5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Респираторная_медицина_Руководство_Том_3,_Чучалин

независимо от препарата [34]. Так, по данным испанского регистра, риск развития туберкулеза при использовании ингибиторов ФНО-α до введения обязательного скрининга на туберкулез составлял по сравнению с общей популяцией 19 [36]. При полном выполнении рекомендаций по скринингу на туберкулез риск снизился до 1,8, а при неполном выполнении рекомендаций он составил 13, т.е. был почти в 7 раз выше.

В связи с этим ведущими ревматологами и фтизиатрами России подготовлены Рекомендации по скринингу и мониторингу туберкулезной инфекции у больных, получающих генно-инженер- ные биологические препараты, в которых изложен основной комплекс мероприятий по выявлению, диагностике и профилактике туберкулеза при планировании и проведении терапии ингибиторами ФНО-α у больных РЗ [37]. Согласно этим рекомендациям, обследование на туберкулез является обязательным компонентом обследования каждого больного, которому предполагается проведение лечения с использованием ГИБП. В результате скринингового обследования должны быть даны ответы на следующие вопросы:

1)имеет ли место активный туберкулез органов дыхания или какой-либо внелегочной локализации у данного больного?

2)имеются ли у больного неактивные изменения после перенесенного активного туберкулеза, излеченного спонтанно или в результате лечебных мероприятий?

3)имеет ли место у больного латентная туберку-

лезная инфекция?

Для обоснованного ответа на эти вопросы необходимо проведение комплексного обследования, обязательно включающего клиническое, рентгенологическое и микробиологическое исследование мокроты или иного патологического материала, если таковой имеется.

При расспросе больного целенаправленно выявляются и детализируются жалобы как интоксикационного характера, указывающие на наличие активного воспаления, так и связанные с туберкулезным поражением того или иного органа или системы. При сборе анамнеза обязательно устанавливают наличие или отсутствие в прошлом у больного активного туберкулеза любой локализации или прохождение им обследования в противотуберкулезных учреждениях, наличие контакта с больными любыми формами туберкулеза по работе или в семье. При контакте с больным-бактериовыделителем следует уточнить лекарственную чувствительность выделяемых им МБТ. Необходимо тщательно проверять наличие дополнительных факторов риска развития туберкулеза (СД, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ВИЧ-инфекция, алкоголизм, наркомания и токсикомания, пневмокониозы).

Флюорографическое исследование пациентов при скрининге на туберкулез перед назначением

ГИБП нецелесообразно, необходимо проводить как минимум рентгенографическое исследование органов грудной клетки в двух проекциях. Проведение МСКТ грудной клетки необходимо в тех случаях, когда необходимо особо надежно документировать исходное состояние паренхимы легких, внутригрудных лимфатических узлов, плевры, бронхиального дерева и средостения. Обязательными показаниями к МСКТ являются любые выявленные при рентгенографии изменения органов дыхания, анамнестические указания на перенесенный ранее туберкулез органов дыхания или обследование у фтизиатра по поводу виража туберкулиновой пробы или ее нарастающего или гиперергического результата, а также впервые выявленная положительная проба с Диаскинтестом или проба на высвобождение ин- терферона-γ, либо гиперергическая проба Манту с 2 туберкулиновыми единицами.

Для решения вопроса о латентной туберкулезной инфекции требуется проведение исследований для выявления специфического клеточного иммунного ответа на антигены МБТ: традиционной туберкулинодиагностики (проба Манту с 2 туберкулиновыми единицами), проб на высвобождение интерферона-γ in vitro (QuantiFERON©-TB Gold), кожной пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (препарат Диаскинтест®). Проба Манту осуществляется специально обученным медперсоналом, имеющим ежегодно подтверждаемый допуск к проведению туберкулинодиагностики.

Оценка результатов скринингового обследования производится фтизиатром, который должен дать заключение о наличии или отсутствии активного туберкулеза, посттуберкулезных изменений, оценить вероятность наличия у пациента латентной инфекции и определить целесообразность проведения химиопрофилактики или превентивного лечения. Объем противотуберкулезной терапии также определяется фтизиатром. При подозрениях на активный туберкулез любой локализации обследование должно быть продолжено в противотуберкулезном учреждении, с применением расширенного микробиологического, лучевого и дополнительных методов исследования (иммунологических и молекулярно-биологических, эндоскопических, а при необходимости — и хирургических). При наличии признаков перенесенного ранее туберкулеза любой локализации или только латентной инфекции должны быть оценен риск развития активного туберкулеза и принято решение о проведении превентивного этиотропного лечения туберкулеза. Для обоснованного решения последнего вопроса необходима оценка всех имеющихся факторов риска заболевания туберкулезом у каждого пациента. Следует учитывать, что само лечение ГИБП (в первую очередь ингибиторами ФНО-α) является фактором, существенно повышающим риск заболевания туберкулезом.

При наличии подозрительных на внелегочный туберкулез жалоб необходимо обследование больного в противотуберкулезном учреждении, располагающем возможностями для проведения специализированного обследования для исключения или подтверждения предположений о туберкулезе различных внелегочных локализаций.

Начало лечения ингибиторами ФНО-α допустимо не ранее чем через 4 нед превентивного противотуберкулезного лечения. Вопрос о выборе того или иного ГИБП в зависимости от риска развития туберкулеза в настоящее время может быть решен только эмпирически, поскольку имеющиеся данные разноречивы из-за различий в популяции больных и эпидемической ситуации по туберкулезу в странах и регионах. Пациенты, получающие лечение ГИБП, нуждаются не только

вскрининге туберкулеза перед началом лечения, но и в регулярном обследовании в дальнейшем, направленном на исключение развития активного туберкулеза и мониторинг латентной туберкулезной инфекции. Обследование на туберкулез больных, получающих ГИБП, следует проводить

вплановом порядке не реже 1 раза в 6 мес для исключения развития активного туберкулеза, аналогично срокам, рекомендуемым в приложении к Постановлению Правительства Российской Федерации «О реализации Федерального закона “О предупреждении распространения туберкулеза

вРоссийской Федерации” от 25 декабря 2001 г. № 892». В общем случае контрольное обследование должно включать клиническое обследование, проведение туберкулиновой пробы и рентгенографии легких в двух проекциях.

Имеющийся опыт показывает, что внедрение жесткого скрининга в клиническую практику позволяет снизить риск развития активного туберкулеза до общепопуляционной нормы. Активный туберкулез любой локализации является противопоказанием к назначению ГИБП. Вопрос о лечении ГИБП может быть рассмотрен только после завершения полноценного курса комплексного лечения туберкулеза в соответствии с действующими методическими документами.

Лекарственно-индуцированные интерстициальные пневмониты

К неинфекционным нежелательным явлениям, возникающим в 10–50% случаев при лечении БМАРП в респираторной системе, относят кашель, бронхоспазм, одышку. Редко на фоне лечения этими препаратами выявляются злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания [38]. Индукцию развития или провокацию обострения существующего ИПЛ, которое встречается редко, но может быть фатальным, считают одним из наиболее серьезных нежелательных явлений при лечении БМАРП. В таких случаях всегда встает вопрос о возможности лекарственной легочной токсичности. Существует

достаточно много описаний случаев, серий случаев и данных регистров, свидетельствующих о легочной токсичности как синтетических БМАРП, так и биологических БМАРП [39, 40]. Для синтетических БМАРП этот вопрос достаточно хорошо документирован. Известным примером может служить «метотрексатное легкое», в редких случаях развивающееся у больных, получающих метотрексат. В отношении биологических БМАРП вопрос находится в стадии изучения. В связи с проблемой лекарственной легочной токсичности, связанной с БМАРП, необходимо отметить ряд объективных трудностей ее изучении при РЗ. Так, легочная токсичность встречается редко. Кроме того, к началу лечения БМАРП больные РЗ часто уже имеют маломанифестное (предсуществующее) поражение легких (например, при РА — до 50– 75% больных, ССД — 70–80% больных), которое может быть установлено только при специальном «пульмонологическом» обследовании (ревматологи еще не сделали его обязательным). Поэтому когда у больных СИРЗ появляются первые легочные симптомы, они могут отражать естественное прогрессирование заболевания, вступившего в манифестную фазу. Важно отметить, что поражение легких развивается чаще у больных с более тяжелым течением РЗ, исходно предрасположенных к высокому риску развития легочных осложнений, включая ИПЛ (что ярко прослеживается на примере РА). Такие больные более торпидны к стандартной терапии, и у них, несмотря на лечение, может продолжаться прогрессирование болезни, включая ИПЛ. Нередко ИПЛ, ассоциированные с СИРЗ, бывают более тяжелыми и менее чувствительными к терапии, чем внелегочные проявления болезни. Хороший ответ на лечение таких ведущих проявлений РЗ как артрит при РА или кожные высыпания и ПМ при ДМ/ПМ, уплотнение кожи при ССД необязательно идет параллельно с легочными проявлениями и не всегда является предиктором улучшения ИПЛ. Поэтому в ряде случаев трудно правильно трактовать причины прогрессирования ИПЛ: связывать их с недостаточным эффектом терапии или же с повреждением паренхимы легких вследствие потенциальной легочной токсичности вновь назначенного препарата. Существенно, что биологические БМАРП часто присоединяют к длительной предшествующей терапии синтетическими БМАРП. Усиливается ли легочная токсичность при применении такого сочетания, пока неизвестно.

Данные систематических обзоров свидетельствуют о повышенной легочной токсичности биологических БМАРП, особенно ингибиторов ФНО-α, применяемых в виде монотерапии или в сочетании с метотексатом [41]. Полагают, что применение ингибиторов ФНО-α (наиболее часто используемого класса ГИБП в ревматологии) не повышает частоту возникновения ИПЛ в сравнении с синтетическими БМАРП. При РА частоту разви-

тия лекарственно-индуцированного ИПЛ на фоне лечения ингибиторами ФНО-α оценивают примерно в 1%. По данным отдельных серий наблюдений, диапазон составляет 0,5–10%. Имеющиеся доказательства влияния биологических БМАРП на подавление активности уже имеющегося ИПЛ противоречивы, так как описаны как улучшение и стабилизация легочной функции, так и ухудшение течения процесса в легких. Наряду с метотрексатом, для таких препаратов как лефлуномид, циклофосфамид (Циклофосфан♠) и др., а также для инфликсимаба, голимумаба, ритуксимаба и тоцилизумаба появляются все новые доказательства того, что они не только могут индуцировать пневмонит, но и ухудшают течение предсуществующего ИПЛ. По данным Британского регистра, включившего больных РА с ИПЛ, уровни летальности не отличались у больных, получавших лечение синтетическими БМАРП, по сравнению

сбиологическими БМАРП, однако доля смертей, связанных с ИПЛ, была выше у получавших ингибиторы ФНО-α [42]. Ранее по данным этого же регистра было показано, что у получавших биологические БМАРП относительный риск смерти был выше в 4,4 раза у больных РА с предсуществующей ИПЛ по сравнению с больными без поражения легких. В некоторых исследованиях лечения РА

спомощью ингибиторов ФНО-α показано, что пожилой возраст (>65 или >70) и предсуществующее ИПЛ относятся к факторам риска смерти от ИПЛ, и риск максимален в первые месяцы (первые 20 нед) после инициации лечения [41]. Во многих случаях остается непонятным, отражает ли появление или прогрессирование ИПЛ более тяжелое течение заболевания (например, при гистологическом типе ОИП у больных РА), либо связано с приемом (иногда последовательным) потенциально токсичных для легких метотрексата и лефлуномида, в том числе в сочетании

сбиологическими БМАРП. Например, имеются данные о том, что при лечении лефлуномидом риск индукции лекарственного пневмонита выше у больных, уже имеющих ИПЛ и ранее получавших метотрексат. Накапливаются данные о более высоком риске осложнений на фоне применения ингибиторов ФНО-α у больных с предсуществующим ИПЛ, которым безопаснее назначать препараты с другим механизмом действия.

Начало пневмонита, индуцированного БМАРП, бывает как острым, так и подострым или хроническим. В клинической картине отмечают усиление одышки и слабости, непродуктивный кашель, повышение температуры, реже гемофтизис, плевритические боли в грудной клетке, при аускультации — появление или усиление и новая локализация крепитирующих хрипов в легких. При обследовании выявляют рестриктивные нарушения, снижение ДСЛ, появление или нарастание гипоксемии. При МСКТ грудной клетки нередко появляются макронодулярная ОП, элементы

консолидации, признаки интерстициального или альвеолярного уплотнения, легочного фиброза, плевральный выпот. Гистологически встречаются все известные типы ИПЛ, включая бронхиолит

сОП. Гистологическое исследование может выявить признаки гиперчувствительного пневмонита или лекарственной токсичности. Диагноз пневмонита, индуцированного лекарственными препаратами, как правило, труден и обязательно требует исключения конкурентной инфекции. При лекарственном пневмоните в подавляющем большинстве случаев интенсивное обследование (включая БАЛ) на предмет выявления бактериальной, вирусной или грибковой инфекции показывает негативные результаты.

Лечение поражения легких, индуцированное БМАРП, включает его отмену и назначение высоких доз ГК. Исходы ИПЛ, индуцированного биологическими БМАРП, изучены недостаточно. В одном из исследований показано, что после отмены причинного агента и лечения ГК полное разрешение произошло у 40% больных, улучшение или частичное разрешение — у 25%, улучшения не было у 35% больных. Умерло от прогрессирования пневмонита 29% больных, все — в первые 5 нед после инициации биологическими БМАРП [43]. Во многом благодаря биологическим БМАРП стало реальным рассматривать ремиссию РЗ как достижимую цель терапии. Поэтому эти препараты, особенно биологические БМАРП, находят все большее применение, в том числе у больных

сИПЛ. Учитывая противоречивость данных и недостаточно изученный вопрос о безопасности ГИБП у больных с ИПЛ, лечение последнего целесообразно начинать с традиционных схем, детали которых будут изложены для отдельных нозологий ниже.

Особенности легочной гипертензии, ассоциированной с системными иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями

ЛГ — заболевание легочных сосудов, которое характеризуется их ремоделированием. Приводя к повышению легочного сосудистого сопротивления, ЛГ закономерно вызывает нарушение функции правого желудочка, ведущее к смерти. СИРЗ отличаются многообразием причин возникновения ЛГ, которая ассоциируется со всеми пятью группами ЛГ, выделяемыми в клинической классификации ВОЗ, и развивается как в связи

спервичным вовлечением в системный процесс сосудов легких (ЛАГ), так и в связи с поражением сердца, легких, печени, почек (рис. 18.30). У больных СИРЗ также встречается хроническая посттромбоэмболическая ЛГ (особенно у больных

сфакторами риска и тромбозами вен нижних конечностей), а также выявляется ассоциация с вено-окклюзионной болезнью легких.

341

Легочная артериальная гипертензия ССД, СмЗСТ, СКВ, ДМ/ПМ,РА, БШ

Рис. 18.30. Типы легочной гипертензии при различных системных ревматических заболеваниях [44]

Повышение давления в легочной артерии при СИРЗ чаще всего обусловлено поражением легочной паренхимы и дыхательных путей, а также поражением левых отделов сердца (как клапанов, так и собственно миокарда), связанным с системным процессом или не имеющим с ним прямой связи (например, при сопутствующей ишемической болезни сердца, изолированной диастолической дисфункции и др.). Собственно ЛАГ, которая является результатом изолированных пролиферативных изменений сосудистой стенки легочных сосудов в отсутствие значимых изменений паренхимы или хронической гипоксии, встречается реже. Риск развития ЛГ различных типов различается среди СИРЗ и максимален при ССД и СмЗСТ. Определение типа ЛГ необходимо для понимания механизма ее развития и назначения соответствующей терапии, а также для стратификации риска и определения прогноза. С плохим прогнозом ассоциируются такие факторы как наличие легочного фиброза, снижение ДСЛ, загрудинные боли напряжения, повышение «мышечных» ферментов и утомляемость. Независимо от типа, ЛГ утяжеляет течение болезни и ухудшает прогноз при всех СИРЗ.

Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с ревматическими заболеваниями

ЛАГ, ассоциированная с РЗ, — неблагоприятная в прогностическом отношении форма ЛГ. Ассоциированная ЛАГ — состояние, патогенетически сходное с идиопатической ЛАГ, входит в первую группу по современной классификации ЛГ и занимает второе место по распространенности после идиопатической ЛАГ. Распространенность ассоциированной ЛАГ при СИРЗ варьирует от 2,8 до 32% в зависимости от метода выявления. Наиболее часто — в 10–15% случаев — ЛАГ вы-

является у пациентов с ССД и СмЗСТ. Развитие ЛАГ при этих заболеваниях настолько характерно, что включено в критерии их диагностики. Значительно реже ЛАГ встречается при СКВ, РА, БШ, ДМ/ПМ [45]. Особенностями ассоциированной ЛАГ, в частности при ССД, считаются торпидное к терапии течение и неблагоприятный прогноз даже на фоне активного лечения. До внедрения в практику ЛАГ-специфической терапии 5-летняя выживаемость больных с ЛАГ, ассоциированной с ССД, составляла 10% по сравнению с больными без ЛАГ. Но даже в современную эру ЛАГ-специфической терапии одно-, двух- и трехлетняя выживаемость с момента постановки диагноза составляет 90; 78 и 56%, соответственно [46]. Течение ассоциированной ЛАГ сходно с ее идиопатическим (первичным) вариантом. Часто клинической манифестации предшествует длительный (5 и более лет) бессимптомный период, когда о возможности ЛГ свидетельствовали изменения ЭКГ (признаки перегрузки правых отделов сердца) и рентгенологические признаки (выбухание второй дуги по левому контуру сердца). С появлением первых клинических проявлений заболевание неуклонно прогрессирует с характерными симптомами, ведущий из которых — одышка. Необходимо отметить редкое развитие кровохарканья и синкопальных эпизодов. Быстро формируется тяжелая ДН с легочными гипертоническими кризами. Летальный исход чаще всего являлся следствием тяжелого легочного гипертонического криза с прогрессированием системной гипотензии. Признаки тяжелой правожелудочковой недостаточности встречались менее чем в половине случаев [47].

Частота обнаружения ЛГ зависит от диагностических подходов. Поскольку больные СИРЗ, и особенно ССД, составляют группу риска развития этого проявления, необходимо применение скрининговых методов выявления ЛГ. Для скрининга и

ранней диагностики ЛАГ при СИРЗ следует учитывать следующие основные рекомендации [48].

•Всем пациентам с ССД следует проводить скрининг на предмет обнаружения ЛАГ.

•Пациенты со СмЗСТ или другими СИРЗ с признаками ССД должны проходить скрининг так же, как пациенты с ССД.

•Скрининг пациентов без клинических проявлений ЛАГ не рекомендуется для СмЗСТ или других СИРЗ (СКВ, РА, ДМ/ПМ, БШ), если у них нет признаков ССД.

•Проведение катетеризации правых отделов сердца необходимо для диагностики ЛАГ.

•Проведения острого вазореактивного теста

у пациентов с ССД и СИРЗ не требуется.

•Скрининговая программа у пациентов с ССД или другими СИРЗ с чертами ССД обязательно должна содержать выполнение функциональных легочных тестов, включая исследование ДСЛ. Трансторакальная эхокардиография,

определение N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида и диагностический алгоритм DETECT («Обнаружение») должны проводиться, если ДСЛ <60% от должного и длительность заболевания >3 лет.

•При ССД или СИРЗ с чертами ССД трансторакальная эхокардиография и оценка ДСЛ должны проводиться ежегодно, а при возникновении симптомов выполняются трансторакальная эхокардиография, оценка ДСЛ и определение уровня N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида.

Так как ЛГ, вызванная тромбоэмболизмом, потенциально может потребовать хирургического лечения, некоторые авторы считают необходимым проведение вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких всем больным СИРЗ, у которых выявлена ЛГ.

Удобный и точный с диагностических позиций алгоритм DETECT («Обнаружение») предполагает использование шести переменных, которые ассоциированы с риском развития ЛАГ (рис. 18.31) [49]. К ним относятся телеангиэктазии, наличие

антицентромерных антител, повышение уровней серологических маркеров ЛАГ — N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида и уровня мочевой кислоты, а также изолированное снижение ДСЛ и отклонение электрической оси сердца вправо по ЭКГ. Из показателей эхокардиографии учитывают площадь правого предсердия и скорость трикуспидальной регургитации (ТР).

Терапевтическая тактика должна определяться нозологической принадлежностью ЛАГ и другими возможными причинами, выявление которых требует тщательного обследования. У больных с ассоциированной ЛАГ рекомендуется использовать тот же алгоритм лечения, что и у пациентов с идиопатической ЛАГ. В то же время лечение больных с ассоциированной ЛАГ часто бывает более комплексное по сравнению с идиопатической ЛАГ. Эффективность ЛАГ-специфической терапии доказана у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ССД, для всех групп препаратов. Перед началом такой терапии настоятельно рекомендуется проведение катетеризации правых отделов сердца. У части пациентов с СКВ и СмЗСТ с васкулитным вариантом ЛАГ на определенных этапах болезни

целесообразно применять иммуносупрессивную терапию (комбинацию иммуносупрессантов и ГК), которая может улучшить клиническое состояние больных с ассоциированной ЛАГ с СКВ и СмЗСТ. Терапия пероральными антикоагулянтами может обсуждаться на индивидуальной основе и при наличии предрасположенности к тромбофилии. У больных ССД соотношение риск/польза длительного назначения антикоагулянтов менее благоприятно по сравнению с идиопатической ЛАГ в связи с повышенным риском кровотечения. Только в <1% случаев наблюдается долговременный положительный ответ на терапию блокаторами кальциевых каналов. С позиций ревматолога мониторинг эффективности при ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, должен осуществляться достаточно часто в связи с плохим жизненным прогнозом данной группы пациентов. Оправданно более частое проведение катетеризации правых отделов сердца при повторных обращениях пациентов для уточнения воздействия ЛАГ-специфических препаратов на гемодинамику, особенно в случаях с клиническим ухудшением, которые необходимо подтверждать исследованиями гемодинамики [47].

Особенности поражения легких при системных аутоиммунных воспалительных заболеваниях

Ревматоидный артрит

РА — иммуновоспалительное заболевание, характеризующееся хроническим эрозивным полиартритом и системным поражением внутренних органов. РА — одно из самых тяжелых РЗ. Развитие стойкого воспаления синовиальной оболочки с последующим разрушением суставного хряща и головок костей, поражение периартикулярных тканей с развитием стойких деформаций, поражение внутренних органов и систем, осложнения активного воспаления (включая атеросклероз, амилоидоз) приводят к быстрой инвалидизации больных и уменьшению продолжительности жизни. РА — одно из самых частых СИРЗ. Распространенность РА среди взрослого населения составляет 0,5–2% (у женщин старше 65 лет — около 5%). Соотношение женщин к мужчинам — 2–3:1. Заболеванию подвержены все возрастные группы, включая детей и лиц пожилого возраста. Пик начала заболевания — 40–55 лет. Хроническое системное воспаление и серьезные внесуставные поражения внутренних органов связаны с повышенным риском преждевременной смерти. Средняя продолжительность жизни у больных ревматоидным артритом на 3–7 лет меньше, а смертность в 2,5 раза выше, чем среди населения в целом, а сам по себе ревматоидный артрит служит причиной смерти в 15–30% случаев.

Для болезни характерна выработка ревматоидного фактора — антител к собственным иммуноглобулинам (аутоантитела IgM, IgA и IgG классов, реагирующих с Fc-фрагментом IgG) и антител к циклическому цитруллинированному протеину [50]. РФ присутствует в циркуляции примерно у 80% больных РА, но обладает относительно низкой специфичностью. Антитела к циклическому цитруллинированному протеину встречаются у 40–50% больных, но его специфичность для РА высока — 90–95%. Повышение уровней IgM РФ и антител к циклическому цитруллинированному протеину входит в классификационные критерии РА Европейской антиревматической лиги/ Американской коллегии ревматологов, 2010 г. Полагают, что эти аутоантитела — не только диагностический маркер РА, но и непосредственный участник патогенеза заболевания. Повышение уровня аутоантител в сыворотках больных РА ассоциируется с клинико-лабораторными показателями активности и рентгенологическим прогрессированием заболевания.

Заболевание начинается с полиартрита, реже —

смоно-и олигоартрита. На ранних стадиях иногда преобладают артралгии, утренняя скованность в суставах, слабость, похудание, субфебрильная температура, лимфоаденопатия, которые могут предшествовать клинически выраженному поражению суставов. Подозрение на дебют РА должно возникнуть при достоверно определяемой при осмотре припухлости хотя бы одного периферического сустава, положительном симптоме сжатия кистей и/или стоп и при жалобах на утреннюю скованность длительностью 30 мин и более. Прогрессирование синовита при РА приводит к развитию структурных повреждений. Типичными являются симметричные рентгенологические признаки костно-хрящевой деструкции в пяст- но-фаланговых суставах, проксимальных межфаланговых суставах, в суставах запястий, плюснефаланговых суставах и первых межфаланговых суставах стоп.

Примерно у 30–40% больных за время болезни развиваются такие внесуставные проявления как ревматоидные узелки и кератоконъюнктивит. Развитие внесуставных проявлений ассоциируется

сприсутствием РФ и антител к циклическому цитруллинированному протеину. В 15% случаев встречаются серьезные системные проявления — плеврит и перикардит, ИПЛ, васкулит мелких и средних артерий, синдром Фелти, гломерулонефрит, язвенный склерит. Развитие внесуставных проявлений ассоциируется с присутствием РФ и антител к циклическому цитруллинированному протеину. Они могут развиться на любом этапе болезни, свидетельствуя о более тяжелом течении болезни, и ассоциируются с двукратным увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, серьезных вторичных инфекций, остеопороза и ухудшением прогноза.

хитектоники легких), а НИП выявляют у 10–30% больных [53]. Показано, что картина «матового

стекла» у больных РА с ИПЛ является индикатором активности иммуновоспалительного процесса.

Примерно у половины больных РА без клинических проявлений поражения респираторного тракта при МСКТ грудной клетки выявляют изменения по типу интерстициального локального или симметричного базального легочного фиброза различной выраженности, не сопровождающиеся формированием «сотового легкого», рестриктивными нарушениями вентиляции и снижением ДСЛ. Подобные изменения в силу их скромной распространенности и малосимптомного течения рассматриваются как субклинические варианты ИПЛ [54]. Наличие ОИП

изначительная распространенность поражения паренхимы легких ассоциируются с увеличением смертности при РА [53].

Убольных РА поражаются как верхние, так и нижние дыхательные пути. Поражение верхних дыхательных путей связано с появлением ревматоидных узелков в голосовых связках, васкулитом vasa nervotum гортанного нерва и вагуса, параличом голосовых связок и артритом перстнечерпаловидного сустава гортани.

Нередко у больных РА развивается панбронхит. Особенностями бронхита являются наклонность к формированию бронхоэктазов (в трети случаев) и к развитию не полностью обратимой бронхиальной обструкции (в 70% случаев), в том числе генерализованной бронхиальной обструкции — у 18% больных РА и изолированной дистальной обструкции — у 26% больных РА. Признаки поражения

нижних дыхательных путей на уровне центральных, долевых, сегментарных и субсегментарных бронхов выявляются у 55% больных РА, чаще у женщин и у длительно болеющих. Наиболее часто обнаруживаются утолщения стенок бронхов и деформация их просвета, а также бронхоэктазы различного вида

иразмера. В половине случаев поражение нижних дыхательных путей протекает малосимптомно и может быть обнаружено лишь по наличию изолированной дистальной бронхиальной обструкции и/или структурных изменений бронхов, включая бронхоэктазы. В этой связи важно отметить, что смертность среди больных РА со структурными изменениями бронхиального дерева (в частности с наличием БЭ) многократно превышает таковую среди здоровых лиц (более чем в 7 раз) и среди больных РА без указанных поражений (в 5 раз). Поэтому раннее выявление у больных РА поражений нижних дыхательных путей имеет важное значение для адекватной терапии и улучшения прогноза. По данным МСКТ такие признаки поражения дистальных отделов бронхиального дерева как центрилобулярные микроочаги, структуры типа «дерева с почками», участки «мозаичной перфузии», феномен «воздушной ловушки» выявляются в различных сочетаниях у 35% больных.

Развитие фоликулярного бронхиолита связано с гиперплазией бронхо-ассоциированной лимфоидной тканью и морфологически представляет собой гиперпластические лимфоидные фолликулы с герментативными центрами, прилежащие к дыхательным путям. Облитерирующий (констриктивный) бронхиолит относят к серьезным проявлениям, выраженным прогрессирующим сужением бронхиол. Развитие симптомокомплекса связывают не только с активным РА, но и с назначением ряда медикаментозных препаратов (золота, пенициламина, сульфасалазина). Характерно острое начало с быстрым прогрессированием одышки, кашля, бронхорреи в отсутствии системных симптомов. Легочные тесты обычно отражают обструктивные нарушения и нормальные показатели ДСЛ. Рентгенологические изменения неспецифичны, встречаются центрилобулярная эмфизема, бронхоэктазы, утолщение стенок бронхов или мозаичное распределение повышения плотности. Общий прогноз неблагоприятный, так как лечение часто недостаточно эффективно.

По данным отечественных авторов, для больных РА характерны сочетанные многоуровневые поражения органов дыхания с одновременным вовлечением проксимальных и дистальных отделов бронхиального дерева, легких и плевры в разных сочетаниях (у 41% пациентов с бронхолегочными поражениями), что позволило говорить об анатомической непрерывности воспа- лительно-склеротического поражения органов дыхания при РА [55]. Одновременное поражение нижних дыхательных путей, легких и плевры выявляют у 9% больных РА, поражение легких

ибронхов — у 12% пациентов, поражение бронхов и плевры — у 29% пациентов. У больных РА встречаются такие сочетанные поражения как фиброз паренхимы и эмфизема легких, эти варианты связаны с риском развития ЛГ.

Кнаиболее тяжелым поражениям легких и нижних дыхательных путей у больных ревматоидным артритом, требующим активного выявления

илечения, относят облитерирующий бронхиолит

иинтерстициальную пневмонию. Течение болезни может быть неуклонно прогрессирующим или, при отсутствии отклонений в показателях ФВД на момент установления диагноза ИПЛ, благоприятным и медленно прогрессирующим. На рис. 18.32 приведена картина выраженного поражения легких у больной, длительно страдающей РА, ИПЛ выявлена уже в дебюте болезни (рис. 18.32, см.

). При РА описано также фульмитантное течение ИПЛ и малокурабельное остро протекающее тяжелое его обострение (acute exacerbation), имеющее, как правило, летальный исход.

Вовлечение в патологический процесс плевры у больных РА наблюдается часто и на аутопсии выявляется в 50% случаев, а по МСКТ — в 40%. Плеврит встречается на разных стадиях заболевания, включая самые ранние — до развития сустав-

ного синдрома. Клинически плеврит протекает малосимптомно, редко бывает значительно выраженным. Случаи экссудативного плеврита редки (2% пациентов), чаще появляются симптомы сухого плеврита (25%) и структурные изменения плевральных листков (плевральные наложения, локальное утолщение листков плевры — у 13% пациентов). Билатеральная локализация отмечается примерно у 25% больных. Субклиническое персистирующее течение плеврита может приводить к развитию плевральных сращений. Течение плеврита при РА в целом благоприятное. Плевральный выпот может носить характер транссудата с низким цитозом, но чаще он имеет признаки экссудата с высоким цитозом (также преобладают лимфоциты, иногда с небольшой эозинофилией), высокой концентрацией белка и повышенным уровнем лактат дегидрогеназы. Характерно низкое содержание глюкозы, что обусловлено сниженным транспортом через воспаленную плевру. Эта особенность присуща РА и отмечается в экссудатах другой локализации (перикардиальной, синовиальной). Иммунологические характеристики плеврального экссудата напоминают синовиальный экссудат: уровень гемолитического комплемента снижен, положительны реакции на РФ, выявляются циркулирующие иммунные комплексы и нейтрофилы, фагоцитировавшие иммунные комплексы.

Характеристика экссудата при ревматоидном плеврите

•Реакция — кислая, pH <7,0.

•Содержание белка — более 4 г/дл.

•Лейкоциты — менее 5,0×109/л.

•Глюкоза — низкая, иногда ниже 1,4 ммоль/л (<25 мг/дл).

Плеврит при РА не всегда обусловлен основным заболеванием. Необходима настороженность

вотношении инфекционных осложнений (туберкулез, эмпиема), а также метастатического обсеменения.

Ревматоидные узелки обычно развиваются в подкожной клетчатке, а в легких обнаруживаются всего у 1–2% больных. Показана ассоциация ревматоидных узелков с присутствием РФ и антицитруллиновых антител к циклическому цитруллинированному пептиду [56]. Гистологически узелок представляет фокус фибриноидного некроза, окруженного палисадообразно расположенными гистиоцитами. Постепенно узелок подвергается гранулематозной трансформации с формированием наружного слоя из фиброзирующей соединительной ткани, содержащей лимфоциты и фибробласты. Локализация ревматоидных узелков

влегочной паренхиме более свойственна больным с классическим полиартритом и высоким уровнем РФ и антител к циклическому цитруллинированному протеину, чаще мужчинам. Единичные или множественные узелки могут образовываться в легких или плевре, размеры — от нескольких мм

до нескольких см. Наиболее типичное расположение — субплевральное, нередко в верхних отделах. Как правило, они не сочетаются с другими проявлениями легочной патологии. В редких случаях происходит распад или нагноение ревматоидного узелка, что сопровождается образованием небольших каверн и кровохарканьем, а при субплевральной локализации — развитием пневмоторакса. Ревматоидные узелки могут подвергаться обратному развитию независимо от лечения. В редких случаях узелки в легких развиваются до появления артрита. При возникновении единичного узла проводится дифференциальный диагноз с опухолями, туберкулезом и инфекцией. В диагностически трудных случаях проводится биопсия легкого, при гистологическом исследовании выявляется типичная картина ревматоидного узелка с фибриноидным некрозом в центре.

Синдром Каплана (Caplan’s syndrome) — своеобразное узловатое поражение легких у больных РА, страдающих пневмокониозом [57]. У таких больных синдром Каплана выявляется в 25% случаев и часто сочетается с появлением периферических ревматоидных узелков и высокими титрами РФ. Фактором риска является работа в угольных шахтах, реже — контакт с силиконовой или асбестовой пылью. Характеризуется образованием множественных округлых уплотнений по периферии легких диаметром 0,5–5 см, имеющих структуру ревматоидной гранулемы. Клиническое течение малосимптомное (кашель, одышка, боли в грудной клетке). Узелки в легких часто распадаются с образованием полостей и кальцифицируются. Функция легких значительно не нарушается.

У небольшого числа больных РА развивается вторичный амилоидоз, в том числе с вовлечением легких. При РА чаще, чем в популяции, развиваются лимфомы, миелома и лейкозы.

Лечение ревматоидного артрита

Лечение РА направлено на подавление лежащих

воснове патогенеза иммунных нарушений и симптомов воспаления и зависит от тяжести клинических проявлений и скорости прогрессирования заболевания. Терапия РА начинается с БМАРП — метотрексата, лефлуномида, сульфасалазина и др. В зависимости от активности РА эти препараты назначаются в виде монотерапии или в сочетании с низкими дозами ГК (до 15 мг/сут). При недостаточной эффективности болезнь-модифициру- ющие препараты комбинируются [58]. Терапия поражений легких при РА разработана недостаточно. Обычной практикой является назначение преднизолона внутрь (0,5–1,0 мг/кг/сут), хотя единого мнения о режиме дозирования ГК нет. При достижении ответа дозу преднизолона постепенно снижают до поддерживающей (5–10 мг/сут)

втечение 6–12 мес. В клинической практике при лечении ИПЛ при РА часто используют сочета-

ние ГК с циклофосфамидом (Циклофосфаном♠), азатиоприном, циклоспорином и микофенолатом мофетилом.

Метотрексат является препаратом первой линии в лечения РА, однако ранее его применение при ИПЛ не рекомендовалось, так как известна его связь с развитием лекарственно-индуциро- ванного пневмонита. В настоящее время это осложнение регистрируют редко. Не доказано, что метотрексат способствует прогрессированию уже имеющегося ИПЛ. В частности, не было различий в смертности у больных РА с ИПЛ, получавших (в сочетании с малыми дозами ГК) лефлуномид, метотрексат и азатиоприн. Несмотря на то что проблема остается недостаточно изученной, связи между лечением РА с помощью БМАРП и риском развития серьезной ИПЛ пока не получено.

Для интенсификации терапии РА в последние годы применяют ГИБП, в первую очередь — ингибиторы ФНО-α. Эффективность такой терапии при РА, особенно при рано начатом лечении, достигает 80%, и с нею связывают снижение в последние годы частоты развития всех системных проявлений, кроме ИПЛ. Причины сохранения высокой частоты развития ИПЛ при РА мало изучены, полагают, что определенную роль играет токсическое действие длительного приема современных антиревматических препаратов, а также малоизученные изменения в регуляции иммунокомпетентных клеток, способствующих прогрессированию ИПЛ. Поэтому роль ГИБП, в частности блокаторов ФНО-α, в лечении поражения легких, особенно ИПЛ, пока окончательно не определена. Имеются данные о большей эффективности и безопасности ритуксимаба у больных РА с ИПЛ [59].

Прогноз

Поражение легких, ассоциирующееся с РА, находится на втором месте среди основных причин смерти больных (18%) после инфекционных осложнений (27%). Смертность, обусловленная интерстициальным легочным фиброзом, составляет 7–13% от всех причин смерти больных РА. Риск смерти у больных с ИПЛ примерно в три раза выше, чем у больных без ИПЛ. К факторам риска смерти относят мужской пол, возраст заболевания 50–60 лет, гистологический тип ОИП и степень выраженности фиброза, а также низкие показатели ДСЛ при первом обращении [60]. По данным разных авторов, 5-летняя выживаемость у больных РА с клинически манифестными формами ИПЛ находится в пределах 39–44%. В целом, прогноз ИПЛ при РА в сравнении с идиопатическими ИПЛ аналогичного гтистологического паттерна лучше, однако средняя выживаемость больных РА с ИПЛ составляет всего 3 года после установления диагноза ИПЛ [61].

Системная склеродермия (прогрессирующий системный склероз)21

Как уже отмечалось выше, при всех СИРЗ поражение легких имеет негативное влияние на прогноз. Это положение особенно наглядно подтверждается при ССД (прогрессирующем системном склерозе, М.34.0)21 в связи с тем, что в настоящее время поражение легких занимает первое место среди причин смерти при этом заболевании [62].

ССД — аутоиммунное заболевание соединительной ткани c поражением кожи, сосудов, опор- но-двигательного аппарата и внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт, почки), в основе которого лежат нарушения микроциркуляции, воспаление и генерализованный фиброз [63]. Первичная заболеваемость колеблется от 3,7 до 20,0 на 1 млн населения в год. ССД чаще встречается у женщин (соотношение 7:1) в возрасте 30–50 лет, но первые признаки болезни нередко появляются в молодом возрасте. Клиническая картина болезни отличается полиморфизмом и включает как легкие маломанифестные формы, не требующие лечения, так и тяжелый системный процесс фиброзирования, ведущий к необратимому повреждению жизненно важных органов. При самом тяжелом варианте в первые 2 года от начала болезни остро развивается и быстро прогрессирует генерализованный фиброз кожи (диффузная форма) и внутренних органов (сердца, легких, почек, ЖКТ). Подострое, умеренно прогрессирующее течение клинически и лабораторно характеризуется преобладанием признаков иммунного воспаления (плотный отек кожи, артрит, миозит).

Относительно доброкачественный хронический вариант ССД дебютирует синдромом Рейно, который возникает за несколько лет до начала других проявлений болезни и отличается доминированием сосудистой патологии. При этом варианте кожные изменения имеют ограниченный характер (лимитированная форма), прогрессируют медленно и сопровождаются периферическими сосудистыми ишемическими расстройствами (дигитальные язвы и некрозы) и висцеральной патологией, в частности ЛАГ. Прогноз жизни при разных вариантах течения различен и наиболее

21 В России термин «системная склеродермия» является синонимом прогрессирующего системного склероза (М34.0 по Международной классификации болезней последнего пересмотра). Широкое применение этого названия болезни в отечественной литературе и клинической практике исторически сложилось в связи с использованием его в рабочей номенклатуре и классификации ревматических болезней 1985 г. В тот период развития отечественной ревматологии название «системная склеродермия» было более удобным, поскольку позволяло не смешивать прогрессирующий системный склероз (т.е. системную склеродермию)

ирассеянный склероз (неврологическое заболевание) и исключало путаницу между названиями этих разных болезней. Согласно исторически сложившемуся предпочтению,

исегодня в отечественной ревматологии нередко используется название болезни «системная склеродермия». В данной статье оба названия болезни используются как синонимы.