бронхов. Кашель усиливается, отделяется мок­ рота с прожилками крови и обрывками некротизированной слизис­ той дыхательных путей (псевдомембранозное воспаление).

Таблица 25

Сравнительная характеристика среднетяжелых поражений кожи ипритомилюизитом (по Саватееву Н.В., 1987)

206

Глава 9. Цитотоксическое действие

При действии в концентрациях, близких к смертельным, люи­ зит вызывает развитие токсического отека легких с характерной для этого синдрома симптоматикой.

Поражение глаз возникает при действии паров люизита. В мо­

мент контакта появляются чувство жжения, боль в глазах, обильное слезотечение, блефароспазм. Легкая степень поражения органа зре­ ния характеризуется симптомами поверхностного (катарального) конъюнктивита: покраснение конъюнктивы, обильное слезотече­ ние, светобоязнь. Симптомы раздражения довольно быстро прохо­ дят. Поражение средней степени тяжести характеризуется выра­ женным (выворачивающим) отеком конъюнктивы, изъязвлением. Постепенно катаральный конъюнктивит переходит в гнойный. При поражениях тяжелой формы в процесс вовлекаются не только веки, конъюнктива, но и роговая оболочка глаза. Появляются признаки помутнения роговицы.

При попадании в глаза люизита в капельно-жидком виде быст­ ро развиваются очаги некроза роговины, слизистого и подслизис­ того слоя конъюнктивы, параорбиталыюй клетчатки и мышц глаза. Такое поражение носит название панофтальмит. Процесс заканчи­ вается потерей глаза.

Поражение желудочно-кишечного тракта развивается при попа­

дании люизита внутрь с зараженной водой или пищей. Основным проявлением выступает тяжелый геморрагический гастроэнтерит. Почти сразу после воздействия появляются слюнотечение, тошно­ та, обильная и упорная рвота. Рвотные массы имеют запах люизи­ та (запах листьев герани) и примесь крови. Позже присоединяется профузная диарея (энтерит).

9.6.5.2. Резорбтивное действие

При тяжелых поражениях люизитом одновременно с местными проявлениями развиваются симптомы резорбтивного действия.

Люизит, как и другие соединения трехвалентного мышьяка, является прежде всего сосудистым ядом. Наиболее характерно для люизитной интоксикации — прогрессирующее падение артериаль­ ного давления (коллапс).

Люизит вызывает усиление проницаемости сосудов (артериол и капилляров). Под влиянием токсиканта происходит выход жидкой части крови в серозные полости и межклеточное пространство тка­ ней. Развивается гидроторакс, гидроперикард, асцит, выраженные отеки конечностей. В более тяжелых случаях нарушение проницае­

207

ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

мости сосудов выражено столь значительно, что приводит к разви­ тию гемодинамического отека легких.

Механизм танатогенеза. Смерть наступает в результате острой

циркуляторной гипоксии, в крайне тяжелых случаях — от гиповолюмического шока.

9.6.6.Характеристика химического очага поражения люизитом

Люизит при применении формирует химический очаг, который имеет следующие параметры медико-тактической характеристики:

\)стойкий онаг заражения: в зависимости от температуры окру­

жающей среды (от времени года) заражение может сохраняться от нескольких суток (летом) до месяца (зимой);

2)по скорости действия очаги поражения люизитом относятся к

очагам поражения веществами быстрого действия;

3)по вероятному конечному эффекту поражения очаги пораже­ ния люизитом относятся к очагам поражения веществами смертель­

ного действия — высока вероятность смертельного поражения.

9.6.7. Медицинские средства защиты. Антидотная терапия

Средства для обезвреживания мышьяка на покровных тканях. При

попадании капельно-жидкого люизита на кожу или одежду в пер­ вые 5—10 мин производят частичную санитарную обработку с по­ мощью содержимого индивидуального противохимического пакета (ИПП). Помимо содержимого ИПП для обезвреживания люизита на поверхности кожи могут быть использованы вещества, которые окисляют, хлорируют или приводят к гидролизу. Дегазирующие свойства окислителей основаны на превращении трехвалентного мышьяка, входящего в состав люизита, в пятивалентный и сниже­ нии в связи с этим токсичности образующихся соединений. В ка­ честве окислителей могут быть использованы растворы 5% моно­ хлорамина, 5% марганцовокислого калия, 5—10% раствор йода.

При попадании соединений мышьяка с зараженной водой или пищей необходимо обильно промыть желудок и пищевод раство­ ром марганцовокислого калия (0,05% раствор).

Антидотная терапия. Исходя из механизма токсического дей­

ствия люизита вполне логично использовать дитиольные соеди­ нения — вещества, образующие прочные циклические комплексы с соединениями мышьяка. Данный механизм антидотного дей­ ствия — химический.

208

Глава 9. Цитотоксическое действие

Эффективным препаратом оказался 2,3-димеркаптопропанол, синтезированный в Великобритании в 1941-1942 гг. и вошедший в историю токсикологии под названием «британский антилюизит»

(БАЛ).

сн2_SH

I

С Н — SH

I сн2— он

Димеркаптопропанол

Под влиянием БАЛ скорость выведения мышьяка из организ­ ма с мочой увеличивается в 5—10 раз. Эффект БАЛ при отравлении люизитом обусловлен его способностью не только образовывать прочные циклические соединения со свободно циркулирующим в крови люизитом, но и вытеснять его из соединений со структурамимишенями: биохимический антагонизм (рис. 23).

2,3-димеркаптопропанол (БАЛ) имеет существенные недостат­ ки. БАЛ — маслянистая жидкость, которая плохо растворяется в воде. Для парентерального введения препарат надо предварительно разогревать. Кроме того, БАЛ имеет очень низкую терапевтическую широту. Соотношение эффективной дозы к токсической оценива­ ется как 1:4.

Эти недостатки антидота побудили поиск новых средств. В на­ шей стране в 1943 г. был разработан более «удобный» антидот из группы дитиолов — унитиол (2,3-димеркаптопропансульфонат натрия). Этот антидот хорошо растворим в воде, терапевтическая широта оценивается как 1 :20.

Унитиол, так же как и БАЛ, взаимодействует в крови и тканях со свободным люизитом и с ядом, уже связавшимся с молекулами-

Рис. 23. Вытеснение люизита из связи с дитиоловым ферментом (схема)

ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

СН2 — SH

I

СН — SH

I

СН2 — S 03Na Унитиол

мишненями. Комплекс «люизит—унитиол» малотоксичен, хорошо растворим в воде, легко выводится из организма с мочой.

Унитиол выпускается в ампулах по 5 мл 5% водного раствора. Поскольку после введения унитиол определяется в крови в течение лишь 5 ч, при отравлениях соединениями мышьяка его вводят внут­ римышечно по следующей схеме: в 1-е сут — по 1 ампуле 4—6 раз с интервалом 4 - 6 ч; во 2 -3 -и сут — по 1 ампуле 2 -3 раза с интерва­ лом 8 -12 ч; в последующие 4 -5 -е сут — по 1 ампуле в сутки.

Для лечения поражений глаз и кожи дитиолы применяют в виде мази «Дикаптол» (5% мазь 2,3-димеркаптопропанола — БАЛ) или 30% мази унитиола.

9.7. Рицин: токсикологическая характеристика

Возможные причины массовых поражений среди населения. Ри­

цин содержится (3-5% ) в бобах клещевины обыкновенной (Ricinus communis L). Путем экстракции ом достаточно легко может быть получен. Высокая токсичность и доступность вещества делают его потенциальным диверсионным агентом. Рицин — вещество, кото­ рое может быть применено с террористическими целями, о чем сви­ детельствуют случаи обнаружения в Англии и в США подпольных лабораторий по производству рицина.

Физико-химические свойства. Рицин — растительный белок

(гликопротеид), токсин растительного происхождения. Молекула рицина состоит из двух полипептидных цепей, соединенных дисульфидной связью: А-цепь (265 аминокислот) и В-цепь рицина (260 аминокислот, фрагментов глюкозамина и маннозы). Рицин представляет собой белый порошок, не имеющий запаха. Порошок легко распыляется (диспергируется) в воздухе — возможность ин­ галяционного поражения и быстро растворяется в воде — возмож­ ность заражения источников водоснабжения.

Токсикокинетика. Рицин способен проникать ворганизм через

легкие (инфляционно),черезжелудочно-киш ечныйтракт. Через неповрежденную кожу рицин проникать не способен. При по­

2 1 0

Глава 9. Цитотоксическое действие

вреждении кожи (ранении) рицин быстро поступает во внут­ ренние среды. Попав в кровь, вещество распределяется в ор­ ганизме. Значительная часть рицина быстро фиксируется на поверхности эндотелия и клеток различных органов и тканей. Токсин как белковая молекула разрушается протеолитически­ ми ферментами.

Смертельная доза рицина для человека при приеме через рот со­

ставляет около 200 мг. При ингаляционном пути поступления ток­ сичность рицина в 5—7 раз выше.

Токсикодинамика. В механизме цитотоксического действия ри­

цина можно выделить три периода: 1) фиксация токсина на мем­ бране клеток; 2) проникновение рицина в клетку; 3) необратимое повреждение клетки.

Фиксация рицина на мембране клеток осуществляется путем взаимодействия В-цепи молекулы с рецепторами, активно связы­ вающими лектины. Такие рецепторы имеются практически во всех клетках, однако количество таких рецепторов на поверхности мем­ бран различных клеток неодинаково. Этим объясняется и неодина­ ковая чувствительность различных тканей к токсину. Так, у сома­ тических клеток (гепатоциты, эндотелиоциты) количество участков связывания рицина достигает 106—108 на клетку, а у эритроцитов их меньше в 1 тыс. раз.

После фиксации рицина на мембране клетки начинается про­ цесс проникновения токсина внутрь клетки, который осуществля­ ется путем эндоцитоза.

Проникнув в клетку, молекула рицина разрушается с высво­ бождением A-цепи, которая и оказывает повреждающее действие. Основной «структурой-мишенью» A-цепи являются рибосомы. Нарушается синтез поли пептидных цепей (процесс трансляции). Биосинтез белка осуществляется на рибосомах с участием сложно­ го комплекса, который включает рибосомальные белки, информа­ ционную РНК, транспортную РНК, аминоацил-тРНК-синтетазы. В данный комплекс входят белковые факторы инициации (начала) синтеза белка, элонгации (удлинения) полипептидной цепи и тер­ минации (окончания) процесса биосинтеза. Рицин связывается с рибосомами в месте их взаимодействия с факторами элонгации по­ липептидной цепи. Тонкий механизм взаимодействия рибосомального комплекса нарушается (ингибируется), и удлинения, синтези­ руемых на рибосоме полипептидных цепей не происходит. Синтез белка в клетке прекращается, и клетка погибает.

211

ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

Вторым механизмом цитотоксичности рицина является инакти­ вация эндогенных ингибиторов протеолиза в клетках. В результате активируются протеолитические ферменты лизосом, которые раз­ рушают белки собственной клетки, что приводит к гибели клетки.

Клиника острого отравления рицином складывается из местно­

го и резорбтивного действия. Признаки поражения проявляются, как правило, после длительного скрытого периода: через суткитрое после попадания вещества в организм. Следовательно, рицин относится к веществам с крайне замедленным (отставленным) действием.

Местное действие рицина обусловлено повреждением клеточ­ ных структур на месте проникновения в организм. При ингаляци­ онном поступлении повреждаются альвеолоциты и эндотелиоциты, при алиментарном пути поступления — эпителий желудочно-ки­ шечного тракта.

Резорбтивное действие проявляется выраженным нарушением проницаемости сосудов и деструктивными процессами (цитоли­ зом) в печени, почках, миокарде. В основе нарушения сосудистой проницаемости также лежит повреждение эндотелиоцитов.

Клиническая картина отравления рицином неспецифична и по­ лиморфна. Проявления интоксикации во многом зависят от пути поступления яда в организм (местного действия). Можно выделить следующие наиболее часто наблюдаемые клинические проявления: умеренный отек легких и кровоизлияния в легочную ткань, реже — гидроторакс и асцит, выраженный геморрагический гастроэнтеро­ колит, кровоизлияния во внутренние органы, токсический гепатит, токсический нефрит вплоть до острой почечно-печеночной недо­ статочности.

При заглатывании семян клещевины через 10—12—24 ч появля­ ются признаки сильного раздражения желудочно-кишечного трак­ та: тошнота, рвота, сильные боли в животе, приступы кишечной ко­ лики, профузный понос (часто с кровью).

Позже развиваются лихорадка, головная боль, цианоз кожных покровов, появляется чувство жажды, артериальное давление па­ дает, пульс частый слабого наполнения, выступает холодный пот. В крайне тяжелых случаях на высоте интоксикации (на вторые-тре­ тьи сутки) наблюдаются судорожный синдром, признаки пораже­ ния печени (желтуха) и почек (альбуминурия, гематурия, умень­ шение количества отделяемой мочи вплоть до анурии), тяжелая гектическая лихорадка.

2 1 2