5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Разводовский_Ю_Е_Медико_социальные_аспекты_алкоголизма_2005

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В ЭТИОЛОГИИ АЛКОГОЛИЗМА

Еще в античности было замечено, что алкоголизм передается от одного поколения к другому. В настоящее время многочисленными исследованиями доказана важность генетических факторов в механизмах предрасположенности к алкоголизму [11,19,25]. Очевидно, что алкоголизм является генетически гетерогенным заболеванием, т.е. подвержен влиянию многих генов, которые взаимодействуют друг с другом и с факторами окружающей среды. Важность генетических факторов в формировании алкоголизма подтверждается семейными, близнецовыми и адаптивными исследованиями [12,13,25]. Так, например, установлено, что близнецы, имеющие одинаковый набор генов (однояйцевые близнецы) с большой вероятностью будут иметь алкогольные проблемы, чем двуяйцевые близнецы [11]. Дети алкоголиков, адаптированные в нормальных семьях в четыре раза больше подвержены риску столкнуться с алкогольными проблемами по сравнению с детьми нормальных родителей [12]. Недавние исследования также показали, что родственники алкоголиков первой линии родства в 3-4 раза имеют более высокий риск стать алкоголиками, чем родственники не алкоголиков [25]. Согласно другим данным 20-25% сыновей и братьев, а также 5% дочерей и сестер алкоголиков становятся алкоголиками [11]. Анализ конкордантности по алкоголизму среди близнецов предполагает, что около 2/3 риска стать алкоголиком генетически обусловлено как у мужчин, так и у женщин. Эти наблюдения поднимают вопрос относительно роли генетических факторов и факторов окружения в развитии алкоголизма, т.е., речь идет о дилемме «природа-воспитание». Высокий риск алкогольных проблем у родственников алкоголиков вследствие общего окружения либо общих генов. Большинство исследователей полагает, что генетические и средовые факторы комбинируясь, определяют риск алкоголизма [11,24]. В одном и том же окружении индивидуум с семьи алкоголиков может не стать алкоголиком, а у индивидуума с нормальной семьи могут появиться алкогольные проблемы. Поэтому важным является понимание того, как происходит взаимодействие между генами и окружением. Предполагается, что около половины вероятности стать алкоголиком обусловлено факторами окружающей среды, в то время как другая половина обусловлена генетическими факторами. При этом экспрессия генов может быть запущена внешними факторами.

Идентификация гена предрасполагающего к алкоголизму является важным с точки зрения профилактики и лечения алкоголизма. Во-первых, это позволит рекомендовать лицам, имеющих такой ген отказаться от употребления алкоголя ввиду высокого риска развития алкогольной зависимости. Во-вторых, это позволит идентифицировать протеин, который кодируется этим геном и блокировать физиологический путь, через который этот протеин функционирует. Технические возможности последних лет позволили идентифицировать гены таких болезней как сахарный диабет, астма и др. [5] Современные методы также применяются для генетических исследований алкоголизма [1]. Основываясь на результатах последних исследований можно сделать вывод, что не существует какого-либо одного гена, отвечающего за предрасположенность к алкоголизму, и речь может идти о нескольких генах, повышающих риск алкоголизма. К настоящему времени картировано более 25 генов, влияющих на отношение к алкоголю. Гены могут потенцировать друг друга и, поэтому, имея 4 гена можно иметь повышенный риск в 12 раз. В то же время, имея 4 гена, повышающих риск можно быть менее уязвимым, чем имея 1 ген. Таким образом, гены могут предрасполагать, но не предопределять индивидуальный риск развития алкоголизма. В рамках проекта «Человеческий геном» специалистами из американского института злоупотребления алкоголем и алкоголизма (NIAAA) было обследовано 987 американцев кавказского происхождения [22]. Были обнаружены убедительные аргументы в пользу того, что гены, влияющие на предрасположенность к алкоголизму находятся в 1 и 7 хромосоме. Кроме того, было установлено, что в 4 хромосоме находится ген, снижающий риск развития алкоголизма. В другом исследовании по сканированию генома участвовало 152

11

американских индейца [18]. Ген, предрасполагающий к развитию алкоголизма был обнаружен в 11 хромосоме, а протективный ген в 4 хромосоме. Эти исследования выявили участки хромосом, содержащих гены, предрасполагающие к алкоголизму. В каждом из таких регионов содержатся сотни генов. Поэтому идентификация генов, непосредственно отвечающих за повышенный риск развития алкогольной зависимости, является предметом будущих исследований. Различия в расположении генов в двух исследованиях свидетельствуют о том, что у американских индейцев и американцев кавказского происхождения существуют различные физиологические механизмы развития алкогольной зависимости. Представляется интересным тот факт, что в обоих исследованиях протективный ген обнаружен в 4 хромосоме. Вероятно, этот ген кодирует изоформы ферментов ADH2 и ADH3, а также подтип рецепторов GABARB1 с которыми связывают снижение риска развития зависимости.

Индивидуальная чувствительность к алкоголю может быть одним из наиболее понятных врожденных факторов влияющих на предрасположенность к алкоголизму. Установлено, что лица с высоким генетическим риском алкоголизма менее чувствительны к эффектам алкоголя [24]. Исследования, в которых сравнивались субъекты с семейным анамнезом алкоголизма и без него установили, что при употреблении умеренных доз алкоголя в обеих группах в крови отмечались эквивалентные концентрации алкоголя. Однако у субъектов с наследственной отягощенностью по алкоголизму отмечалась меньшая степень алкогольного опьянения [11].

Другим физиологическим феноменом, привлекшим интерес, была флэш-реакция после употребления алкоголя, наблюдающаяся у представителей Восточных народов, которые имеют значительно более низкий уровень алкоголизма по сравнению с Европейцами. Протективным фактором против развития алкоголизма считается дефектная аллель гена ALDH2, обычно встречающаяся в популяции Азиатов [17]. Ген ALDH2, кодирующий ALDH2 (альдегиддегидрогеназу), которая является одним из ключевых энзимов печени, вовлеченных в метаболизм алкоголя до конечного продукта ацетальдегида. В меньшей степени протективным фактором считается аллель ADH2 и ADH3 гена кодирующего ADH (алкогольдегидрогеназу), фермента, который метаболизирует алкоголь до ацетальдегида. [4]. Аллель ADH2 , которая также распространена в азиатской популяции кодирует изоформу ADH2, которая метаболизирует алкоголь до ацетальдегида быстрее, чем другие изоформы энзима. Ускоренный метаболизм алкоголя приводит к тому, что токсический продукт ацетальдегид быстро попадает в кровь после употребления алкоголя. При этом появляется головная боль, чувство дискомфорта, покраснение кожи лица (флэшреакция), которая препятствует дальнейшему употреблению алкоголя [25].

Генетические факторы могут реализоваться посредством влияния на центральные нейротрансмиттерные системы. Уже давно установлена корреляция между дисфункцией центральной серотонинергической системы и такими поведенческими паттернами как злоупотребление алкоголем, агрессивность, депрессия [6]. Изначальный дефицит серотонина может быть следствием генетических факторов. Существует предположение, что субъекты с низким базальным уровнем серотонина пытаются его нормализовать путем потребления алкоголя. В настоящее время известно, что одна из вариаций гена, кодирующего фермент триптофангидроксилазу, встречается у алкоголиков с агрессивным поведением и суицидальными тенденциями [20]. Кроме того, короткая аллель серотонин транспортного гена, отвечающего за низкую плотность транспортера серотонина в мозге, ассоциируется с высоким уровнем тревоги, депрессии, а также риском развития алкоголизма [14]. Полиморфизм гена катехол-о-метилтрансферазы (COMT) также может быть вовлечен в механизмы развития алкогольной зависимости. Так аллель COMT Val 158 Met у женщин ассоциируется с низким вольтажем альфа ритма ЭЭГ, высоким уровнем тревоги, риском развития алкогольной зависимости [11].

Существует много противоречий относительно роли в этиологии алкоголизма аллели DRD2, кодирующую одну из форм рецепторов дофамина в мозге. Дофамин является

12

нейромедиатором, играющим ключевую роль в подкрепляющих эффектах алкоголя и механизмах развития зависимости. В 1990 г. Блюм идентифицировал дефект в гене дофамин D2 рецептора как предиктор алкоголизма [3]. Аномальная аллель этого гена была обнаружена в мозге у 69% обследованных алкоголиков и только у 20% лиц не страдающих алкоголизмом. Эти исследования получили широкую известность и были интерпретированы как обнаружение гена алкоголизма. Однако последующие исследования не подтвердили эти данные. Вариация гена рецептора D2 была обнаружена при синдроме Туретта, аутизме, гиперкинетическом синдроме с такой же частотой, как и при алкоголизме. Тем не менее, результаты генетических исследований свидетельствуют о наличии дефицита в генетической регуляции рецепторного звена дофаминергической системы (в частности речь идет о структурных изменениях в генах, кодирующих D2, D4 и D5 рецепторы) у больных с наследственной предрасположенностью к алкоголизму [10]. При этом дефицит дофаминергической нейромедиации может быть следствием замедления синтеза дофамина, ускорения его разрушения, активации обратного захвата, низкой чувствительности и малой плотностью дофаминовых рецепторов.

Многие алкоголики страдают различными соматическими и психическими последствиями хронической алкогольной интоксикации алкогольные поражения печени, панкреатит, кардиомиопатия [9]. Уязвимость к этим осложнениям определяется генетическими факторами, которые независимы от тех, которые влияют на собственно развитие алкоголизма. Было проведено исследование, в котором участвовало 5933 пары монозиготных близнецов мужского пола и 7554 пары дизиготных близнецов мужского пола [21]. Исходя из уровня конкордантности был рассчитана степень врожденности для алкоголизма – 0,59, цирроза печени – 0,47, алкогольных психозов – 0,61. Остальная часть индивидуальной уязвимости определяется факторами окружающей среды, которые различаются у близнецов.

Уже давно было замечено, что алкоголики много курят, однако точные причины этого недостаточно понятны. Недавно были проведены исследования, в которых участвовало 173 монозиготные мужские пары близнецов и 183 пары дизиготных близнецов [26]. Согласно результатам этого исследования курение и злоупотребление алкоголем приблизительно в одинаковой степени обусловлено генетическими факторами. Сочетанное употребление алкоголя и табакокурение объясняется общими генетическими факторами, которые определяют употребление обеих субстанций. В настоящее время обсуждаются физиологические механизмы, посредством которых реализуется генетическая предрасположенность к злоупотреблению алкоголем и табакокурению. Существует гипотеза согласно которой индивидуумы с высокой реактивностью на стресс могут использовать алкоголь и никотин для снижения уровня стресса. Исследования на близнецах показали взаимосвязь на генетическом уровнем между алкоголизмом и депрессией, а также между табакокурением и депрессией [16]. Таким образом, общие генетические корни курения и алкоголизма могут быть связаны с депрессией.

В пользу генетического компонента в этиологии алкоголизма свидетельствуют когнитивные и неврологические нарушения, которые часто обнаруживаются у родственников лиц, страдающих алкогольной зависимостью. Было установлено, что сыновья алкоголиков хуже решают абстрактные задачи, тесты на обучение и память [23]. У сыновей алкоголиков, даже если они сами не употребляли алкоголь были обнаружены абнормальности ЭЭГ, характерные для алкоголиков, в виде значительного снижения амплитуды или отсутствия волны Р-300 вызванного слухового коркового потенциала [2]. Некоторые исследователи предполагают, что существует врожденный тип асоциальной личности, предрасполагающий к криминальному поведению и алкоголизму. Так, Клонингер в 1985 году идентифицировал мужской тип алкоголизма, ассоциированный с импульсивной агрессивностью [11]. Оказалось, что отцы субъектов с таким вариантом алкоголизма были криминальными алкоголиками.

13

К настоящему времени накоплены многочисленные экспериментальные данные, свидетельствующие о важной роли генетических факторов в этиологии алкоголизма. Установлено, что лабораторные животные без предварительного контакта с алкоголем в условиях предпочтения делятся на три группы: с высоким уровнем потребления алкоголя, с умеренным уровнем потребления алкоголя, с полным отказом от потребления алкоголя [25]. Выведены чистые линии крыс, которые предпочитают алкоголь воде, при этом у них не развивается зависимость от алкоголя [1]. В эксперименте было также показано, что крысы, предпочитающие алкоголь охотно употребляют другие психоактивные вещества. Этот факт свидетельствует о том, что имеется комплекс биохимических и нейрохимических показателей, которые обуславливают влечение к веществам, обладающим подкрепляющими свойствами. Недавно разработанная техника генной инженерии позволяет инактивировать отдельные гены, а также внедрять чужие гены в геном, и таким образом исследовать влияние специфических генов на алкогольное поведение. Крысы, у которых был инактивирован ген, кодирующий подтип серотонинового рецептора 5-НТ1В, отличались повышенной агрессивностью и потребляли в условиях предпочтения в два раза больше алкоголя по сравнению с интактным контролем [7]. Эффекты алкоголя на GABA рецепторы опосредуются протеинкиназой С, которая посредством фосфорилирования других протеинов модулирует их функции. Гамма подтип протеинкиназы С вовлечен в ГАМК-ергические эффекты алкоголя. Животные с инактивированным геном, кодирующим этот подтип протеинкиназы С менее чувствителен к седативным эффектам алкоголя [15].

Таким образом, современное состояние знаний свидетельствует о важности генетических факторов в этиологии алкоголизма. В то же время наличие генетических факторов риска не является фатальным, поскольку гены могут только предрасполагать к развитию алкоголизма. Реализуется ли генетическая предрасположенность, в большой степени зависит от личности субъекта, а также от его социального окружения. Практической рекомендацией лицам с отягощенной наследственностью с учетом высокого риска развития алкоголизма является ограничение употребления алкоголя.

Литература

1.Balknap J.K., Richards S.P., O’Toole L.A., et al. // Short-term selective breeding as a tool for QTL mapping: Ethanol preference drinking in mice. Behav genet. – 1997. – Vol.27. – N.1. – P.55-66.

2.Begleiter H., Poriesz B., Bihari B., et al. // Event-related potentials in boys at risk for alcoholism. Science. – 1984. – Vol.225. – P.1493-1496.

3.Blum K., Noble E., et al. // Allelic association of human dopamine D2 receptor gene in alcoholism. JAMA. - 1990. - Vol. 263. - P. 2055-2060.

4.Bosron W.F., Li T.K. // Genetic polymorphism of human liver alcohol and aldehyddehydrogenases and their relationship to alcohol metabolism and alcoholism. – 1986. – Vol.6. – P.502-510.

5.Broman K.W., Murray J.C., Sheffield V.C., et al. // comprehensive human genetic maps: Individual and sex-specific variation in recombination. Am J Hum Genet. – 1998. – Vol.63. – N.3. – P.861-869.

6.Conner K., Cox C., Duberstein P., et al. // Violence, alcohol and completed suicide: a casecontrol study. Am J Psychiatry. – 2001. – Vol.158. – N.10. – P.1701-1705.

7.Crabbe J.C., Belknap J.K., Buck K.J. // Genetic animal models of alcohol consumption in null mutant mice lacking 5-HT1B serotonin receptors. – 1996. – Vol. 14. – N. 1. – P. 98-101.

14

8.Edenberg H.J., Foroudt T., Koller D.L., et al. // A family-based analysis of the association of the dopamine D2 receptor (DRD2) with alcoholism. Alcohol Clin Exp res. – 1998. – Vol.22. – N.2. – P.505-512.

9.Edwards G., Anderson P., Bobac T.F., et al. // Alcohol policy and public good. Oxford. – 1994.

10.Goldman D., Urbanek M., Guenther D., et al. // Linkage and association of a functional DRD2 variant and DRD2 markers to alcoholism, substance abuse and schizophrenia in Southwestern american Indians. Am. J. Med. Gent. - 1997. - Vol. 74. - N. 4. - P. 386-394.

11.Goodwin D. The genetics of alcoholism. // In McHugh P.R., McKusick V.A. (Eds.) Genes, Brain and Behavior: New York: Raven Press. Ltd. 1991.

12.Goodwin D., Schulsinger F., Hermansen L., et al. // Alcohol problems in adoptees raised apart from alcoholic biological parents. Archives of General Psychiatry. - 1973. - Vol. 28. - P. 238243.

13.Goodwin D., Schulsinger F., Knop J., et al. // Alcoholism and depression in adopted-out daughters of alcoholics. Archives of General Psychiatry. – 1977. – Vol.34. – P.751-755.

14.Gorwood P., Batel P., Ades J., et al. // Serotonin transporter gene polymorphism, alcoholism and suicidal behaviour. Biol. Psychiatry. - 2000. - Vol. 48. - N.4. - P. 259-264.

15.Harris R.A., McQuilken S.J., Paylor R. et al. // Mutant mice lacking the isoform of protein kinase C show decreased behavioral action of ethanol and altered function of gammaaminobutyrate type A receptors. Proc Nat Acad Sci USA. – 1995. – Vol. 92. – N. 9. – P. 36583662.

16.Kendler K.S., Heath A.C., Neale M.C., et al. // Alcoholism and major depression in women. A twin study of the causes of commorbidity. Arch. Gen. Psychiatry. - 1993. - Vol. 50. - N. 9. - P. 690-698.

17.Li T.K., Bosron W.F. // Genetic variability of enzymes of alcohol metabolism in humans. Annals of Emergency Medicine. – 1986. – Vol.15. – P.997-1004.

18.Long J.C., Knowler W.C., Hanson R.L., et al. // Evidence for genetic linkage to alcohol dependence on chromosomes 4 and 11 from an autosom-wide scan in an American Indian population. Am. J. Med. Genet. - 1998. - Vol. 81. - N. 3. - P. 216-221.

19.McGue M., Pickers R.W., Svikis D.S. // Sex and age effects on the inheritance of alcohol problems: A twin study. J Abnormal Psychology. – 1992. – Vol.101. – P.3-17.

20.Preuss U., Koler G., Soyka M., Bondy B. // Association between suicide attempts and 5- HTTLPR-S allele in alcohol-dependent and control subjects: further evidence from a German alcohol-dependent inpatient sample. Biol Psychiat. – 2001. – Vol. 50. – N.50. – P.636-639.

21.Reed T., Page W.F., Viken R.J., et al. // Genetic predisposition to organ-specific endpoints of alcoholism. Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1996. - Vol. 20. - N. 9. - P. 1528-1533.

22.Reich T., Edenberg H.J., Goate A., et al. // Genome-wide search for genes affecting the risk for alcohol dependence. Am. J. Med. Genet. - 1998. - Vol. 81. - N. 3. - P. 207-215.

23.Schaffer K.M., Parson O.A., Yohman J.R. // Neuropsychological differences between male familial and nonfamilial alcoholics and nonalcoholics. Alcoholism: Clinical and Experimental research. – 1984. – Vol.8. – P.347-351.

24.Schuckit M.A. // Biological, psychological and enviormental predictors of alcoholism risk: a longitudinal study. J. Stud. Alcohol. - 1998. - Vol. 59. - N. 5. - P. 485-494.

25.Schuckit M.A. // New findings the genetics of alcoholism. JAMA. - 1999. - Vol. 281. - N20. - P. 1875-1876.

26.Swan G.E., Carmelli D., Cardon L.R. The consumption of tobacco, alcohol and coffee in Caucasian male twins: a multivariate genetic analysis. J. Subst. Abuse. - 1996. - Vol. 8. - N. 1. - P. 19-31.

15

АЛКОГОЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Алкогольные поражения печени являются важной проблемой общественного здравоохранения. Смертность в результате цирроза печени является широко используемым статистическим показателем, позволяющим определить степень различия между странами в уровне причиняемого алкоголем вреда. Не во всех случаях алкоголь является главной причиной смертности от цирроза, и вклад его в этот вид смертности может варьировать в различных странах, однако считается общепризнанным, что около 50% всех смертей от цирроза печени связаны с алкоголем [1]. В Беларуси в период с 1970 по 1999 годы уровень смертности в результате цирроза печени вырос в 3,5 раза (с 2,5 до 12,4 на 100 тыс. населения) [2]. В этой связи актуальной задачей является улучшение диагностики и лечения алкогольных поражений печени. Согласно современным представлениям о поражении печени при хронической алкогольной интоксикации выделяют три нарастающих по степени тяжести формы патологии, которые развиваются последовательно или одновременно на фоне приема токсических доз алкоголя: жировая дистрофия, гепатит и цирроз [3].

Алкогольный стеатоз или жировая дистрофия печени является начальным этапом структурных изменений печени вызываемых хронической алкогольной интоксикацией и развивается у 80-90% алкоголиков. В большинстве случаев проявления алкогольного стеатоза редуцируются после 3-4 недель абстиненции, т.е. являются обратимыми. Однако алкогольный стеатоз может прогрессировать в более тяжелое повреждение печени. В клинических и экспериментальных исследованиях было показано, что риск развития хронических заболеваний печени коррелирует с тяжестью стеатоза. Основными типами стеатоза являются макровезикулярная форма, когда гепатоцит содержит одну большую жировую вакуоль и микровезикулярная форма. В биоптатах печени часто обнаруживаются смешанные макро и микро формы на основании чего делается предположение, что эти формы представляют собой стадии развития стеатоза – микро везикулярная форма является острым проявлением, а макро везикулярная – хроническим проявлением. Стеатоз главным образом развивается вследствие нарушения метаболизма липидов в гепатоцитах вызванного изменением гепатоцеллюлярного редокс-потенциала, т.е. увеличение соотношения НАДН к НАД как следствие метаболизма этанола. Однако тот факт, что на протяжение хронической алкогольной интоксикации редокс потенциал гепатоцитов возвращается к норме, несмотря на развитие стеатоза предполагает, что и другие факторы могут быть вовлечены в развитие алкогольного поражения печени. В развитии алкогольного стеатоза могут принимать участие следующие механизмы.

1.Увеличение поступления свободных жирных кислот и глицерол-3-фосфата как субстратов для синтеза триглицерола, путем увеличения захвата жирных кислот из крови, ингибирования окисления жирных кислот и увеличение экзогенного синтеза жирных кислот. Мобилизация жирных кислот из жировой ткани на периферии связана с воздействием катехоламинов, высвобождаемых под воздействием ацетальдегида.

2.Увеличение эстерификации жирных кислот в триглицерол в ответ на усиленное поступление алкоголя, приводящее к метаболическому стрессу, который характеризуется увеличением соотношения кортикостероиды-глюкагон к инсулину приводящее к увеличению способности печени к эстерификации жирных кислот.

3.Снижение экспорта триглицеридов, которые вместе с фосфолипидами и аполипопротеинами формируют липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП). Дефект

в секреции ЛОНП также может быть обусловлен повреждением ацетальдегидом микротубул в аппарате Гольджи.

Ультраструктурные изменения при стеатозе включают увеличение и искривление митохондрий, укорочение крист, вакуольную дилатацию и пролиферацию эндоплазматического ретикулума. Фиброз является частым атрибутом алкогольного стеатоза. Раннее появление фиброзной ткани обычно наблюдается вокруг центральных вен и

16

венул. Важно отметить, что перивенулярный фиброз может наблюдаться при отсутствии выраженного воспаления и некроза, в связи с чем большинство патологов относят его начальные проявления к стеатозу печени. Из 75 госпитализированных алкоголиков с диагнозом жирового гепатоза у 40% при биопсии печени был обнаружен перивенулярный фиброз без признаков диффузного алкогольного гепатита [4]. Развитие перивенулярного фиброза свядетельствует о начале фиброобразования, которое при продолжении алкоголизации быстро переходит в более тяжелые стадии, включая цирроз. Таким образом, перивенулярный фиброз может считаться маркером уязвимости печени для последующего развития цирроза. Механизмом фиброзообразования является повреждение алкоголем и ацетальдегидом стеллацитов (липоцитов) печени, которые трансформируются в миофибробластоподобные клетки. Стеллациты играют ключевую роль в процессе коллагенообразования. Ацетальдегит стимулирует синтез коллагена этими клетками. Клинический спектр проявлений алкогольного стеатоза может включать от асимптоматичной гепатомегалии до тяжелой гепатоцеллюлярной недостаточности с холестазом и портальной гипертензией. Гепатомегалия является наиболее частым клиническим признаком, присутствующим при физикальном исследовании у 73% пациентов [5]. В более тяжелых случаях наблюдается анорексия, тошнота, рвота, желтушность, отечность. Тяжелые формы стеатоза печени могут представлять клиническую картину экстрапеченочной обструктивной желтухи, особенно если ассоциируются с темной мочой и ахоличным стулом. Типичными нарушениями лабораторных тестов является умеренное повышение активности ГГТП и трансаминаз (Аст и Алт). В отличие от более тяжелых поражений печени все лабораторные тесты нормализуются в первые дни госпитализации.

Алкогольный гепатит обычно развивается после 5-10 лет злоупотребления алкоголем и характеризуется появлением некроза с воспалительной реакцией. Термин алкогольный гепатит в настоящее время принят большинством патологов и клиницистов. В то время как развитие стеатоза у алкоголиков является обычным явлением, алкогольный гепатит развивается у 10-35% пациентов. Традиционно алкогольный гепатит рассматривается как поражение, предшествующее алкогольному циррозу. Однако алкогольный цирроз также может развиваться при отсутствии алкогольного гепатита. Гистологически алкогольный гепатит характеризуется балонной дистрофией гепатоцитов (преимущественно в перивенулярных областях), паренхимальным и портальным воспалением с полиморфонуклеарными лейкоцитами, различной степенью стеатоза, некроза, фиброза и холестаза. В цитоплазме клетки печени откладываются неправильной формы эозинофильные образования, представляющие собой конденсаты опорных микроволокон клетки. Глыбки этого вещества были впервые описаны Ф.Б. Маллори в 1911 году и получили название телец Маллори или алкогольного гиалина. Алкогольный гиалин Маллори считается диагностическим признаком алкогольного гепатита, хотя он может встречаться при хроническом поражении печени неалкогольной этиологии. Ультраструктурные изменения при алкогольном гепатите схожи с изменениями при алкогольном стеатозе, но более выражены.

Алкогольный цирроз развивается у 10-20% алкоголиков. В основе алкогольного цирроза печени лежат следующие морфологические изменения: развитие фиброза и узловой регенерации, а также внутрипеченочных сосудистых анастомозов. Соединительная ткань искажает нормальную архитектонику печени, образуя тяжи соединительной ткани, соединяющие портальные и центральные зоны. Такие нарушения нормальной архитектоники печени создают условия для повышения давления в системе портальной вены. Сначала узлы соединительной ткани одинаковы по размерам и форме. В более тяжелых случаях узлы цирроза становятся больше и отличаются по размерам и форме. Одной из наиболее характерных черт цирроза является изменение печеночной циркуляции крови. Эндофлебит и перивенулярный фиброз может нарушать отток из синусоидов, а регенеративные узлы могут сдавливать печеночные вены, что в результате приводит к постсинусоидной портальной гипертензии. Общий кровоток в печени при циррозе снижается через зкстрапеченочный

17

портосистемный шунт. Циркуляция крови ограничивается через образование сосудов в соединительной ткани, которые образуют анастомозы между афферентными ветвями портальных вен и печеночной артерией и эфферентным притоком печеночных вен. Коллаген откладывается в пространстве Диссе и может далее увеличивать резистентность кровотоку и изолировать гепатоциты от снабжения кровью. В добавление к фиброзу могут наблюдаться различные комбинации воспалительной реакции, жировой дистрофии и холестаза. Результатом этих изменений является значительное ухудшение функций печени. Относительно частой находкой при циррозе печени является гепатоцеллюлярная карцинома. Патогенетически она традиционно ассоциируется с циррозом, однако карциногенные свойства алкоголя также могут играть роль в ее возникновении. Желтуха и гепатомегалия являются типичными физикальными признаками цирроза. Вторичные феномены включают портальную гипертензию со спленомегалией, отек и асцит, энцефалопатию, кровоизлияния из варикозных расширений пищевода и желудка, а также кровотечения вследствие абнормальности свертываемости крови. Третичные осложнения включают спонтанные перитониты вызванные анаэробными бактериями. Как правило, обнаруживается снижение уровня сывороточного альбумина и преальбумина и повышение уровня бета и гаммаглобулинов, а также иммуноглобулинов A,G, M. Уровень сывороточных трансаминаз и фосфатаз также умеренно повышен. Снижение альбумина в плазме и удлинение протромбинового индекса коррелирует с тяжестью гистологических повреждений. Алкогольный цирроз печени обычно диагностируется на поздних стадиях, когда становятся очевидными осложнения портальной гипертензии. На этой стадии патологические изменения являются необратимыми. Ранняя диагностика может быть достигнута с помощью биопсии печени. Клиническое течение алкогольного цирроза печени неблагоприятное. Проспективные наблюдения за 280 пациентами с алкогольным циррозом на протяжение 48 месяцев показали, что половина из них умерли [6].

Патогенез алкогольного поражения печени

Впечени имеется 3 основные пути метаболизма этанола, каждый из которых локализован

вразличных компартментах гепатоцита. 1) ацитальдегиддегидрогеназный путь расположен

вцитозоле 2) микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) расположена в эндоплазматическом ретикулуме 3) каталаза локализована в пероксисомах. Каждый из этих путей продуцирует ацетальдегид. Окисление этанола ацетальдегиддегидрогеназой (АДГ) приводит к образованию ацетальдегида, который теряет ион водорода, идущий на восстановление НАД в НАДН, использующийся для синтеза жирных кислот. Кроме того, одним из продуктов окисления ацетальдегида является Ацетил КоА. Часть его вовлекается в цикл Кребса, а часть включается в синтез жирных кислот и холестерина. Большое количество восстановленных эквивалентов приводит к нарушению редокс гомеостаза и как следствие этого различным метаболическим нарушениям, включая гипогликемию и гиперлактатемию. Последняя способствует ацидозу и снижению экскреции мочевой кислоты, что приводит к вторичной гиперурикемии, которая усиливается вызванным алкоголем кетозом и вызванным ацетатом повышенным распадом АТФ и дегенерацией пуринов. Повышение уровня НАДН приводит к усилению синтеза жирных кислот и тормозит окисление жиров, что ведет к их накоплению. Характерной чертой повреждения печени у алкоголиков является преобладание стеатоза и других повреждений в периваскулярной (центролобулярной) зоне ацинуса печени. Механизм этой зональной селективности связан с относительным дефицитом кислорода. Низкое напряжение кислорода увеличивает шифт редокс потенциала, вызванный этанолом. Этанол увеличивает соотношение лактат/пируват и снижает уровень пирувата больше в венозной крови печени, нежели во всей печени. Гипоксия повышает уровень НАДН, что в свою очередь ингибирует

18

активации перекисного окисления липидов (ПОЛ). Уровень физиологических субстратов КО ксантина и гипоксантина, АМФ, а также конечного продукта метаболизма ксантина алантоина значительно увеличивается в печени после потребления этанола [4]. Пролиферация гладкого эндоплазматического ретикулума после хронического потребления алкоголя максимальна в перивенулярной зоне, что связано с индукцией микросомальных энзимов. С помощью иммуногистохимических методов было установлено, что АДГ расположена в гепатоцитах вокруг терминальных венул печени. Таким образом, высокий уровень метаболизма этанола в перивенулярной зоне способствует гепатотоксичности этанола в этой зоне. Индивидуальные различия в уровне метаболизма этанола могут быть генетически предопределены. Аллель гена АДГ3 чаще встречается у пациентов с алкогольными поражениями печени по сравнению с группой пациентов без поражения печени, что может свидетельствовать о генетической детерминированности различий в метаболизме алкоголя и объяснять индивидуальные различия в уязвимости к алкогольному поражению печени. Первым признаком взаимодействия алкоголя с МЭОС является пролиферация гладкого эндоплазматического ретикулума, так как большинство субстратов, которые индуцируют его пролиферацию метаболизируются системой энзимов Р-450, локализованной в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Индуцируемая этанолом изоформа энзима Р-450 (СУР2Е1) катализирует окисление этанола значительно сильнее, чем другие изоформы. Индукция СУР2Е1 способствует росту толерантности к алкоголю. Кроме окисления алкоголя СУР2Е1 обладает способностью превращать ксенобиотики в высокотоксичные метаболиты. При этом ксенобиотики активируют процессы ПОЛ и истощают уровень восстановленного глутатиона, который является мусорщиком токсичных свободных радикалов. Алкоголь индуцирует оксидантный стресс и повреждает михондрии печени. Существуют данные, основанные на клинических и экспериментальных исследованиях, что оксидантный стресс является результатом дисбаланса между про- и антиоксидантными процессами и играет решающую роль в алкогольном поражении печени. Свободные радикалы взаимодействуют с протеинами, липидами и нуклеиновыми кислотами, структурно модифицируя и изменяя их. Кроме активизации процессов ПОЛ в повреждении гепатоцитов играют большую роль воспалительные явления. Воспалительный инфильтрат обусловлен генерацией Купферовскими клетками цитокинов и хемокинов (интерлейкин-8). Потенциальным стимулятором Купферовских клеток является липополисахариды кишечного происхождения (эндотоксины) а также СУР2Е1. Воспаление при алкогольном поражении печени также обусловлено дисбалансом между про- и антивоспалительными цитокинами.

Роль алиментарной недостаточности в патогенезе алкогольного поражения печени.

Хроническая алкогольная интоксикация сопровождается дефицитом незаменимых нутриентов, что является важным патогенетическим механизмом алкогольного поражения печени. Этанол кроме фармакологической активности обладает значительной энергетической ценностью и изокалорийно заменяет пищу. Поэтому употребление алкоголя в больших количествах сильно влияет на пищевой статус. Такое потребление может приводить к первичной недостаточности питания путем вытеснения других нутриентов за счет высокой калорийности алкоголя. Вторичная недостаточность питания развивается вследствие нарушения пищеварения и всасывания нутриентов, вызванного гастроинтестинальными осложнениями алкоголизма. Вследствие недостаточности функции поджелудочной железы и абнормальности мукозы тонкой кишки нарушается всасывание витаминов Е, С, В1, В2, В6, В12. В эксперименте было показано, что хроническая интоксикация с использованием диеты, содержащей этанол в количестве 36% от общей калорийности ведет к развитию жировой дистрофии печени. У животных, содержащихся на такой диете развивается дефицит белков, витаминов и микроэлементов. Снижение содержания алкоголя в диете до 20% сопровождалось увеличением ее потребления без снижения нагрузки этанолом. В этой экспериментальной ситуации каких-либо изменений а

19

печени животных не развивалось [7]. Таким образом, согласно результатам данного исследования, недостаточность питания, обычно сопутствующая алкоголизму является решающим фактором развития алкогольного поражения печени. Было также установлено, что при адекватной пищевой диете изоэнергетическое замещение углеводов этанолом повышало уровень триглицеридов в печени в 5-10 раз [8]. В то же время, изоэнергетическое замещение углеводов жирами не приводило к развитию стеатоза. С другой стороны, с помощью техники жидкой диеты было показано, что алкоголь способен вызывать цирроз у приматов даже при адекватной диете [9]. Гепатотоксичность этанола была установлена в контролируемых клинических исследованиях, которые показали, что даже при отсутствии дефицита в диете, алкоголь может вызывать ультраструктурные повреждения и стеатоз печени [8]. Алиментарная недостаточность может потенцировать неблагоприятные эффекты алкоголя. У алкоголиков наблюдаются признаки белкового голодания, основным механизмом развития которого является снижение потребления пищи, а также нарушение всасывания вследствие гастродуоденита. В эксперименте было показано, что комбинация этанола и дефицита протеинов приводит к более выраженному стеатозу печени, чем каждый из этих факторов в отдельности [9]. Дефицит белков приводит к нарушению секреции липопротеинов, что в свою очередь приводит к усилению аккумуляции жиров в печени (вторично по отношению к прямому эффекту алкоголя). Для подтверждения важной роли протеиновой недостаточности в патогенезе алкогольного поражения печени был проведен эксперимент на животных, получавших жидкий корм с разным содержанием жира и белка [10]. В рационе крыс 1-й, 2-й и 3-й групп содержание жира составляло 25, 35 и 32%, белка – 25, 25 и 10% от общей калорийности. Содержание этанола во всех рационах составляло 46%. Через один месяц после начала опыта показатель выраженности ожирения печени у крыс 1, 2, и 3-й групп составил 1,7; 2,7 и 3.8 соответственно. Через 6 месяцев опыта в печени крыс были обнаружены очаги некроза, воспаления и фиброза. Установлена прямая корреляционная связь между выраженностью патологических изменений в печени и выраженностью ее жировой инфильтрации на начальной стадии интоксикации. Таким образом, наиболее выраженные поражения печени развиваются у животных получавших низкобелковую и в тоже время высокожировую диету. В другом исследовании было показано, что хроническая алкогольная интоксикация в течение четырех недель приводит к развитию жирового гепатоза. У крыс опытной группы, получавшей на фоне хронической алкоголизации смесь аминокислот с разветвленной углеводородной цепью (АРУЦ) и таурин признаков жирового гепатоза не отмечалось [11]. Клинические испытания показали, что коррекция белковой недостаточности у лиц с алкогольным гепатитом путем назначения аминокислот гидролизата казеина улучшала азотистый баланс и печеночные тесты, редуцировала явления печеночной энцефалопатии [12].

Современные подходы к терапии алкогольных поражений печени.

Как уже отмечалось, алкоголь индуцирует оксидативный стресс, активируя процессы ПОЛ и истощает уровень восстановленного глутатиона. Повышение уровня восстановленного глутатиона может быть достигнуто назначением предшественников цистеина ацетилцистеина или S–аденозил-метионина (S-АМ).

Около половины метионина метаболизируется в печени, где он активируется до S–АМ. При циррозе печени отмечается снижение активности S-АМ синтетазы (аденозилтрансферазы). Длительное употребление алкоголя ассоциировано с повышением утилизации метионина и истощения уровня S-АМ, который является главным метилирующим агентом в различных реакциях трансметилирования при синтезе белков и нуклеиновых кислот. Кроме того, истощение уровня S-АМ и снижение метилтрансферазной активности может приводить к повреждению мембран. Таким образом, дефицит S-АМ приводит к различным неблагоприятным последствиям. Клинические испытания показали эффективность лечения S-АМ цирроза, хронического гепатита, печеночного холестаза. Пероральное назначение S-

20