5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Клиническая_психофармакогенетика_Р_Ф_Насырова,_Н_Г

лекулярно-генетическое тестирование на носительство ОНВ гена POLG до начала лечения ВК.

Ген GSTM К факторам, участвующим в ВК-ин- дуцированных повреждений печени относят глу- татион-S-трансферазы (GST), катализирующие различные эндогенные вещества в результате окислительного стресса в печени. Исследования продемонстрировали значительное увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) у носителей

GSTM1 и GSTM1- / GSTT1-, получавших ВК.

ГенSOD2Показано,чтофункциональныйОНВ гена SOD2 связан с повышением аминотрансфераз ПК на фоне приема ВК. Показано, что у трети пациентов, получавших ВК в монотерапии, возникли НР со стороны печени: от обратимой дисфункции печени до необратимой печеночной недостаточности. Помимо гепатотоксичности, ВК также индуцирует тератогенность за счет нарушения экспрессии генов IGF2R, RGS4, COL6A3, EDNRB и KLF6, что связано с развитием дефекта нервной трубки и было показано на модели куриного эмбриона [6, 54]. Исследование Naoki O.

исоавт. (2014) по влиянию наиболее распространенных и потенциально функциональных ОНВ генов антиоксидантных ферментов: супероксиддисмутазы 2 (SOD2), глутатион-S-трансферазы M1 и глутатион-S-трансферазы T1 на повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы у пациентов, принимающих ВК, показало, что носительство ОНВ Val16Ala SOD2 оказывает влияние на повышение ГГТ у пациентов с эпилепсией, принимающих препараты ВК. Средний процент пациентов с повышением ГГТ был выше у пациентов с генотипом SOD2 Val/Val, но без какой-либо умственной отсталости; с генотипом SOD2 Val/Ala или Ala/Ala

икогнитивными нарушениями, а также с генотипом SOD2 Val/Val и когнитивными нарушениями по сравнению с пациентами с генотипом SOD2 Val Ala или Ala/Ala без умственной отсталости (в 2–3 раза, в 3–4 раза и в 4–8 раза соответственно). Поэтому определение генотипа SOD2 может быть полезным для предотвращения вальпроат-инду- цированного повышения ГГТ [55].

Ген CPS1 Исследование влияния ОНВ карбамоилфосфатсинтазы 1 (CPS14217C> A) на развитие гипераммониемии показало, что у пациентов с эпилепсией, принимающих ВК, ОНВ CPS14217A

иколичество совместно принимаемых ПЭП будут рассматриваться как факторы риска развития гипераммониемии, даже если концентрация ВК в ПК находится в референсном диапазоне [56].

Ген COL1A1 Исследование взаимосвязи между ОНВ Sp1 гена COL1A1 с нарушением костного метаболизма у лиц с эпилепсией показало, что носительство аллели S ОНВ COL1A1 Sp1 было связано со снижением минеральной плотности бедренных костей и поясничного отдела позво-

ночника. Эта взаимосвязь еще более очевидна у пациентов, принимающих ВК. Так, 86% пациен- тов-носителей аллели S достигли значений остеопении на фоне приема ВК [57].

Ген LEPR и ANKK1 Увеличение массы тела является одной из наиболее частых НР при приеме ВК, что приводит к другим эндокринным нарушениям и самостоятельной отмене препарата пациентами. Взаимосвязь между концентрацией ВК в ПК и увеличением веса является спорной. Сходство в изменении веса у монозиготных близнецов, получающих ВК, убедительно свидетельствует о том, что наследственные факторы вовлечены в этот эффект. Проведено исследование влияния носительства ОНВ в генах, ответственных за стимуляцию аппетита и энергетического гомеостаза, а также ассоциации концентрации ВК с повышением массы тела. Девятнадцать ОНВ в 11 генах были обнаружены с использованием платформы Sequenom MassArray iPlex.Выявленазначительнаяассоциациясвальпро- ат-индуцированным увеличением веса ОНВ гена LEPR: rs1137101, rs1137101 и rs1800497 гена ANKK1. Тем не менее концентрация ВК в ПК у пациентов с повышением массы тела и без не имела статистически значимых различий (р = 0,121) [58].

Ген XBP1 Известно, что ОНВ 116C/G в промоторной области гена XBP1 связан с биполярным аффективным расстройством. Аллель G ОНВ XBP1-116C/G обладает сниженной XBP1зависимой транскрипционной активностью по сравнению с аллелью C. Показало, что у пациентов с биполярным аффективным расстройством, носителей аллели G ОНВ XBP1-116C/G, наблюдался лучший ответ на профилактическое лечение ВК по сравнению с носителями аллели C. Этот результат согласуется с данными in vitro, показывающими, что ВК улучшает реакцию на стресс эндоплазматического ретикулума (ER), связанного с аллелью G [59].

Гены фолатного цикла задействованы в развитии антиконвульсант-индуцированного тератогенеза. Показано, что носительство ОНВ генов метилентетрагидрофолатредуктазы (MTRHFR), метионин-синтазы (MTR) и метионин-синтазы редуктазы (MTRR) приводит к снижению активности ферментов фолатного цикла и усиливает влияние тератогенных факторов внешней среды на плод. По существующим данным, сочетанное носительство генотипов T/T и C/C гена MTHFR ассоциировано с низким уровнем фолиевой кислоты в ПК, при этом дополнительный прием ПЭП усугубляет нарушение фолатного цикла и может приводить к врожденным порокам развития [60, 61].

Бочановой Е.Н. (2017) был разработан алгоритм персонализированного назначения препаратов ВК с учетом носительства генотипа CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (рис. 1.1-1.4.) [3].

271

1.Burton B.S. On the propyl derivatives and decomposition products of ethylacetoacetate // Am Chem J. 1882;

3:385-395.

2.Meunier H., Carraz G., Meunier Y., Eymard P., Aimard M. Proprietes pharmacodynamiques de l’acide n-dipropy-lacetique // Therapie. 1963; 18: 435-438.

3.Бочанова Е.Н. Оптимизация фармакотерапии эпилепсии на основе персонализированного подхода к оценке безопасности лекарственных средств. Красноярск, 2017. 207 с.

4.Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей – М. : 2010.

– 720 с.

5.Дмитренко Д.В. Эпилепсия и беременность: монография // М.: Медика. 2014: 142.

6.Zhu M.M., Li H.L., Shi L.H., Chen X.P., Luo J., Zhang Z.L. The pharmacogenomics of valproic acid // J Hum Genet. 2017 Dec; 62(12):1009-1014. doi: 10.1038/jhg.2017.91.

7.Dickinson R.G., Hooper, W. D., Dunstan, P. R. & Eadie, M. J. Urinary excretion of valproate and some metabolites in chronically treated patients // Ther. Drug Monit. 1989: 11,127–133.

8.DeVane CL. Pharmacokinetics, drug interactions, and tolerability of valproate // Psychopharmacol Bull. 2003;37 (2):25-42. PMID: 14624231.

9.Tan L., Yu J.T., Sun Y.P., Ou J.R., Song J.H., Yu Y. The influence of cytochrome oxidase CYP2A6, CYP2B6, and CYP2C9 polymorphisms on the plasma concentrations of valproic acid in epileptic patients // Clin Neurol Neurosurg. 2010 May;112(4):320-323. doi: 10.1016/j.clineuro.2010.01.002.

10.Kiang T.K., Ho P.C., Anari M.R., Tong V., Abbott F.S., Chang T.K. Contribution of CYP2C9, CYP2A6, and CYP2B6 to valproic acid metabolism in hepatic microsomes from individuals with the CYP2C9*1/*1 genotype // Toxicol Sci. 2006 Dec;94(2):261-271.PMID: 16945988.

11.Budi T., Toth K., Nagy A., Szever Z., Kiss A., Temesvári M., Háfra E.et al.. Clinical significance of CYP2C9-status guided valproic acid therapy in children // Epilepsia. 2015; 56(6): 849-855.

12.Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А. Исследование полиморфизма гена CYP2C9 у женщин, принимающих вальпроаты // Медицинская генетика. 2015. №10. С. 36–42.

13.Voso M.T., Santini V., Finelli C., Musto P., Pogliani E., Angelucci E., Fioritoni G. et al. Valproic acid at therapeutic plasma levels may increase 5-azacytidine efficacy in higher risk myelodysplastic syndromes // Clin Cancer Res. 2009 Aug 1;15(15):5002–5007. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09- 0494.

14.Hung C.C., Ho J.L., Chang W.L., Tai J.J., Hsieh T.J., Hsieh Y.W., Liou H.H. Association of genetic variants in six candidate genes with valproic acid therapy optimization // Pharmacogenomics. 2011 Aug; 12(8):1107-17. doi: 10.2217/ pgs.11.64.

15.Guo Y., Hu C., He X., Qiu F. & Zhao, L. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9genotypes on plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy // Drug Metab. Pharmacokinet.2012; 27, 536–542. PMID: 2309935.

18.Chu X.M., Zhang L.F., Wang G.J., Zhang S.N., Zhou J.H. & Hao, H.P. Influence of UDP-glucuronosyltransferase polymorphisms on valproic acid pharmacokinetics in Chinese epilepsy patients. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2012; 68, 1395–1401. doi:10.3923/ijp.2017.495.500.

19.Wang Q., Zhao L., Liang M., Dong Y., Yun W., Qiu F. et al. Effects of UGT2B7 genetic polymorphisms on serum concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy comedicated with lamotrigine // Ther. Drug Monit.2016; 38, 343–349. doi:10.1097/FTD.0000000000000271.

20.Fattore C., Messina S., Battino D., Croci D., Mamoli D., Perucca E. The influence of old age and enzyme inducing comedication on the pharmacokinetics of valproic acid at steady-state: A case-matched evaluation based on therapeutic drug monitoring data. // Epilepsy Res. 2006 Aug; 70(2-3):153-160. PMID: 16730950.

21.Bialer M. Why are antiepileptic drugs used for nonepileptic conditions? // Epilepsia. 2012; Dec;53 (7):26-

33.doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03712.x.

22.Stepien K.M., Tomaszewski M., Tomaszewska J., Czuczwar S.J. The multidrug transporter P-glycoprotein in pharmacoresistance to antiepileptic drugs // Pharmacol. Rep.2012;64(5):1011–1019.

23.Kumari R., Lakhan R., Garg R.K., Kalita J., Misra U.K., Mittal B. Pharmacogenomic association study on the role of drug metabolizing, drug transporters and drug target gene polymorphisms in drug-resistant epilepsy in a north Indian population // Indian J Hum Genet. 2011 May; 17 (1):32-

40.doi:10.4103/0971-6866.80357

24.Kwan P., Arzimanoglou A., Berg A.T., Brodie M.J., Allen Hauser W., Mathern G., Moshé S.L. et al.. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies // Epilepsia. 2010 Jun; 51(6):1069-77. doi: 10.1111/j.15281167.2009.02397.x.

25.Yu L., Liao W.P., Yi Y.H., Qiu G. ABCB1 G2677T/A polymorphism is associated with the risk of drug-resistant epilepsy in Asians// Epilepsy Res. 2015 Sep;115:100-108. doi:10.1016/j.eplepsyres.2015.05.015.

26.Haerian B.S., Roslan H., Raymond A.A., Tan C.T., Lim K.S., Zulkifli S.Z., et al. ABCB1 C3435T polymorphism and the risk of resistance to antiepileptic drugs in epilepsy: a systematic review and meta-anal- ysis // Seizure.2010;19(6):339–346. doi: 10.1016/j.seizure.2010.05.004.

27.Haerian B.S., Lim K.S., Tan C.T., Raymond A.A., Mohamed Z. Association of ABCB1 gene polymorphisms and their haplotypes with response to antiepileptic drugs: a systematic review and meta-analysis // Pharmacogenomics. 2011;12(5):713–725. doi: 10.2217/pgs.10.212.

28.Turgut G., Kurt E., Sengul C., Alatas G., Kursunluoglu R., Oral T. et al. Association of MDR1 C3435T polymorphism with bipolar disorder in patients treated with valproic acid // Mol. Biol. Rep. 2009; 36, 495–499. Doi: 10.1007/ s11033-007-9206-z.

29.Ghodke-Puranik Y., Thorn C. F., Lamba J. K., Leeder J. S., Song W., Birnbaum A.K. et al. Valproic acid path-

hashi Y., Imai K. et al. Influence of uridine diphosphate glucuronosyltransferase 2B7 -161C4T polymorphism on the concentration of valproic acid in pediatric epilepsy patients

//Ther. Drug Monit.2014; 36, 406–409. PMID 24365988.

17.Sun Y.X., Zhuo W.Y., Lin H., Peng Z.K., Wang H.M., Huang H.W. et al. The influence of UGT2B7 genotype on valproic acid pharmacokinetics in Chinese epilepsy patients // Epilepsy Res. 2015; 114, 78–80. doi:10.1016/j.seizure.2017.07.005.

macogenet.Genomics. 2013; 23, 236–241. doi: 10.1097/ FPC.0b013e32835ea0b2.

30.Chateauvieux S., Morceau F., Dicato M. & Diederich M. Molecular and therapeutic potential and toxicity of valproic acid// J. Biomed. Biotechnol. 2010. doi:10.1155/2010/479364.

31.Mesdjian E., Ciesielski L., Valli M., Bruguerolle B., Jadot G., Bouyard P., Mandel P. Sodium valproate: kinetic profile and effects on GABA levels in various brain areas of

Карбамазепин (КМЗ) – дибензазепин, ЛС из группы производных карбоксамида. Структурно КМЗ близок к трициклическим антидепрессантам, имеет структурное сходство с имипрамином. В основном КМЗ используется в качестве ПЭП при фокальных моторных припадках и тонико-кло- нических припадках. КМЗ оказывает умеренный нормотимический эффект. Одним из показаний к применению КМЗ, наряду с эпилепсией, является терапия биполярного аффективного расстройства [1, 2]. Многочисленные исследования подтвердили, что КМЗ эффективен как при стабилизации маниакальной аффективной фазы, так и при профилактике рецидива [3]. В 1953 году КМЗ был открыт В. Шиндлером (Базель, Швейцария), а в 1960 году он разработал синтез этого ЛС [4]. В 1962 году КМЗ стал применяться при невралгии тройничного нерва. С 1965 года КМЗ был зарегистрирован и стал использоваться в качестве ПЭП в Великобритании, с 1974 года – в США, с 1997 года – в России. С 1971 года в Японии КМЗ стал использоваться при терапии биполярных расстройств и агрессии, резистентных к АП [5, 6, 7].

Хотя КМЗ относится к ПЭП 1-го поколения, он по-прежнему назначается как взрослым, так и детям. При сравнении показателей назначения ПЭП среди детей с эпилепсией в Хорватии показатель КМЗ уступал только препаратам вальпроевой кислоты (37% против 51%) [8]. Около 33,3% детей с эпилепсией в Иордании [9] получали КМЗ в 2014 году, и до 2013 года КМЗ был наиболее часто назначаемым ПЭП пациентам в Бангладеш в возрастной группе 11–30 лет (67%) [10]. В развитых странах (Австралия [11], Норвегия [12], Гонконг [13] и др.) в последние годы наблюдается тенденция к снижению использования КМЗ и замене его ПЭП 2-го и 3-го поколений, но это снижение не превысило 30% от предыдущего уровня прописывания [14].

ВКрасноярском крае Российской Федерации уровень потребления КМЗ среди ПЭП также уступает по потреблению только препаратам ВК (87,42 и 295,99 DDD /1000 пациентов в день соответственно), но существенно превышает уровень потребления других ПЭП (например, топирамат 48,06 DDD/1000 пациентов в день, леветирацетам 19,2 DDD /1000 пациентов в день, ламотриджин 17,43 DDD/1000 пациентов в день) [15]. Частота назначения КМЗ при лечении эпилепсии также уступает только препаратам ВК (25,3% и 60,85% соответственно), превышая частоту назначения других ПЭП при лечении большинства форм эпилепсии, таких как G40.0, G 40.1, G40.3, G40.4, G40.5 Сравнение частоты развития нежелательных реакций (НР) выявило более редкую регистрацию НР при применении КМЗ, чем при использовании ВК (25,90% против 40,32%, р<0,05). При сравнении частоты развития НР на КМЗ и на другие ПЭП статистически значимого преимущества последних перед КМЗ в части безопасности их применения не обнаружено, а частота топира- мат-индуцированных НР была статистически значимо выше (43,64% против 25,90%; р<0,05) [16].

Аггравация эпилептических припадков – парадоксальный фармакодинамический эффект ПЭП, в результате которого увеличивается либо частота эпилептических припадков, либо количество новых припадков, у пациентов, принимающих КМЗ, была невысокой (3,19%) и статистически значимо не отличалась по сравнению

спациентами, принимающими вальпроаты (5,28%, р>0,05). При этом аггравация кластеров на фоне приема КМЗ отсутствовала, а на фоне приема леветирацетама, ламотриджина и топирамата зарегистрирована в 1,34%, 1,18% и 0,61% случаев соответственно [17].

Вструктуре КМЗ-индуцированных НР наиболее часто отмечается развитие нарушений рит-

ма сердца (20%), сонливость (20%) и поражения кожи (5%) [18]. Спектр КМЗ-индуцированных НР достаточно широк и во многом генетически детерминирован. Успехи бурно развивающейся новой отрасли медицинской науки – персонализированной медицины – свидетельствуют о том, что определение и учет носительства ОНВ генов, влияющих на фармакологический ответ на действие КМЗ, является областью интересов фармакогенетических исследований, а разработка методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма пациента на действие КМЗ выступает задачей клинической психоневрологии и психофармакогенетики [19, 20, 21, 22].

Механизм действия

Механизм действия КМЗ имеет сходство с механизмом действия ПЭП группы производных гидантоина. Лидирующая гипотеза основывается на том, что КМЗ блокирует потенциал-зави- симые натриевые каналы в мембранах нейронов ЦНС, позволяющих нейронам генерировать потенциалы действия. Уменьшение количества доступных для активации возбуждающих потен- циал-зависимых натриевых каналов (терапевтические концентрации КМЗ инактивируют около 50% каналов) повышает порог возбудимости нейронов. Этот механизм действия КМЗ приводит к изменению синаптического проведения импульсов, предотвращая возникновение серийных разрядов, повышая судорожный порог и уменьшая риск развития эпилептического приступа.

ГАМК, являющаяся ингибиторным нейротрансмиттером в ЦНС, играет важную роль в регуляции нейротрансмиссии дофамина и глутамата. Действие КМЗ может быть связано и с усилением проводимости тормозных по- тенциал-зависимых хлорных каналов, выражающимся в кратковременном воздействии на субъединицы α1, β2, γ2 ГАМКА-рецепторов, ассоциированных с данными каналами. Предложены следующие гипотезы действия КМЗ: снижение высвобождения глутамата, являющегося возбуждающим нейромедиатором в ЦНС; увеличение проводимости тормозных потенци- ал-зависимых калиевых каналов; модуляция возбуждающих потенциал-зависимых кальциевых каналов [23]. Показано, что пациенты с биполярным аффективным расстройством имеют более низкие уровни ГАМК, что приводит к эксайтотоксичности и может индуцировать апоптоз нейронов. Интересно также, что длительное применение КМЗ способствует повышению регуляции ГАМК-рецепторов в гиппокампе, приводя к этому в качестве потенциального конвергентного механизма для стабилизации настроения. КМЗ

является агонистом ГАМК-рецепторов, поскольку было также показано, что он потенцирует ГАМК-рецепторы, состоящие из субъединиц α1, β2 и γ2. Этот механизм может способствовать эффективности КМЗ при невропатической боли и биполярном аффективном расстройстве [24]. Глутамат является универсальным возбуждающим нейромедиатором. КМЗ способен слабо блокировать приток кальция через глутаматные рецепторы подтипа NMDA. Кроме того, КМЗ может оказывать антиглутаматное действие как за счет снижения выделения глутамата, так и за счет относительного снижения постсинаптической эффективности глутамата и ингибирования притока кальция. Антидепрессивное и стабилизирующее настроение под действием КМЗ связывают с его глутаматным антагонизмом [25].

Дофамин является основным нейротрансмиттером, участвующим в патофизиологическом механизме биполярных расстройств. Нормотимические эффекты КМЗ могут быть связаны с подавлением обмена дофамина. КМЗ не является прямым антагонистом рецепторов дофамина и оказывает свое действие на систему дофамина посредством ряда других механизмов. Длительное применение КМЗ приводит к снижению плотности D2-рецепторов и фосфорилирования D2-подобных рецепторов. Сообщалось о повышении уровня дофамина в префронтальной коре после хронического введения КМЗ. Также КМЗ снижает уровни метаболита дофамин – гомованиловой кислоты – в ликворе у пациентов с аффективным расстройством после введения пробенецида, что согласуется с его способностью уменьшать оборот дофамина у животных [26].

КМЗ блокирует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и G-белки, может усиливать некоторые инозитолфосфатазы, увеличивает мозговой нейротрофический фактор (BDNF). Хроническое введение КМЗ повышает уровень GRK3 в мозге крыс, который участвует в гомологичной десенсибилизации рецепторов, связанных с активированным агонистом (G-белком). По данным посмертного исследования, уровень GRK3 снижается у пациентов с биполярным аффективным расстройством [27]. Также показано, что КМЗ уменьшает высвобождение норадреналина, являющегося основным нейромедиатором, участвующим в патогенезе биполярного аффективного расстройства [28].

Эффект КМЗ в облегчении боли связан с блокадой синаптической передачи в ядре тройничного нерва и с уменьшением посттетанического потенцирования синаптической передачи в спинном мозге. КМЗ также обладает антихолинергическим, центральным антидиуретическим, антиаритмическим, миорелаксирующим, анти-

279