5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Чучалин_А_Г_Респираторная_медицина_т_3_2017

дальнейшее течение болезни отсутствует. Наряду с высокой эффективностью системных ГК они не предупреждают последующих рецидивов болезни [35].

Роль ингаляционных ГК при саркоидозе требует уточнения. Имеется опыт назначения беклометазона (Беклометазона дипропионата♠), будесонида и флутиказона (Флутиказона пропионата♠) как для стартовой терапии, так и на этапе отмены системных ГК пациентам с непереносимостью системных ГК, а также при выраженном кашлевом синдроме. Тем не менее доказательная база целесообразности применения ингаляционных ГК при саркоидозе недостаточна [35].

Другие топические формы ГК применяют при саркоидозе гортани; мази и кремы — при саркоидозе кожи; при саркоидозе глаз наряду с системными ГК — в виде глазных капель и инъекций.

Противомалярийные препараты — 4-аминохи- нолоны — хлорохин и гидроксихлорохин - не рассматриваются при стартовой терапии саркоидоза органов дыхания. Они могут быть назначены при выраженной гиперкальциемии, при нейросаркоидозе, при хроническом саркоидозе кожи и костей (самостоятельно и в сочетании с ГК). Хлорохин назначают по 0,25 г 2–3 раза в день в течение 2–6 мес в качестве монотерапии — при снижении дозы и отмене ГК. Гидроксихлорохин применяют в дозе 200 мг через день в течение 9 мес.

Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты, обладающий противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами, — рекомендован при хроническом течении саркоидоза легких и кожи, при рецидивах и неудачах при применении системных ГК или противопоказаниях к их применению. Разработаны мультинациональные рекомендации по применению метотрексата при саркоидозе, в которых указана стартовая доза 2,5–15 мг 1 раз в неделю внутрь на срок от 6 мес до 2 лет. Нет доказательств того, что более высокие дозы или повышение доз более эффективно при саркоидозе. Подкожное введение тех же доз рекомендовано в случаях непереносимости или неадекватного ответа. Через 24 ч после применения метотрексата назначают 5 мг фолиевой кислоты внутрь. Применение метотрексата требует слежения за активностью ферменов печени, количеством лейкоцитов и лимфоцитов, уровнем креатинина [36].

Циклоспорин — иммунодепрессант, тормозящий реакции клеточного и гуморального иммунитета, контролируемые Т-лимфоцитами. Препарат предупреждает активирование лимфоцитов, ингибируя выделение лимфокинов. Его положительный эффект проявляется, когда нет альвеолита, обусловленного CD4-лимфоцитами. Применяют при рефрактерности к системным ГК.

Азатиоприн — цитостатик и иммунодепрессант, блокирует клеточное деление в результа-

те конкуренции с естественными пуриновыми основаниями ДНК и рибонуклеиновой кислоты (РНК). Препарат назначают внутрь в суточной дозе 2–3 мг/кг, но не более 150 мг, он может быть использован отдельно или одновременно с ГК. Курс лечения может составлять до 6 мес и повторяться после перерыва на 3–4 мес. При саркоидозе, рефрактерном к ГК, назначают также циклофосфамид, колхицин.

Нестероидные противовоспалительные препараты целесообразны в лечении острых артритов и миалгии при синдроме Лефгрена только как симптоматическая терапия, их роль при прогрессирующем легочном саркоидозе не доказана.

Влияние на образование и выброс ФНО-α является одним из альтернативных методов лечения саркоидоза, поскольку ФНО-α играет значительную роль в образовании гранулем и прогрессировании саркоидоза. Применяют пентоксифиллин в качестве средства лечения активного саркоидоза легких вместе с ГК и самостоятельно, дозировка — от 300 до 1200 мг в день внутрь в течение не менее 6 мес. Лечение сопровождается высокой частотой (до 30%) нежелательных явлений: тошнотой, головокружением, снижением аппетита, которые не опасны для жизни, но являются причинами прекращения терапии [41].

Талидомид и моноклональные антитела против ФНО-α при саркоидозе находятся в стадии интенсивного изучения. Показана их клиническая эффективность, но есть риск реактивации ранее перенесенного туберкулеза.

Экстракорпоральные методы лечения

Плазмаферез рекомендован больным с ГКзависимостью, плохой переносимостью ГК, сопутствующими заболеваниями (СД, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и др.), при рецидивирующем течении. За процедуру удаляют 500–1200 мл плазмы, замещаемой эквивалентным объемом изотонического раствора натрия хлорида. Процедуры повторяют 3–5 раз с интервалами 5–8 дней.

Кроме плазмафереза, в лечении пациентов с саркоидозом используют лимфоцитаферез с экстракорпоральной модификацией лимфоцитов, суть которой заключается в выделении из крови лейкоконцентрата, содержащего 1–2,5×109 лимфоцитов, и дальнейшей его инкубации с 30–60 мг преднизолона (из расчета 30 мг преднизолона на 1–1,5 млрд лимфоцитов) в течение 2 ч при температуре 37 °С. Цель метода — создание в малом объеме лейкоконцентрата очень высокой концентрации преднизолона и за счет этого наиболее полное насыщение рецепторов лимфоцитов ГК. Лимфоцитаферез с экстракорпоральной модификацией лимфоцитов обычно совмещают с плазмаферезом. Курс лечения состоит из 2–3 процедур с интервалами по 7 дней [38].

Применение антибактериальных средств

В последние годы начато изучение эффективности сочетания миноциклина и азитромицина с антагонистом рецепторов ангиотензина II олмесартаном медоксомилом при саркоидозе легких. Авторы из США противопоставляют это лечение применению ГК [39]. Отмечены случаи эффективного применения комбинации миноциклина и кларитромицина [40].

Обучение пациентов

Важно обеспечить пациента объективной информацией о саркоидозе: что это не туберкулез, он не заразен; это не опухоль (созвучность с «саркомой» настораживает пациентов); лечение направлено на следствие, а не причину. В некоторых случаях нужна помощь психотерапевта. Неверное представление о собственном заболевании, пребывание в противотуберкулезных стационарах приводят к снижению качества жизни больных до уровня пациентов онкологического профиля [41].

Ведение пациентов

Наблюдение больного саркоидозом осуществляют врач общей практики, пульмонолог или сотрудник саркоидозного центра. Обеспечивается изоляция от инфекционных болезней (в период лечения ГК и иммунодепрессантами — строгая изоляция). Впервые выявленные больные с активными формами саркоидоза любой локализации в течение 1-го года посещают врача каждые 3 мес, во 2-й год наблюдения — каждые 6 мес. Длительность наблюдения при благоприятном течении – 2 года; при обострениях и рецидивах: 1-й год — каждые 3 мес, во 2-й год — каждые 6 мес; при рецидивирующем течении — 3 года и более. Лица с клинически излеченным неактивным саркоидозом: 1-й год наблюдения — раз в 6 мес, 2-й — раз в год. Рентгено- и томограммы делают при выявлении саркоидоза, затем — через 1 мес после начала лечения, через 3, 6, 12 мес — в течение 1-го года наблюдения; в течение 2-го и 3-го годов — раз в 6 мес (при отсутствии обострений). Снимать с учета больных не рекомендуется из-за волнообразного течения саркоидоза.

Прогноз

Прогноз благоприятный при остром начале саркоидоза в молодом возрасте, наличии синдрома Лефгрена вероятность спонтанной регрессии — до 90%. При бессимптомном течении саркоидоза I–II стадий прогноз благоприятный, вероятность спонтанной регрессии — до 70%.

При внутригрудном саркоидозе II–III стадий с симптомами ДН, особенно при выявлении заболевания в возрасте старше 40 лет, прогноз неблагоприятный, вероятность спонтанной регрессии — не более 30%.

При саркоидозе IV стадии формируется «сотовое легкое», вероятность спонтанной регрессии отсутствует. При поражении сердца постоянно существует угроза внезапной смерти вследствие поражения проводящей системы сердца.

Применение ГК облегчает состояние больного, приводит к длительной или краткосрочной ремиссии, но не влияет на 10-летний прогноз течения заболевания и может сопровождаться серьезными побочными реакциями. К факторам ухудшения прогноза относят длительное пребывание в противотуберкулезных стационарах [34].

Наиболее вероятными факторами риска реактивации саркоидоза считают возраст старше 40 лет, генерализованное полиорганное поражение, неадекватное лечение, гипотиреоз [42].

Список литературы

См.

15.5. Эозинофильные заболевания легких

Э.Х. Анаев

Эозинофильные заболевания легких, или легочные эозинофилии, включают разнообразные состояния, характеризующиеся затемнениями на рентгенограмме или компьютерной томограмме легких, связанными с эозинофилией ткани легкого и/или периферической крови. Диагноз эозинофильного заболевания легких ставится при наличии одного из следующих критериев:

1)инфильтраты в легких и эозинофилия периферической крови;

2)эозинофилия ткани легкого, подтвержденная при открытой биопсии или бронхобиопсии;

3)повышение числа эозинофилов в жидкости БАЛ [1, 2].

Воспалительный инфильтрат в легких содержит макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы и эозинофилы, однако важным маркером для диагностики и лечения является эозинофилия.

Биология эозинофилов

При светооптическом исследовании диаметр эозинофилов составляет 12–17 мкм. Они обычно несколько крупнее, чем нейтрофилы. В отличие от ядер зрелых полиморфноядерных лейкоцитов, которые имеют около четырех долек, ядра эозинофилов, как правило, состоят из двух долек, связанных между собой нитью. Основным своеобразием их цитоплазмы является наличие двух типов специфических гранул (больших и малых), которые имеют красный или оранжевый цвет [3, 4]. Даже в плохо окрашенных мазках их можно отличить от гранул нейтрофилов, так как они более многочисленны и отчетливо крупнее.

Большие гранулы содержат основные протеины, уникальные для эозинофилов. К ним относятся большой основной и эозинофильный катионный протеины, эозинофильная пероксидаза и эозинофильный нейротоксин [5]. Малые гранулы содержат ферменты арилсульфатазу В и кислую фосфатазу, также обнаруживаемые в азурофильных гранулах нейтрофилов [6]. Лизофосфолипаза В (кристаллы Шарко–Лейдена) — фермент мембран эозинофилов, не играет важной роли в патогенезе болезней и не имеет диагностической ценности.

Эозинофилы обладают многими функциями других циркулирующих фагоцитов — полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов. Хотя эозинофилы способны к фагоцитозу, они уничтожают находящиеся внутри них бактерии менее эффективно, чем нейтрофилы. Прямых доказательств того, что эозинофилы убивают паразитов in vivo, нет, но они токсичны для гельминтов in vitro, и гельминтозы часто сопровождаются эозинофилией [5].

Эозинофилы могут модулировать реакции гиперчувствительности немедленного типа, инактивируя медиаторы, высвобождаемые тучными клетками (гистамин, лейкотриены, лизофосфолипиды и гепарин). Большой основной и эозинофильный катионный протеины токсичны для некоторых паразитов и клеток млекопитающих. Эозинофильный нейротоксин способен серьезно повреждать миелиновые нервные волокна. Большой основной и эозинофильный катионный протеины связывают гепарин и нейтрализуют его противосвертывающую активность. Эозинофильная пероксидаза в присутствии пероксида водорода и галогенов генерирует окислительные радикалы [4].

Длительная эозинофилия иногда приводит к повреждению тканей, механизмы которого пока не ясны. Степень повреждения связана с эозинофильной инфильтрацией тканей, продолжительностью эозинофилии и степенью активации эозинофилов [7]. Наибольшее повреждающее действие эозинофилов обнаружено при состояниях, подобных болезни Леффлера и идиопатическому гиперэозинофильному синдрому (ИГЭС) [8].

Эозинофилы — это неделящиеся гранулоциты, которые, как и другие полиморфноядерные лейкоциты, непрерывно образуются в костном мозге из единой стволовой клетки [9–11]. Эозинофилопоэз и дифференцировку эозинофилов из клеток-пред- шественников регулируют факторы роста и колониестимулирующие факторы, секретируемые Т-хелперами и клетками соединительной ткани (эндотелиальными клетками и фибробластами). Они включают ИЛ-3, ИЛ-5, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и моноцитов и факторы транскрипции, в том числе GATA-связывающий белок-1 (транскрипционный фактор глобина-1) [12–14]. Кроме того, ИЛ-5 и колониестимулиру-

ющий фактор гранулоцитов и моноцитов активируют эозинофилы, индуцируя их дегрануляцию, вакуолизацию, и переход из нормальной плотности в низкую [3, 15].

Продолжительность жизни эозинофилов составляет 10–12 дней. Покинув костный мозг, где они образуются и созревают в течение 3–4 дней, эозинофилы несколько часов циркулируют в крови (период их полужизни составляет 6–12 ч). Затем, подобно нейтрофилам, они покидают кровяное русло и уходят в периваскулярные ткани, главным образом в легкие, ЖКТ и кожу, где остаются в течение 10–14 дней. На каждый эозинофил периферической крови приходится примерно 200–300 эозинофилов в костном мозге и 100–200 в других тканях [16, 17].

Абсолютное число эозинофилов в периферической крови у здоровых людей варьирует. Суточные колебания числа эозинофилов находятся в обратной зависимости от уровня кортизола в плазме, причем максимум приходится на ночные часы, а минимум — на утренние [18].

Эозинофилы в нормальном мазке крови составляют от 1 до 5% от числа лейкоцитов. В абсолютных числах за норму принято от 120 до 350 эозинофилов в 1 мкл (120–350×109/л) периферической крови. Уровень от 351 до 1500 эозинофилов/мкл рассматривается как легкая эозинофилия, а свыше 1500 клеток/мкл — гиперэозинофилия: умеренная (1500–5000) и выраженная (более 5000) [8, 12]. В жидкости БАЛ у здоровых людей содержится менее 1% эозинофилов. Эозинофилия от 5 до 25% рассматривается как умеренная, а более 25% — выраженная [2].

Пациентам с эозинофилией (легкой, умеренной) и гиперэозинофилией, которые имеют легочные или внелегочные проявления, показано лечение с целью нормализации или уменьшения числа эозинофилов, а также блокирования продукции ими различных медиаторов. Многочисленные препараты из разных групп [ГК, ингибиторы лейкотриенов, фосфодиэстеразы-4 типа и рецепторов хемокинов, кромоны, антигистаминные, циклоспорины, моноклональные антитела к ИЛ-5 (меполизумаб ) и ИЛ-13 (лебрикизумаб ), интерферон альфа] способны ингибировать продукцию эозинофилов или неблагоприятное действие их продуктов (рис. 15.45).

Эозинофилия выше 5000 клеток/мкл встречается редко. Причин легкой и умеренной эозинофилии известно много (табл. 15.13). Повышенное количество эозинофилов в периферической крови дерматологи часто обнаруживают у пациентов с кожной сыпью, а пульмонологи — в связи с легочными инфильтратами и аллергическими реакциями. Наиболее частой причиной эозинофилии

удетей являются паразитарные инвазии, тогда как

увзрослых — аллергические заболевания: в первую очередь болезни дыхательных путей и кожи, реакция на лекарственный препарат [8, 19].

Заболевания, сопровождаемые эозинофилией

Эозинофильные заболевания легких неизвестной природы

мены [33, 59–65]. Фебрильная лихорадка и двусторонние легочные инфильтраты обнаруживаются у всех пациентов, больным диагностируют инфекционную пневмонию и начинают лечение антибиотиками [61].

Средний возраст больных составляет около 30 лет [61, 64], хотя ИОЭП может развиваться у пациентов в возрасте до 20 лет и у пожилых людей [64]. В отличие от ИХЭП, большинство больных — мужчины [66].

В большинстве случаев причина возникновения ИОЭП остается неизвестной, она не связана с БА [28, 33]. Известные причины включают лекарственные аллергические реакции (на сертралин, вакцину БЦЖ, миноциклин, йодконтрастные вещества, инъекцию прогестерона и ингаляцию кокаина), гемотрансфузии, инвазию паразитов в легкие, а также массивную ингаляцию пыли, в том числе строительной, заплесневелого сена, продуктов горения [61, 64, 67].

ИОЭП часто заболевают курящие пациенты, особенно с небольшим стажем курения и в большом количестве [2, 68–73]. Имеются данные о причинной роли пассивного курения [74]. Повышенный уровень бета-1,3-D-глюкана (основного компонента стенки клеток большинства грибов, а также одного из компонентов сигаретного дыма) был обнаружен в жидкости БАЛ у пациентов с ИОЭП [73]. ИОЭП может развиться остро у ранее здоровых лиц, проявляется кашлем, одышкой, лихорадкой и болью в грудной клетке. Она также может развиваться подостро в течение нескольких недель [60]. У большинства пациентов диагностируется ОДН [66]. Описаны жалобы со стороны органов брюшной полости и миалгии [61]. При физикальном осмотре обнаруживаются тахипноэ и тахикардия, влажные (реже — сухие) хрипы при аускультации легких.

На рентгенограмме легких наблюдаются смешанные альвеолярные и интерстициальные затемнения двусторонней локализации [61–64], а также (в отличие от ИХЭП) плевральный выпот и линии Керли типа B [61]. При МСКТ органов грудной клетки у большинства пациентов выявляются двусторонние участки «матового стекла», утолщение междольковых перегородок [51, 65], у 2/3 больных — плеврит, чаще двусторонний [26, 61, 62, 64, 75].

Несмотря на выраженную эозинофилию БАЛ, содержание эозинофилов в периферической крови нормальное (до 300 клеток/мкл) или умеренно повышенное вследствие лечения [33, 61, 64], что затрудняет постановку диагноза. Эозинофилия также обнаруживается в плевральной жидкости [61, 71, 76] и мокроте [33]. Уровень общего IgE в сыворотке повышен у части пациентов [76, 77]. Содержание TARC/CCL17 и KL6 в сыворотке, а также уровень NO в выдыхаемом воздухе часто повышены у больных ИОЭП по сравнению с другими причинами острого повреждения легких или

пневмониями инфекционного генеза. Однако эти биомаркеры не специфичны для ИОЭП [78, 79].

Учитывая отсутствие начальной эозинофилии периферической крови, анализ БАЛ является ключевым методом диагностики ИОЭП. Среднее содержание эозинофилов в БАЛ варьирует от 37% [61] до 54% [64]; содержание лимфоцитов и нейтрофилов умеренно повышено. После выздоровления эозинофилия БАЛ может сохраняться в течение нескольких недель [80]. Считается, что эозинофилия БАЛ более 25% исключает необходимость проведения диагностической биопсии легких, прежде всего у пациентов без иммунодефицита.

В острой фазе заболевания выявляют нарушения легочной функции по рестриктивному типу с нормальным значением ОФВ1/ЖЕЛ, снижение ДСЛ [77]. Альвеолярно-артериальный градиент кислорода повышен [61]. После лечения у большинства пациентов показатели легочной функции нормализуются, у некоторых больных сохраняются рестриктивные нарушения [61, 81, 82].

После выполнения БАЛ необходимости в проведении биопсии легких нет. Основные гистологические находки — острое диффузное альвеолярное повреждение, связанное с эозинофилией интерстиция и альвеол, инфильтрация бронхиол эозинофилами, интерстициальный отек [53, 60, 61, 83].

Дифференциальный диагноз следует проводить с отеком легких, ОРДС, ОсИП, атипичной бактериальной и вирусной пневмонией [27, 53]. Диагноз основан на анализе БАЛ. В отличие от ИХЭП, при которой содержание лимфоцитов и нейтрофилов в БАЛ нормальное, выраженная эозинофилия (более 25%) при ИОЭП сопровождается повышением числа лимфоцитов (около 20%) и нейтрофилов (около 15%). При ОРДС в БАЛ доминируют нейтрофилы. В отличие от ОРДС ИОЭП не сопровождается мультиорганной недостаточностью

иимеет более благоприятный прогноз [2]. Лечение проводят ГК; в отличие от ИХЭП,

не бывает рецидивов после их отмены [64]. Было показано улучшение состояния больных, не получавших ГК [64, 78], а следовательно, улучшение состояния больного на фоне лечения ГК не может считаться диагностическим критерием ИОЭП. Однако при постановке диагноза ИОЭП лечение обычно начинается с внутривенного введения метилпреднизолона с переходом на пероральный прием в течение 2–4 нед [61]. Пациенты отвечают на ГК в течение 3 дней [66] и могут быть быстро отлучены от ИВЛ и кислородотерапии. Рентгенограмма легких нормализуется в течение недели у 85% пациентов, но слабовыраженные затемнения легких и плеврит сохраняются на МСКТ грудной клетки в течение 2 нед [66]. Недавно проведенное исследование у 137 пациентов дало предположение, что достаточно 2-недельного курса лечения с начальной дозы преднизолона 30 мг/сут (или метилпреднизолон 60 мг внутривенно каждые 6 ч у пациентов с дыхательной

недостаточностью) [66]. Клиническое и рентгенологическое восстановление происходит быстрее и без рецидива после отмены ГК, в отличие от ИХЭП, при которой рецидивы частые. Хотя ИОЭП клинически часто представляется как острое легочное повреждение или ОРДС, его прогноз гораздо лучше. Ключевой метод диагностики — эозинофилия БАЛ. Выявление причины возникновения ИОЭП обязательно, необходим поиск инфекционных агентов в БАЛ [84–86]. Также следует исключить лекарственную эозинофильную пневмонию. К основным условиям предотвращения рецидивов заболевания относятся выявление факторов окружающей среды и прекращение курения.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом

Впервые случаи ЭГПА были описаны A.R. Lamb

в1914 г. [87]. J. Churg и L. Strauss в 1951 г. [22] описали синдром эозинофильного гранулематоза на основании трех патоморфологических критериев: эозинофильной тканевой инфильтрации, некротизирующего васкулита и внесосудистых гранулем

вразличных органах (наиболее часто — в легких, коже, ЖКТ, сердце и периферической нервной системе) [7, 88]. Диагноз ставился при наличии четырех или более критериев из нижеследующих: тяжелая БА, эозинофилия крови более 10%, нейропатия, мигрирующие или летучие инфильтраты

влегких, патология околоносовых пазух и внесосудистые эозинофильные гранулемы [27].

Согласно решению международного консенсуса 1992 г., синдром Чарджа–Стросса был отнесен к системным васкулитам, поражающим сосуды мелкого калибра [89]. В 2012 г. номенклатура системных васкулитов была пересмотрена, синдром Чарджа–Стросса был заменен на термин «эозинофильный гранулематоз с полиангиитом» и стал относиться к группе ANCA-ассоциированных васкулитов [90]. ЭГПА характеризуется некротическим гранулематозным воспалением, преимущественно поражающим дыхательные пути, и некротизирующим васкулитом, в основном мелких и средних сосудов, связанным с БА и эозинофилией. В патологический процесс могут быть вовлечены только верхние или нижние дыхательные пути [90]. ANCA-антитела обнаруживают лишь у 40% больных ЭГПА [91].

Этиология ЭГПА до сих пор неизвестна, однако наличие БА, эозинофилии и повышение уровня общего IgE сыворотки (в некоторых случаях) указывают на аллергическую и иммунную природу заболевания [92]. Имеются публикации, указывающие на связь между синдромом Чарджа–Стросса и приемом антагонистов рецепторов лейкотриенов при лечении БА [93, 94]. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. БА часто предшествует васкулиту.

Клинические характеристики ЭГПА были четко определены [92, 95, 96]. Это редкое системное

заболевание. Чаще болеют взрослые люди моложе 65 лет, страдающие тяжелой стероидозависимой БА [92, 95, 97]. У большинства пациентов с ЭГПА имеются хронический ринит и рецидивирующие синуситы [98, 99]. Часто развитию внелегочных проявлений предшествуют астения, потеря веса, лихорадка, артралгии и миалгии.

Поражение сердца часто протекает бессимптомно и может привести к сердечной недостаточности и дилатационной кардиомиопатии в результате эозинофильного миокардита и, реже, коронарного артериита [100–102]. Неврологические проявления включают мононевриты, асимметричные полинейропатии с внезапным появлением слабости, болезненных ощущений и потерей чувствительности, обычно в нижних конечностях. Поражение черепно-мозговых нервов и ЦНС встречается редко.

Со стороны ЖКТ в 31% случаев встречается боль в животе, редко — диарея, холецистит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение. У половины больных отмечаются поражения кожи в виде пальпируемой пурпуры конечностей, подкожных узелков (особенно в голове и конечностях), эритематозной сыпи и крапивницы. Поражения почек наблюдаются у 1/4 больных и, в отличие от других ANCA-ассоциированных васкулитов, протекают в легкой форме [103].

Число эозинофилов в периферической крови увеличено от 5000 до 20 000 клеток/мкл (более 10%), часто повышен уровень IgE сыворотки [104]. Эозинофилия БАЛ часто выше 60%. Уровень эозинофилии крови и концентрации лейкотриена Е4 в моче — чувствительные биомаркеры активности болезни. Нарушения легочной функции носят обструктивный характер [27].

На рентгенограмме легких обычно появляются двусторонние участки уплотнения легочной ткани. МСКТ грудной клетки выявляет субплевральную консолидацию, имеющую лобулярное распространение, центрилобулярные узелки, уплотнение стенок бронхов и междольковых перегородок (рис. 15.48). Также могут иметь место указания на гиперинфляцию, медиастинальную или внутригрудную лимфаденопатию, наличие выпота в плевральных полостях или перикарде. Необходимо проводить дифференциальный диагноз с ИХЭП, другими формами ANCA-ассоциированных васкулитов, легочных ангиитов и гранулематозов [52, 105, 106].

Лечение проводят высокими дозами ГК, начиная с пульс-терапии преднизолоном в течение 1–3 дней, затем больного переводят на пероральный прием преднизолона 30–80 мг/сут в течение длительного времени. При резистентности к ГК показано назначение азатиоприна, циклофосфамида [52, 107]. Имеются публикации об эффективности терапии иммуноглобулином человека, омализумабом, меполизумабом , моноклональными антителами к ФНО-α (инфликсимаб), анти-

CD-20 (ритуксимаб). Однако лечение сопряжено с тяжелыми побочными эффектами [88, 108].

Идиопатический гиперэозинофильный синдром

Определение «идиопатический гиперэозинофильный синдром» предложено Chusid и соавт. в 1975 г. [109]. Для этого синдрома характерны 3 особенности: 1) стойкая эозинофилия периферической крови более 1500 клеток/мкл в течение не менее 6 мес; 2) отсутствие данных за паразитарные, аллергические и другие известные причины эозинофилии; 3) предполагаемые признаки

исимптомы поражения органов, в том числе гепатоспленомегалия, органические шумы в сердце, застойная сердечная недостаточность, патология ЦНС, легочный фиброз, лихорадка, потеря веса или анемия [8, 105, 110]. В опубликованное Chusid

исоавт. исследование 14 случаев ИГЭС [109] были включены 2 пациента с длительной доброкачественной гиперэозинофилией, 3 — с эозинофильным лейкозом, 1 — с возможным ЭГПА. Позже опубликованные случаи ИГЭС также оказались неоднородными, у пациентов с типичной картиной хронического заболевания появились осложнения со стороны сердца. В настоящее время диагноз ИГЭС ставится при гиперэозинофилии крови более 1500 клеток/мкл и отсутствии другой причины эозинофилии.

Как показали проведенные исследования, в отличие от гиперэозинофилии, которая, как правило, носит реактивный неклональный характер (как при паразитарных заболеваниях), к ИГЭС может привести клональная пролиферация лимфоцитов, продуцирующих эозинофилопоэтические хемокины (лимфоцитарный вариант гиперэозинофильного синдрома), или клональная пролиферация клеточного ростка эозинофилов (миелопролиферативный вариант гиперэозинофильного синдрома или хронический эозинофильный лейкоз) [111–115]. Термин идиопатический целесообразно использовать в случаях, не относящихся к указанным вариантам гиперэозинофильного синдрома [116]. Лимфоцитарный вариант гиперэозинофильного синдрома регистрируется у 30% пациентов,

является результатом продукции хемокинов, особенно ИЛ-5. Миелопролиферативный вариант гиперэозинофильного синдрома (или хронический эозинофильный лейкоз) составляет от 20 до 30% случаев, развивается в результате активации тирозинкиназой рекомбинантного белка, образующегося при комбинации генов FIP1L1-PDGFRA [117, 118]. Диагноз подтверждается при исследовании хромосомной перестройки и расшифровке рекомбинантного гена FIP1L1-PDGFRA, которые должны систематически выполняться у пациентов с гиперэозинофильным синдромом. Обнаружение перестройки гена FIP1L1-PDGFRA достаточно для диагностики миелопролиферативного варианта гиперэозинофильного синдрома [119].

Преимущественно болеют мужчины в возрасте 20–50 лет (соотношение муж:жен — 9:1) [120]. У 12% пациентов эозинофилия крови обнаруживается случайно [121]. Содержание эозинофилов в редких случаях может превышать 50 000 клеток/мкл и 70% лейкоцитов крови [27, 122]. Чаще всего характерно поражение кожи (сыпь), сердца (эндокардитический фиброэластоз, рестриктивная кардиомиопатия), головного мозга (судороги) и печени (гепатит). Поражение легких встречается у 40% больных ИГЭС и связано с сердечной недостаточностью, приводящей к отеку легких. Также были описаны тромбоэмболическая болезнь, полинейропатия, патология ЖКТ, почек и суставов [105].

Основные симптомы: слабость и усталость (26%), кашель (24%) и одышка (16%) [121]. У 1/4 пациентов имеются симптомы БА [123]. Сердечно-сосудистая патология имеется у 58% пациентов [120] и является одной из основных причин заболеваемости и смертности. Сердечные проявления включают одышку, застойную сердечную недостаточность, митральную регургитацию и кардиомегалию [121, 124]. Для ИГЭС характерен эндомиокардиальный фиброз [121, 125], который предшествует начальной стадии острого некротического тромботического процесса [120]. Эхокардиография демонстрирует классические особенности ИГЭС, включающие пристеноч-