4 курс / Общая токсикология (доп.) / Extremalnaya_toxikologia

Глава 8. Общеядовитое действие

она составляет 6 об. %), что придает кожным покровам и слизистым розовую окраску

8.5.4.Клиника острого отравления

Врезультате отравления цианидами развивается тканевая ги­ поксия, которая в первую очередь проявляется острой церебраль­ ной недостаточностью (нарушениями функции центральной не­ рвной системы).

При ингаляционном действии паров синильной кислоты в сверхвысоких дозах развивается молниеносная форма отравления.

Пострадавший после двух-трех вдохов теряет сознание. Развива­ ются генерализованные судороги. Останавливаются дыхание и сер­ дечная деятельность. Наступает смерть от асфиксии.

При классическом остром течении в развитии интоксикации

можно выделить несколько периодов (рис. 15).

Период начальных явлений при действии паров синильной кис­

лоты характеризуется легким раздражением слизистых оболочек верхних дыхательных путей и конъюнктивы глаз, неприятным жгуче-горьким вкусом во рту. Ощущается запах горького миндаля. Возникают слюнотечение, тошнота, затем — головокружение, го­ ловная боль, боль в области сердца, тахикардия, учащение дыхания как компенсаторная реакция на начинающуюся гипоксию. Пере­ численные признаки появляются почти сразу после воздействия яда. Скрытого периода практически нет.

При алиментарном пути поступления цианидов (солей синиль­ ной кислоты) первичные проявления интоксикации развиваются спустя некоторое время (20—30 мин).

Диспноэтический период характеризуется развитием мучитель­

ной одышки: наблюдается резко выраженное увеличение частоты и Тлубины дыхания. Развивающаяся одышка носит компенсаторный практер в ответ на гипоксию. Первоначальное возбуждение ды-

Рис. 15. Периоды течения острого отравления цианидами (схема)

163

ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

хания по мере развития интоксикации сменяется его угнетением. Дыхание становится неправильным — с коротким вдохом и дли­ тельным выдохом. Причиной смены паттерна (рисунка) дыхания является истощение активности центров продолговатого мозга в условиях гипоксии. Сознание стремительно угнетается. Наблюда­ ются расширение зрачков, экзофтальм. Кожные покровы и слизис­ тые оболочки приобретаютразовую окраску. В легких случаях отрав­

ление синильной кислотой этими симптомами и ограничивается. Через несколько часов все проявления интоксикации исчезают.

При тяжелой степени отравления диспноэтический период сменяется периодом развития судорог. Судороги носят клонико-то-

нический характер. Сознание утрачивается полностью (кома). Ды­ хание редкое. В условиях явной гипоксии признаков цианоза нет: кожные покровы и слизистые оболочки розовой окраски, что яв­ ляется патогномоничным симптомом для острого отравления циа­ нидами. Развивается острая сердечно-сосудистая недостаточность. Возможна остановка сердца.

Вслед за коротким судорожным периодом, если не наступает смерть, развивается паралитический период. Он характеризуется

исчезновением рефлексов, расслаблением мышц. Дыхание стано­ вится редким, поверхностным. Кровяное давление падает. Пульс частый, но слабого наполнения, аритмичный. Смерть наступает от остановки дыхания и сердечной деятельности.

Таким образом, механизм танатогенеза при отравлении цианида­ ми — тканевая гипоксия.

8.5.5. Антидотная терапия

Основными направлениями антидотной терапии при отравлении цианидами являются следующие: 1) «связывание» цианидов с обра­ зованием нетоксичных соединений; 2) поставка ложного субстрата в виде метгемоглобина крови; 3) стимуляция метаболизма цианидов (процесса детоксикации); 4) активация тканевого дыхания (табл. 20).

Глюкоза. Антидотный эффект глюкозы связывают со способ­

ностью цианидов образовывать с кетонами стойкие малотоксичные соединения — циангидрины (рис. 16):

Рис. 16.Антидотное действие глюкозы: взаимодействие с CN-группой (схема)

164

Глюкоза обладает химическим механизмом антидотного дей­ ствия: «связывает» токсикант и образует нетоксичный продукт.

Глюкозу вводят внутривенно в количестве 20—25 мл 40% рас­ твора.

Метгемоглобинообразователи. Метгемоглобинообразователи —

вещества, которые окисляют двухвалентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния. Как известно, попав в организм, циани­ ды взаимодействуют с трехвалентным железом цитохромоксидазы. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метгемоглобинообразоватсль, то образующийся метгемоглобин, со­ держащий трехвалентное железо, станет для цианидов «донором» трехвалентного железа. Это будет способствовать разрушению свя­ зи цианида с цитохромоксидазой и связыванию цианида с метгемоглобином (рис. 17).

Следует помнить, что метгемоглобин не способен связываться с кислородом, поэтому необходимо применять строго определенные дозы препаратов, изменяющие не более 25-30% гемоглобина крови.

165

ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

КРО ВЬ

НЬ Fe (+2)

NaN02

Hb Fe (+3)

Hb Fe (+3)----CN

Рис. 17. Механизм антидотного действия метгемоглобинообразоаателсй (па примере NaN02)npH отравлении цианидами (по Куценко С.А., 2004)

К числу метгемоглобинообразователей — антидотов цианидов относят: азотистокислый натрий, амилнитрит, антициан, метиле­ новый синий.

Амилнитрит является антидотом первой помощи. Ампулу с амил-

нитритом, которая находится в ватно-марлевой обертке, следует раздавить и заложить под маску противогаза. При необходимости его можно применять повторно.

Наиболее доступным метгемоглобинообразователей является нитрит натрия (N aN 02). Водные растворы препарата готовятся ех tempore, так как при хранении они нестойки. При оказании помо­ щи отравленным нитрит натрия вводят внутривенно (медленно) в виде 1—2% раствора в объеме 10—20 мл. Нитрит натрия — врачеб­ ный антвдот, т. е. использовать его может только врач.

Антициан (диэтиламинофенол) является врачебным антидотом.

При отравлении синильной кислотой первое введение антициана в виде 20% раствора производится в объеме 1,0 мл внутримышечно или 0,75 мл внутривенно.

Частичным метгемоглобинообразующим действием обладает метиленовый синий. Основное же действие этого препарата заклю­

чается в его способности активировать тканевое дыхание. Препа­ рат вводят внутривенно в виде 1% раствора в 25% растворе глюкозы (хромосмон) по 50 мл.

166

Глава 8. Общеядовитое действие

Тиосульфат натрия (Na2S20 3). Большая часть поступившего в

организм цианида в основном вступает в реакцию конъюгации с эндогенными серусодержащими веществами с образованием ма­ лотоксичных роданистых соединений (CNS- ). Как полагают, дона­

торами серы в клетках могут являться тиосульфитные ионы (S20 3), цистеин, тиосульфаны (RSnSH). Превращение идет при участии фермента роданезы. Образующиеся роданиды, выделяющиеся из организма с мочой, примерно в 300 раз менее токсичны, чем циа­ ниды.

При введении тиосульфата натрия скорость процесса воз­ растает в 15-30 раз, что и является обоснованием целесооб­ разности использования вещества в качестве дополнительного антидота, используемого на фоне применения метгемоглобинообразователей. Препарат вводят внутривенно в виде 30% рас­ твора но 50 мл.

Препараты, содержащие кобальт. Известно, что кобальт об­

разует прочные связи с циан-ионом. Это послужило основанием испытать соли кобальта в качестве антидота при отравлении циа­ нидами еще в 1900 г. Был получен положительный эффект. Одна­ ко неорганические соединения кобальта сами обладают высокой токсичностью, что делает невозможным их применение в клини­ ке. Была показана эффективность гидроксикобаламина (витами­ на В13) для лечения отравлений цианистым калием. Однако пре­ парат очень дорог, что потребовало поиска других соединений. Наименее токсичным и эффективным оказалась кобальтовая соль этилендиаминтетраацетата (ЭДТА). Этот препарат используется в некоторых странах в клинической практике. В РФ препарат не используется.

8.6. Метгемоглобинообразователи: токсикологическая характеристика

Железо, входящее в структуру гемоглобина двухвалентно. И только находясь в двухвалентном состоянии, Fe+2 обладает необ­ ходимым для осуществления транспортных функций сродством к кислороду.

Существует целый ряд химических веществ, которые, поступая в кровь, окисляют двухвалентное железо гемоглобина в трехвалент­ ную форму. Образуется так называемый метгемоглобин (MetHb).

Железо в трехвалентном состоянии теряет сродство к кислороду.

167

ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

Метгемоглобин не участвует в переносе кислорода от легких к тка­ ням. Развивается гемическая гипоксия.

Вещества, способные окислять железо гемоглобина, называются

метгемоглобинообразователями.

Наиболее токсичные метгемоглобинообразователи относятся к одной из следующих групп: соли азотистой кислоты (нитрит на­ трия), оксиды азота, алифатические нитриты (изопропилнитрит, бутилнитрит), ароматические амины (анилин, аминофенол), аро­ матические нитраты (динитробензол, хлорнитробензол) и др.

Возможные причины массовых отравлений (источники контакта):

1.Некоторые из указанных веществ, например анилин, широко применяются в химической промышленности в органическом син­ тезе. При разрушении промышленных объектов могут создавать­ ся очаги стойкого заражения. (Такие вещества относятся к группе АОХВ.)

2.Некоторые вещества могут применяться как диверсионные агенты. Например, нитрит натрия по своему внешнему виду мало отличется от поваренной соли и может быть использован для мас­ сового отравления путем заражения пищевых продуктов или источ­ ников водоснабжения.

3.Оксиды азота входят в состав продуктов горения полимерных материалов, т. е. представляют опасность поражения при пожарах. Также оксиды азота входят в состав выхлопных газов двигателей внутреннего сгорания.

Механизмы токсического действия. Клиника острого отравления.

Воснове механизма действия метгемоглобинообразователей ле­ жит «инактивация» гемоглобина крови, что приводит к гемической гипоксии (рис. 18). В первую очередь от гипоксии страдает ЦНС, развивается острая церебральная недостаточность. Выраженность

еезависит от уровня мстгемоглобина (MetHb) в крови (табл. 21).

В результате гипоксии быстро угнетается сознание, при выражен­ ной гипоксии развиваются судороги. В тяжелых случаях развива­ ется кома, утрачивается функциональная активность бульбарных центров. Гипоксия становится смешанной: гемической в результате инактивации гемоглобина и «центральной» в результате угнетения дыхательного центра.

Скорость развития интоксикации зависит от особенностей токсикокинетики метгемоглобинообразователей. Выделяют две группы: 1) «быстрого» действия, которые вызывают образование MetHb, действуя целой молекулой; 2) метгемоглобинообразователи

168

Глава 8. Общеядовитое действие

Таблица 21

Клинические проявления острого отравления метгемоглобинообразователями

Содержание

Клинические проявления

метгемоглобина, %

«замедленного» действия — образование MetHb вызывают метабо­

литы этих веществ.

Дополнительным патогенетическим механизмом выступает внут­ рисосудистый гемолиз — разрушение эритроцитов в просвете сосу­ дов (рис. 18). Причиной гемолиза выступает снижение осмотической

Рис. 1ft. Патогенез острого отравления метгемоглобинообразователями (схема)

169

ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

стойкости эритроцитов, содержащих (MetHb). В результате гемоли­

за в просвет сосудов выходит гемоглобин. Кровь со свободным ге­ моглобином поступает в почки, в капиллярных клубочках которых большая молекула белка гемоглобина «оседает». В результате разви­ вается острая почечная недостаточность — почки утрачивают свою дезинтоксикационную функцию. При тяжелом поражении почек человек погибает от уремии.

Типичное проявление интоксикации MetHb-образователя- ми — центральный цианоз кожных покровов и видимых сли­

зистых. Цвет кожи — от синеватого до шоколадного. Окрас­ ка слизистых, как правило, коричневого цвета, а не синего. Цианоз при отравлении метгемоглобинообразоватслями называ­ ют «центральным», поскольку, развиваясь, он относительно рав­ номерно охватывает все участки кожных покровов, так как вся циркулирующая в организме отравленного кровь изменяет цвет. В этом отличие цианоза при отравлении MetHb-образователями от

«периферического» акроцианоза, который развивается в результате сердечно-сосудистой недостаточности. Типичное проявление ак­ роцианоза — синюшная окраска носа, мочек ушей и ногтевых лож, дистальных фаланг пальцев. Причина акроцианоза — избыточная экстракция кислорода тканями, плохо снабжаемыми кровью.

Диагностические признаки массивного мстгемоглобинообразования — коричнево-черное окрашивание мочи, а также появление в ней белка.

8.6.1. Анилин

Источники контакта: Анилин — один из «лидеров» органиче­

ского синтеза: объем мирового производства более 1 млн т в год (Куценко С.А., 2004). Анилин широко применяется в производстве лекарственных веществ, антиоксидантов, фотоматериалов, краси­ телей и др.

Физико-химические свойства. Анилин представляет собой вяз­ кую бесцветную маслянистую жидкость. Имеет характерный запах.

Плохо растворяется в воде (до 4% при 20 °С), хорошо — в органи­ ческих растворителях, спирте, жирах. Анилин — летучая жидкость.

На основе физико-химических свойств можно сделать вывод, что при авариях анилин создает зоны стойкого химического зара­ жения.

Токсикокинетика. Исходя из физико-химических свойств сле­

дует, что: 1)анилин — высокоопасное вещество: летучая жидкость,

170

Глава 8.Общеядовитое действие

способная поступать ингаляционно; 2) хорошо растворим в жирах, т. е. способен поступать через неповрежденную кожу; через кожу анилин поступает с такой же скоростью, как и ингаляционно, вса­ сывается до 90% апплицированного на кожу анилина; 3) хорошо всасывается через слизистую желудочно-кишечного тракта — мо­ жет поступать алиментарно.

Токсичность. При приеме через рот анилина в количестве 1 г

может развиться смертельное отравление. При поступлении через кожу вещество еще более опасно.

Токсикодинамика. Анилин, поступая в организм, подвергается

биотрансформации в печени при участии монооксигеназных си­ стем эндоплазматического ретикулума. Синтезирующиеся при этом аминофенолы и другие промежуточные продукты попадают в кровь и оказывают токсическое действие: образуют MetHb. Кроме

того, для отравления анилином характерно развитие выраженного гемолиза, который достигает максимума через 1 - 2 сут после инток­ сикации.

На втором этапе метаболизма анилина промежуточные про­ дукты вступают в реакции конъюгации с глюкуроновой, серной кислотами и глутатионом. Образуются конъюгаты — нетоксичные соединения, которые выводятся из организма с мочой. За сутки из организма в форме метаболитов выводится около 98% от поступив­ шего количества анилина.

8.6.2. Нитриты

Нитриты — это производные азотистой кислоты. К неоргани­ ческим нитритам относятся соли азотной кислоты (азотистокислый натрий), к органическим — простые эфиры спиртов, содержащие в молекуле одну или несколько нитритных групп (R—0 - N = 0 ) : изопропилнитрит, бутилнитрит.

Опасность, хотя и меньшую, чем нитриты, представляют нитра­ ты — производные азотной кислоты, и в частности азотнокислый натрий (N aN 03). Попав в организм, нитраты в печени могут пре­ вращаться в нитриты. Особенно чувствительны к нитратам дети. Причины высокой чувствительности обусловлены низкой кислот­ ностью желудка у детей.

Механизм токсического действия. Механизм токсического

действия нитритов связан со способностью быстро выделять в ор­ ганизме оксид азота (N 0 ) и нитритную группу. Каждый из этих «метаболитов» обладает специфическим действием. Оксид азота в

171

ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

организме выполняет функцию тканевого регулятора сосудистого тонуса, действуя на соответствующие рецепторы в интиме сосудов микроциркуляторного русла. Возбуждение NO-рецепторов вызы­ вает расслабление мышечного слоя сосудистой стенки, что в случае тяжелой интоксикации приводит к коллапсу (резкому падению ар­ териального давления). При действии на сосуды снижается тонус не столько артериального, как венозного отдела сосудистой системы. При действии больших доз нитритов (при интоксикации) в резуль­ тате выраженного снижения тонуса больших вен значительно уве­ личивается емкость венозного русла, что вызывает резкое снижение системного артериального давления. Развивается коллапс — резкое падение давления, утрата сознания.

Нитрит-ион вызывает метгемоглобинообразование. Механизм действия сложен, вероятно, связан с формированием окислитель­ но-восстановительной пары «нитрит—нитрат», активирующей сво­ бодно-радикальный процесс в эритроцитах, который и приводит к окислению железа до третьей валентности.

Сочетание нитратного («сосудистого») и нитритного (метгемоглобинообразующего) механизмов формирует гипоксию смешанного типа: циркуляторную и гемическую. В результате гипоксии разви­

вается острая дисфункция ЦНС — церебральная недостаточность: угнетение сознания (оглушение—сопор—кома), при сверхтяжелых отравлениях — судорожный синдром.

По механизму действия и картине острого отравления неор­ ганические и органические нитриты во многом сходны. Однако неорганические производные азотистой кислоты обладают более выраженной метгемоглообинобразующей активностью, для орга­ нических производных более характерно сильное сосудорасслабля­ ющее действие («сосудистые яды»).

При ингаляционном действии органических нитритов в боль­ ших концентрациях может развиваться шокогенная картина отрав­ ления («нитритный» шок).

Антидотная терапия

Антидотом метгемоглобинообразователей является метиленовый синий.

CI- N

172