5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Рациональная_фармакотерапия_лекарственных_средств

праймирующим эффектом, заключается в том, что воздействие аллергена подго тавливает слизистую оболочку к последу ющим контактам, делая ее более чувстви тельной. В результате при каждой после дующей провокации количество пыльце вых частиц, требующееся для появления симптомов ринита, снижается в десятки раз. Этим объясняется и тот факт, что ли ца, сенсибилизированные к пыльце дере вьев и луговых трав, после окончания се зона цветения отвечают выраженными симптомами ринита даже на минималь ные концентрации пыльцы трав в воздухе.

При персистирующем (круглогодич ном) рините, когда имеет место длитель ное воздействие низких концентраций аллергена, развивается хроническое вос паление в слизистой оболочке носа. Дока зано, что у больных любой формой АР, даже в отсутствие повторных воздейст вий аллергена в течение длительного времени, в силу ряда причин сохраняют ся воспалительные изменения — "мини мальное персистирующее воспаление".

Впатогенезе АР присутствует и ней рогенный компонент воспаления, прояв ляющийся при высвобождении нейро пептидов из окончаний холинэргических

ипептидэргических нейронов.

Воснове неспецифической гиперреак тивности слизистой оболочки носа у боль ных АР могут лежать конституциональ ные особенности, изменение чувствитель ности рецепторов к медиаторам и раздра жающим стимулам, снижение порога ре флекторных реакций, а также сосудистые

имикроциркуляторные изменения.

Клинические признаки и симптомы

К основным симптомам АР относятся:

Pзатруднение носового дыхания;

Pвыделения из носа (ринорея);

Pжжение (зуд) в полости носа;

Pприступообразное чиханье.

Реже больных беспокоят снижение обоняния, головная боль, проявления конъюнктивита, общее недомогание и нарушение сна.

Особенности клинической картины ос новных форм АР представлены в табли це 22.1.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

При сборе анамнеза удается установить связь появления симптомов с определен ными аллергенами.

Для пыльцевой аллергии характерно:

Pсочетание АР и конъюнктивита;

Pсезонность обострений (появление признаков болезни весной, летом и ранней осенью — в период цветения растений);

Pметеозависимость (ухудшение само чувствия больных в сухую ветреную погоду, когда создаются наилучшие ус ловия для распространения пыльцы);

Pперекрестная пищевая сенсибилиза ция (примерно в 40%) и непереноси мость некоторых фитопрепаратов.

При бытовой аллергии типичны:

Pэффект элиминации (уменьшение или исчезновение симптомов АР вне дома (на даче, в командировке, в отпуске);

Pобострения в сырое время года (осе нью, зимой, ранней весной);

Pусиление симптомов в первую полови ну ночи;

Pпоявление симптомов при уборке квар тиры, выбивании ковров, просмотре старых книг и бумаг.

Для аллергии на шерсть животных

характерно:

Pвозникновение симптомов при контак те с животными и ношении одежды из шерсти и меха;

Pнепереносимость ЛС, содержащих белки животных (гетерологичные сы воротки, иммуноглобулины и т.д.).

При грибковой аллергии отмечаются:

Pнепереносимость продуктов, содержа щих дрожжи (пиво, квас, сухие вина, кисломолочные продукты);

Pухудшение состояния во влажную по году, при посещении сырых, плохо проветриваемых помещений;

Pсезонное или круглогодичное течение болезни с ухудшением весной, летом и в начале осени;

Pналичие очагов грибковой инфекции.

Внешние проявления АР скудны. Об ращают на себя внимание приоткрытый рот, темные круги под глазами (из за стаза в периорбитальных венах в резуль тате постоянно нарушенного носового дыхания), отечность и гиперемия кожи

крыльев носа и над верхней губой (при обильных выделениях из носа). У лиц, вынужденных из за зуда постоянно по тирать кончик носа, на коже спинки носа образуется поперечная складка. У детей этот привычный жест называют "аллер гическим салютом". Довольно типичны ми, особенно при сезонной аллергии, яв ляются и проявления конъюнктивита.

При передней риноскопии и эндоско пическом исследовании выявляются отек носовых раковин, серый или циано тичный цвет и характерная пятнистость слизистой оболочки (симптом Воячека), а в момент обострения — значительное ко личество белого, иногда пенистого секре та в носовых ходах. При многолетнем анамнезе персистирующего АР наблю даются полипозные изменения слизис той оболочки, обычно в области среднего носового хода, гипертрофия и полипоз ное перерождение задних концов ниж них носовых раковин. Проба с эпинеф рином демонстрирует обратимость вы явленных изменений. Следует обращать

внимание на аномалии анатомического строения полости носа, особенно острые шипы и гребни перегородки носа. "Вон заясь" в слизистую оболочку противопо ложной носовой раковины, они усилива ют и поддерживают имеющийся уже отек и выраженность клинических про явлений, снижают эффективность меди каментозного лечения и, кроме того, мо гут быть источником патологического рино бронхиального рефлекса, приводя щего к развитию бронхоспазма.

Лабораторная диагностика.

PОбщий анализ крови (типична эозино филия).

PБолее специфичным методом являет ся микроскопия мазка отделяемого из полости носа, окрашенного по методу Романовского. При АР содержание эо зинофилов повышено и составляет бо лее 10% от общего количества клеток.

Аллергические диагностические про бы. Для выявления причинных аллерге нов используют кожные пробы. Обычно используют пробы уколом (прик тест). Для этого набор аллергенов наносят на кожу предплечья, затем тонкой иглой прокалывают кожу в месте их нанесения

ичерез определенное время измеряют размеры кожного волдыря. Одновремен но с аллергенами наносят тест контроль ную жидкость (отрицательный кон троль) и 0,01% раствор гистамина (поло жительный контроль). Немедленная ал лергическая реакция, развивающаяся после контакта с аллергеном, проявляет ся триадой Левиса: волдырем, гипере мией и кожным зудом, которые макси мально выражены через 10—20 мин по сле нанесения аллергена. Результаты прик теста оценивают в необходимые сроки, измеряя размеры кожных папул

исравнивая их с положительным тест контролем.

Скарификационные пробы более чув ствительны, но менее специфичны и ча ще дают ложноположительные реакции.

Внутрикожные пробы ставят только при спорных результатах прик тестов, а также при необходимости аллергомет рического титрования.

Для уточнения клинической значимости аллергена (помимо сопоставления с клини кой заболевания) используют внутриносо вой провокационный тест. Его проводят только с теми аллергенами, на которые бы ли получены положительные кожные ре акции. Для постановки теста в одну полови ну носа вводят 2—3 капли дистиллирован ной воды и затем возрастающие разведе ния тестируемого аллергена: 1:100, 1:10 и цельный раствор. Тест считается положи тельным, если через 20 минут после введе ния аллергена появляется ринорея, чиха ние, жжение и заложенность носа. Положи тельный внутриносовой тест подтвержда ет, что данный аллерген действительно вы зывает симптомы ринита. Для более точной оценки результатов теста в динамике про водят эндоскопическое исследование поло сти носа, переднюю активную риноманоме трию или собирают назальный секрет для цитологического исследования.

И кожные пробы, и внутриносовой провокационный тест в редких случаях могут вызывать бронхоспазм и тяже лые аллергические реакции, в частнос ти, у пациентов с сопутствующей БА, по этому должны проводиться только обу ченным персоналом в специальном каби нете. Допустимо использование только серийно выпускаемых стандартизиро ванных экстрактов аллергенов, разре шенных к применению в России.

Показаниями для определения кон центрации общего и аллерген специфи ческих IgE являются:

Pтрудные для интерпретации и недо стоверные результаты кожной пробы;

Pналичие типичных клинических про явлений при отрицательной кожной пробе с данным аллергеном;

Pложноотрицательные кожные реак ции вследствие приема противоаллер гических ЛС при невозможности их отмены;

Pневозможность постановки кожных проб.

Уровень общего IgE близок к нулю в момент рождения, но по мере взросления постепенно увеличивается. После дости жения 20 летнего возраста уровни выше 100—150 ЕД/л считаются повышенными.

Определение концентрации аллерген специфических антител может быть про ведено радиоаллергосорбентным (наибо лее распространенный), радиоиммунным, иммуноферментным или хемолюминес центным методами. Методы количествен ного определения IgE имеют специфич ность порядка 90%, могут выполняться да же при наличии сопутствующих кожных проявлений аллергии, на их результате не сказывается одновременный прием анти гистаминных и глюкокортикоидных ЛС. Широкое использование этих методов по ка ограничено их высокой стоимостью.

Дифференциальный диагноз

В большинстве случаев диагностика АР не вызывает затруднения из за четкой связи возникновения симптомов с опре деленным аллергеном. В отдельных слу чаях необходимо проводить дифферен циальную диагностику АР с другими за болеваниями, одним из симптомов кото рых является ринорея. В частности, у де тей в возрасте от двух до четырех лет по прежнему представляет значительные сложности дифференциальная диагнос тика АР и рецидивирующих вирусных инфекций дыхательных путей.

266

Общие принципы лечения

Выбор метода и алгоритма лечения АР зависит от клинической формы и вари анта заболевания. Существуют три ос новных метода консервативного лече ния: элиминация аллергенов, СДC и фармакотерапия.

Повышению эффективности терапии способствует обучение пациентов.

При наличии анатомических аномалий строения полости носа, а также при не эффективности консервативных меро приятий показано хирургическое вме шательство.

Элиминация аллергенов

Является непреложным условием лече ния при всех формах АР, однако ее не следует считать самым дешевым мето дом лечения. Во многих ситуациях эф фективная элиминация аллергенов свя зана со значительными финансовыми затратами.

Существует ряд рекомендаций, на правленных на предупреждение контак та с аллергенами (табл. 22.2).

Из за поливалентной сезонной и круг логодичной сенсибилизации, имеющейся у многих больных, а также ряда практи ческих и экономических сложностей полное устранение контакта с аллерге ном в большинстве случаев невозможно.

Меры по элиминации аллергенов долж ны проводиться совместно с медикамен тозным лечением.

Специфическая десенсибилизация

Метод заключается во введении больно му возрастающих доз аллергена, к кото рому установлена повышенная чувстви тельность. Показанием к проведению СДC являются те состояния, когда полное и постоянное прекращение контакта со специфическим аллергеном невозможно

(в частности, бытовая и пыльцевая ал лергия). Цель СДC — полное устранение или уменьшение клинических проявле ний АР при естественной экспозиции ал лергена, что достигается снижением чувствительности к нему. Выбор лечеб ных аллергенов для проведения СДC должен быть основан на клинической картине, результатах кожных тестов и выявлении в сыворотке крови специфи ческих IgE к предполагаемым аллерге нам. Эффективность СДC при АР дока зана. Установлено, что:

PСДC приводит к уменьшению клини ческих проявлений АР и снижает по требность пациента в фармакотера пии;

PСДC предупреждает переход легких форм АР в более тяжелые, развитие БА у детей;

PСДC предупреждает расширение спе ктра причинных аллергенов, переход моновалентной аллергии в полива лентную;

Pэффективность СДC выше в тех случа ях, когда она начата в молодом возрас те и на ранних стадиях заболевания;

Pэффект от успешного курса СДC со храняется и после завершения лече ния, иногда в течение нескольких лет.

Курс СДC обычно состоит из фазы на копления, когда используются возраста ющие дозы аллергенов и фазы поддер живающих доз, когда экстракты аллер генов вводятся с интервалом 1—2 меся ца. Введение очищенных и стандартизи рованных экстрактов, строгое соблюде ние показаний, противопоказаний и про токолов лечения является непреложным условием при проведении СДC. При не

соблюдении существующих требований возникает риск системных анафилак тических реакций, которые развивают ся примерно у 5% пациентов, чаще в фа

268

зе накопления. Специальные меры пре досторожности необходимы у пациентов с сопутствующей БА. СДC должна про водиться только врачом, прошедшим специальную подготовку и способным оказать экстренную реанимационную помощь в случае развития тяжелых ос ложнений.

Способы введения аллергенов при проведении СДC:

Pпарентеральный (наиболее изучен ный);

Pпероральный;

Pсублингвальный;

Pинтраназальный.

СДC в сочетании с фармакотерапией следует проводить уже на ранних стади ях заболевания. Не следует рассматри вать СДC как метод, который может при меняться только в отсутствие эффекта от последней, так как это указывает на утяжеление течения АР и развитие вто ричных нарушений, которые в ряде слу чаев становятся противопоказаниями для проведения специфической иммуно терапии.

Для лечения АР применяют ЛС 5 основ ных групп: H1 блокаторы, ГКС, стабили заторы мембран тучных клеток, сосудосу живающие ЛС и М холиноблокаторы.

Выбор того или иного ЛС определяется: P эффективностью воздействия на от дельные симптомы и на течение забо

левания в целом;

Pриском развития побочных эффектов и осложнений;

Pстоимостью курсов лечения.

Лечение АР должно быть ступенчатым и строиться в зависимости от система тичности появления симптомов и тяжес ти заболевания.

Сравнительная характеристика лечеб ного эффекта отдельных групп ЛС на

различные симптомы АР приводится в

таблице 22.3.

Фармакотерапия легкой формы интермиттирующего (сезонного) ринита

Назначают повторные курсы перораль ных H1 блокаторов II поколения, кото рые имеют следующие преимущества перед классическими антигистаминны ми ЛС:

Pочень высокое сродство к Н1 рецепто рам;

Pбыстрое начало действия;

Pдлительность действия (для большин ства ЛС достаточно приема 1 р/сут);

Pотсутствие проникновения через ге матоэнцефалический барьер (облада ют незначительным седативным дей ствием, не превышающим эффекта плацебо);

Pотсутствие связи абсорбции с приемом пищи;

Pотсутствие тахифилаксии.

Данные ЛС эффективно устраняют зуд, чихание и ринорею, а также со путствующие симптомы конъюнктиви та и кожные проявления аллергии (хо

тя носовое дыхание восстанавливают хуже).

ЛС выбора:

Дезлоратадин внутрь 5 мг 1 р/сут 15—20 сут или

Лоратадин внутрь 10 мг 1 р/сут 15—20 сут или

Фексофенадин внутрь 120 мг 1 р/сут 15—20 сут или

Цетиризин внутрь 10 мг 1 р/сут 15—20 сут или

Эбастин внутрь 10 мг 1 р/сут 15—20 сут

Альтернативные ЛС:

Акривастин внутрь по 8 мг 3 р/сут 15—20 сут или

Диметинден внутрь 4 мг 1 р/сут перед сном в течение 15— 20 сут

Антигистаминные средства II поколе ния, относящиеся к активным метабо литам, например, дезлоратадин и фек софенадин, являются по данным кон тролируемых клинических исследова ний высоко эффективными и безопас ными препаратами для лечения АР.

Дезлоратадин и в некоторой степени фексофенадин обладают противоаллер гической и противовоспалительной ак тивностью, связанной с комплексным механизмом действия и влиянием на разнообразные медиаторы и этапы ал лергического каскада. Наряду с эффек тивным устранением таких симптомов, как чихание и насморк, они снижают отек слизистой оболочки и уменьшают заложенность носа — симптом, который не поддается лечению другими антаго нистами H1 рецепторов.

Результаты многочисленных кли нических испытаний, включая ран домизированные двойные слепые плацебоконтролируемые исследо вания, свидетельствуют о высокой эффективности у больных сезон ным (СЗР) и круглогодичным ал лергическим ринитом и СЗР в соче тании с бронхиальной астмой (БА) дезлоратадина (Эриуса) [Allergy. 2002; 57 Suppl 75:13—8]. В отличие от других антигистаминных средств он вызывает стабильный выражен ный деконгестивный эффект, кото рый проявляется уже после приема первой дозы и сохраняется на про тяжении всего курса лечения [Allergy. 2002; 57 Suppl 75:25—8]. По выраженности деконгестивного эф фекта дезлоратадин не уступает симпатомиметику псевдоэфедрину [Allergy Asthma Proc. 2002; 23: 325— 30]. У больных с сочетанием СЗР и БА дезлоратадин также оказывает противовоспалительное действие на слизистую оболочку бронхов, спо собствует улучшению течения за болевания, поддержанию легочной функции и снижению потребности в β2 агонистах [Allergy. 2001; 56 Suppl 65: 21—7. Ann Allergy Asthma

270

Immunol. 2002; 89: 485—91]. По эф фективности при СЗР в сочетании с БА дезлоратадин не уступает анта гонисту лейкотриена монтелукасту [Int Arch Allergy Immunol. 2003; 130: 307—13]. 98% пациентов и вра чей, принимавших участие в клини ческих испытаниях дезлоратадина, оценивают его переносимость как "отличную" или "хорошую" [Allergy. 2002; 57 Suppl 75: 13—8].

Комбинированные ЛС, включающие H1 блокаторы и системные сосудосу живающие ЛС (терфенадин + псевдо эфедрин, акривастин + псевдоэфед рин, цетиризин + псевдоэфедрин, фек софенадин + псевдоэфедрин, лората дин + псевдоэфедрин), позволяют бо лее эффективно облегчать носовое ды хание.

H1 блокаторы для местного примене ния (в виде назального спрея) уменьша ют ринорею и чихание, а при регулярном использовании предотвращают разви тие симптомов ринита. Назначение этих ЛС ограничено легкими формами АР; кроме того, они могут применяться на фоне курса лечения другими ЛС:

Азеластин, спрей, по 1 дозе в каж дую ноздрю 2 р/сут или

Левокабастин, спрей, по 1 дозе в каждую ноздрю 2 р/сут

Если симптомы конъюнктивита преоб ладают над симптомами ринита, H1 бло каторы могут дополнительно приме няться в виде глазных капель:

Азеластин, глазные капли, по 1 капле в каждый глаз 2— 4 р/сут или

Левокабастин, глазные капли, по 1 капле в каждый глаз 2—4 р/сут

ЛС для местного применения назнача ют до исчезновения симптомов заболе вания.

Стабилизаторы мембран тучных кле ток представлены кетотифеном для приема внутрь и кромоглициевой кис лотой, которая используется для мест ной терапии. Высокая биодоступность и отсутствие возрастных ограничений обосновывают применение кетотифена у детей первых лет жизни. Кромоглици евая кислота, в силу своей абсолютной безопасности, по прежнему играет оп ределенную роль в лечении конъюнкти витов, а также легких форм АР у детей и беременных (см. "Особенности фар макотерапии АР в детском возрасте").

Фармакотерапия среднетяжелой и тяжелой форм интермиттирующего АР

Лечение также надо начинать с перо ральных H1 блокаторов (см. "Основные группы ЛС" при легкой форме интер миттирующего ринита). При недо статочном клиническом эффекте пере ходят на монотерапию ГКС для местно го применения либо применяют их в со четании с пероральными H1 блокатора ми. ГКС для местного применения яв ляются на сегодняшний день наиболее эффективным методом лечения АР:

Беклометазон по 50 мкг в каждую ноздрю 3 р/сут в течение 1— 2 мес или

Будесонид по 100 мкг в каждую ноз дрю 2 р/сут в течение 1—2 мес или

Мометазон по 50 мкг в каждую ноз дрю 1 р/сут в течение 1—2 мес или

Флутиказон по 50 мкг в каждую ноз дрю 1 р/сут в течение 1—2 мес

Из за медленного развития максималь ного эффекта эти ЛС должны приме няться регулярно, а при тяжелых фор мах сезонного АР терапию нужно начи нать до начала сезона цветения. Осо бенности фармакокинетики ГКС для местного применения позволяют дли тельно использовать необходимые дозы ЛС без риска развития системных эф фектов. Современные интраназальные ГКС не угнетают мукоцилиарную ак тивность эпителия и не вызывают атро фических изменений в слизистой обо лочке полости носа.

Несмотря на различия фармакокине тики и фармакодинамики, в сравнитель ных исследованиях не удалось выявить достоверной разницы в клинической эф фективности различных препаратов из группы ГКС для местного применения. На основании данных о безопасности для длительного использования рекоменду ют мометазон и флутиказон.

Эффективность, безопасность и хо рошая переносимость мометазона фуроата (Назонекса) при сезонном и круглогодичном аллергических ри нитах у взрослых и детей доказана в хорошо спланированных рандомизи рованных клинических исследовани ях [Expert Opin Pharmacother. 2003; 4: 1579—91]. Преимуществами момета зона фуроата перед другими интра назальными глюкокортикоидами яв ляются: наименьшая системная био доступность (менее 0,1%), быстрое на ступление терапевтического эффек та, наилучший профиль безопаснос ти, удобство применения для пациен та и хорошая приверженность лече нию [Expert Opin Pharmacother. 2003; 4:1579—91. Clin Ther. 1997; 19: 27—38. Clin Ther. 2001; 23:1339—54. BioDrugs. 2001; 15: 453—63 Allergy. 1999; 54:

64—9]. Действие мометазона начина ется уже через 7—11 часов после вве дения первой дозы. Однократное при менение препарата в сутки позволяет контролировать симптомы аллерги ческого ринита (включая заложен ность носа) в течение 24 часов. При длительном применении эффектив ность мометазона фуроата не снижа ется, более того, он способствует вос становлению гистологической струк туры слизистой оболочки носа. Высо кая безопасность позволяет приме нять мометазон у детей, начиная с двухлетнего возраста, и делает его препаратом выбора при длительной (более 1—2 месяцев) терапии.

Сосудосуживающие ЛС для местного применения (кокаина гидрохлорид, кси лометазолин, нафазолин, оксиметазолин, тетризолин, эпинефрин, эфедрин) опо средованно вызывают сокращение ка вернозной ткани носовых раковин и, как следствие, расширение носовых ходов и улучшение носового дыхания. Этим их действие на симптомы ринита ограничи вается. Назначение этих ЛС при АР но

сит исключительно вынужденный ха рактер. Короткие (до 10 сут) курсы лече ния могут применяться для уменьшения сильной заложенности носа и облегчения доставки других ЛС для местного приме нения. Кратковременные курсы лечения сосудосуживающими ЛС не приводят к функциональным и морфологическим изменениям в слизистой оболочке носа.

М холиноблокаторы в виде назально го спрея упоминаются во всех зарубеж ных клинических рекомендациях по ле чению АР. В России эти ЛС широко ис пользуются в лечении БА, но не получи ли распространения в терапии АР, так как доступны только в форме перораль ных ингаляций. Классическим предста

272

вителем данной группы является ипрат ропия бромид, который ингибирует па расимпатическую стимуляцию и тем са мым уменьшает количество водянистого секрета, усиленно продуцируемого в ранней фазе аллергической реакции.

Фармакотерапия

персистирующего (круглогодичного) АР

При легком течении персистирующего (круглогодичного) ринита ЛС выбора являются пероральные H1 блокаторы, а также H1 блокаторы и ГКС для местного применения (схемы лечения см. выше).

При среднетяжелой и тяжелой фор мах персистирующего ринита рекомен дуется ступенчатый подход к лечению, причем ЛС выбора являются ГКС для местного применения. Эффект от прово димой терапии необходимо оценивать через две недели. Если выбранные ЛС не оказывают достаточного эффекта, следует постараться установить и по возможности устранить причины их не эффективности. Таким причинами мо гут быть:

Pневыполнение предписаний врача;

Pнеправильное дозирование ЛС врачом или пациентом;

Pрезкий отек слизистой оболочки носа;

Pналичие сопутствующих изменений: деформации перегородки носа, хрони ческого риносинусита и т.д.;

Pпродолжающееся действие аллергена;

Pнеправильно установленный диагноз.

Если все вышеперечисленные причи ны исключены либо устранены, а носовое дыхание остается затрудненным, на сле дующей ступени лечения возможны сле дующие варианты:

Pназначение ГКС для местного приме нения в сочетании с пероральными