5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Клиническая_психофармакогенетика_Р_Ф_Насырова,_Н_Г

тогенез депрессивных расстройств и выраженность терапевтического ответа на ЦТП, была исследована ассоциация трех полиморфных вариантов: rs7103411, rs6265 (Val66Met) и rs7124442

сответом на монотерапию ЦТП. Установлена значимая ассоциацияносительства генотипаТТ (rs7124442 и rs7103411)с низкой эффективностью терапии ЦТП.Аналогичный результат был получен для генотипа СС (rs6265). Тем не менее, анализ STAR*D не дал значимых результатов ни по одному из десяти маркеров. Авторы указывают, что их результаты не подтверждают однозначную связь между носительством ОНВBDNF и характером ремиссии при терапии ЦТП, однако носительство данныхОНВ может расцениваться как предрасполагающие факторы [46].

ГенSLC6A4кодирует белок-переносчик серотонина. Основные варианты гена, носительство которых имеет влияние на характер терапевтического ответа на ЦТП, представляют собой вставку или делецию 44 пар нуклеотидов в промоторном регионе гена. Установлена ассоциация

свыраженностью терапевтического ответа на антидепрессанты: носители длинной аллели (L) 5-HTTLPR показывалиболее выраженный терапевтический ответ, чем гомозиготы по короткой аллели (S) [66]. Большинство приведенных исследований для ЦТП подтверждают указанную закономерность [48, 64, 65].Особым случаем является фармакотерапия поведенческих симптомов деменции у группы пожилых пациентов. Соотношение риск/польза при этом подвергается сомнению: антипсихотики IIгенерации плохо переносятся пациентами, а эффективность

альтернативных методов лечения, например, ЦТП не определены. В этом случае превентивное определение эффективности и безопасности терапии становится принципиально важным. Так, для гомозиготных носителей аллели S было характерно раннее появление и большая выраженность НР при терапии ЦТП, что приводило к прекращению курса терапии [49]. Эти результаты были получены после исключенияиз анализапациентов афро-американскогопроисхождения, у которых эффект носительства данной аллели влияния на выраженность НР не имел.

Гены изоформ рецептора серотонина (HTR2A и HTR1D)Ген HTR2A кодирует 5-HT2A рецепторы, которые рассматриваются в качестве значимых кандидатов модификации антидепрессивного ответа. Несмотря на множество генетических исследований, роль генетической изменчивости HTR2A в норме и патологии остается неопределенной.Для изучения регуляторных вариантовHTR2A, исследовательскаягруппа под руководствомRyanM. Полностью секвенировала транскриптомы из 10 областей ГМ человека с параллельным секвенированием РНК. В анализ было включено более 10 промоторных вариантов. Установлена ассоциация носительства генотипа АА (rs6316) cвысоким риском развития НР при терапии ЦТП по сравнению с носительством генотипа GG [55].

Фармакогенетический подход к персонализированному подбору психофамакотерапииособенно актуален в терапии пациентов молодого возраста из-за высокого суицидального риска в данной группе, связанного с терапиейЦТП. Был

1.Cipriani A., Purgato M., Furukawa T.A., Trespidi C., Imperadore G., Signoretti A. et al. Citalopram versus other anti-depressive agents for depression // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012; doi:10.1002/14651858. cd006534.pub2.

2.National Clinical Practice Guideline. Depression: The treatment and management of depression in adults // National Institute for Health and Clinical Excellence (UK), 2017. – 410 p. https://providers.kaiserpermanente:info_ assets/cpp_cod/cod_depression_guideline_0712.pdf. Published 2019. Accessed September 13, 2019.

3.Cipriani A., Furukawa T.A., Salanti G., Geddes J.R., Higgins JP., Churchill R. et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multipletreatments meta-analysis // The Lancet. 2009; 373(9665): 746–758. doi:10.1016/s0140-6736(09)60046-5.

4.UrządRejestracjiProduktówLeczniczych, WyrobówMedycznychiProduktówBiobójczych (Office for Registration of Medicinal Products, Medical Devices and Biocides) “Archived copy” (PDF). Archivedfromtheoriginal (PDF) on 5 November 2013. Retrieved 24 September 2013.

5.Citalopram Hydrobromide Monograph for Professionals - Drugs.com. Drugs.com. https://www.drugs.com/ monograph/citalopram-hydrobromide.html. Published 2019. Accessed September 13, 2019.

6.Moore N., Verdoux H., Fantino B. Prospective, multicentre, randomized, double-blind study of the efficacy of escitalopram versus citalopram in outpatient treatment of major depressive disorder // International clinical psychopharmacology. 2005; 20(3): 131-7. doi:10.1097/00004850- 200505000-00002.

7.Sean P. Kane B. The Top 300 of 2019. Clincalc.com. https://clincalc.com/DrugStats/Top300Drugs.aspx. Pub-

9.Celexa (citalopram hydrobromide) Tablets/Oral Solution (PDF). Prescribing Information. Forest Laboratories, Inc. Accessdata.fda.gov. https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2009/020822s037,021046s015lbl. pdf. Published 2019. Accessed September 13, 2019.

10.Qirjazi E., McArthur E., Nash D.M., Dixon S.N., Weir M.A., Vasudev A. Risk of Ventricular Arrhythmia with Citalopram and Escitalopram: A Population-Based Study

//PLOS ONE. 2016; 11 (8): e0160768. doi:10.1371/journal. pone.0160768.

11.Girardin F.R., Gex-Fabry M., Berney P., Shah D., Gaspoz J.M., Dayer P. Drug-induced long QT in adult psychiatric inpatients: the 5-year cross-sectional ECG Screening Outcome in Psychiatry study // The American Journal of Psychiatry. 2013; 170(12): 1468–1476. doi:10.1176/appi. ajp.2013.12060860.

12.Ross L.E., Grigoriadis S., Mamisashvili L., Vonderporten E.H., Roerecke M., Rehm J. Selected pregnancy and delivery outcomes after exposure to antidepressant medication: a systematic review and meta-analysis // JAMA Psychiatry. 2013; 70(4): 436–443. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.684.

13.Sangkuhl K., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB summary: citalopram pharmacokinetics pathway // Pharmacogenetics and Genomics. 2011; 21(11):769-772.

14.doi: 10.1097/FPC.0b013e328346063f.

15.FDA Label. S3-us-west-2.amazonaws.com. https:// s3-us-west-2.amazonaws.com/drugbank/fda_labels/ DB00215.pdf?1548977283. Published 2019. Accessed September 13, 2019.

16.Hyttel J., Bøgesø K.P., Perregaard J., Sánchez C. The pharmacological effect of citalopram residues in the

(S)-(+)-enantiomer // Journal of Neural Transmission. 1992; 88(2): 157–160. doi:10.1007/bf01244820.

19.\ Rocha A., Marques M.P., Coelho E.B., Lanchote V.L. Enantioselective analysis of citalopram and demethylcitalopram in human and rat plasma by chiral LC-MS/MS: Application to pharmacokinetics // Chirality. 2007; 19(10): 793–801. doi:10.1002/chir.20452.

20.\ Citalopram Pathway. PharmGKB. https://www. pharmgkb:pathway/PA164713429. Published 2019. Accessed September 13, 2019.

21.\ Pollock B.G. Citalopram: a comprehensive review

//Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2001; 2(4): 681-698. doi:10.1517/14656566.2.4.681.

22.\ Sidhu J., Priskorn M., Poulsen M., Segonzac A., Grollier G., Larsen F. Steady-state pharmacokinetics of the enantiomers of citalopram and its metabolites in humans

//Chirality. 1997; 9(7): 686–692. doi:10.1002/(sici)1520- 636x(1997)9:7<686::aid-chir9>3.0.co;2-5.

23.\ Olesen O.V., Linnet K. Studies on the Stereoselective Metabolism of Citalopram by Human Liver Microsomes and cDNA-Expressed Cytochrome P450 Enzymes // Pharmacology. 1999; 59(6): 298–309. doi:10.1159/000028333.

24.\ Berzas-Nevado J.J., Villaseñor-LLerena M.J., Guiberteau-Cabanillas C., Rodríguez-Robledo V. Enantiomeric screening of racemic citalopram and metabolites in human urine by entangled polymer solution capillary electrophoresis: An innovatory robustness/ruggedness study // ELECTROPHORESIS. 2006; 27(4): 905–917. doi:10.1002/ elps.200500413.

25.\ Burke, W. J. Escitalopram // Expert Opinion on Investigational Drugs. 2002; 11(10): 1477–1486. doi:10.1517/1 3543784.11.10.1477.

26.\ Baumann P. Pharmacology and pharmacokinetics of citalopram and other SSRIs // International Clinical Psychopharmacology. 1996; 11(1):5-11. PMID 8732438.

27.\ Fabbri C., Serretti A. Pharmacogenetics of major depressive disorder: top genes and pathways toward clinical applications // Current psychiatry reports. 2015; 17(7): 50. doi:10.1007/s11920-015-0594-9.

28.\ Sindrup S.H., Brøsen K., Hansen M.G., Aaes-Jør- gensen T., Overø K.F., Gram L.F. Pharmacokinetics of citalopram in relation to the sparteine and the mephenytoin oxidation polymorphisms // Therapeutic drug monitoring. 1993; 15(1): 11-7. doi:10.1097/00007691-199302000-00002.

29.\ Baumann P., Nil R., Souche A., Montaldi S., Baettig D., Lambert S. et al. A double-blind, placebo-controlled study of citalopram with and without lithium in the treatment of therapy-resistant depressive patients: a clinical, pharmacokinetic, and pharmacogenetic investigation // Journal of clinical psychopharmacology. 1996; 16(4): 307-314. PMID 8835706.

30.\ Fabbri C., Tansey K.E., Perlis R.H., Hauser J., Henigsberg N., Maier W. et al. Effect of cytochrome CYP2C19 metabolizing activity on antidepressant response and side effects: Meta-analysis of data from genome-wide association studies // European neuropsychopharmacology: the journal oftheEuropeanCollegeofNeuropsychopharmacology.2018, 28(8): 945-954. doi:10.1016/j.euroneuro.2018.05.009.

31.\ Carlsson B., Olsson G., Reis M., Wålinder J., Nordin C., Lundmark J. et al. Enantioselective analysis of citalopram and metabolites in adolescents // Therapeutic drug monitoring. 2001;23(6): 658–664. doi:10.1097/00007691- 200112000-00011.

32.\ Mrazek D.A., Biernacka J.M., OʼKane D.J., Black J.L., Cunningham J. M., Drews M.S. et al. CYP2C19 variation and citalopram response // Pharmacogenetics and genomics. 2011; 21(1): 1–9. doi:10.1097/fpc.0b013e328340bc5a.

33.\ Herrlin K., Yasui-Furukori N., Tybring G., Widén J., Gustafsson L.L., Bertilsson L. Metabolism of citalopram enantiomers in CYP2C19/CYP2D6 phenotyped panels of healthy Swedes // British journal of clinical pharmacology. 2003; 56(4): 415–421. doi:10.1046/j.13652125.2003.01874.x.

34.\ Yu B-N. Pharmacokinetics of citalopram in relation to genetic polymorphism of CYP2C19 // Drug Metabolism and Disposition. 2003; 31(10): 1255–1259. doi:10.1124/ dmd.31.10.1255.

35.\ Rudberg I., Hendset M., Uthus L.H., Molden E., Refsum H. Heterozygous mutation in CYP2C19 significantly increases the concentration/dose ratio of racemic citalopram and escitalopram (S-citalopram) // Therapeutic drug monitoring. 2006; 28(1): 102–105. doi:10.1097/01. ftd.0000189899.23931.76.

36.\ Yin O.Q., Wing Y.-K., Cheung Y., Wang Z.-J., Lam S.- L., Chiu H.F., Chow M.S. Phenotype-genotype Relationship and Clinical Effects of Citalopram in Chinese Patients // Journal of Clinical Psychopharmacology. 2006; 26(4): 367–372. doi:10.1097/01.jcp.0000227355.54074.14.

37.\ Peters E.J., Slager S.L., Kraft J.B., Jenkins G.D., Reinalda M.S., McGrath P.J., Hamilton S.P. Pharmacokinetic Genes Do Not Influence Response or Tolerance to Citalopram in the STAR*D Sample // PLoS ONE. 2008; 3(4): e1872. doi:10.1371/journal.pone.0001872.

38.\ Chen B., Xu Y., Jiang T., Feng R., Sun J., Zhang W. et al. Estimation of CYP2D6*10 genotypes on citalopram disposition in Chinese subjects by population pharmacokinetic assay // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2013; 38(6): 504–511. doi:10.1111/jcpt.12029.

39.\ Fudio S., Borobia A.M., Piñana E., Ramírez E., Tabarés B., Guerra P. e al. Evaluation of the influence of sex and CYP2C19 and CYP2D6 polymorphisms in the disposition of citalopram // European Journal of Pharmacology. 2010; 626(2-3): 200–204. doi:10.1016/j.ejphar.2009.10.007.

40.\ Grasmader K., Verwohlt P., Rietschel M., Dragicevic A., Muller M., Hiemke C. Impact of polymorphisms of cy- tochrome-P450 isoenzymes 2C9, 2C19 and 2D6 on plasma concentrations and clinical effects of antidepressants in a naturalistic clinical setting // European Journal of Clinical Pharmacology. 2004; 60(5). doi:10.1007/s00228-004-0766-8.

41.\ De Vos A., van der Weide J., Loovers H.M. Association between CYP2C19*17 and metabolism of amitriptyline, citalopram and clomipramine in Dutch hospitalized patients

//The Pharmacogenomics Journal. 2011; 11(5): 359–367. doi:10.1038/tpj.2010.39.

42.\ Chang M., Tybring G., Dahl M.-L., Lindh J. D. Impact of Cytochrome P450 2C19 Polymorphisms on Citalopram/Escitalopram Exposure: A Systematic Review and Meta-Analysis // Clinical Pharmacokinetics. 2014; 53(9): 801–811. doi:10.1007/s40262-014-0162-1.

43.\ De Vos A., van der Weide J., Loovers H.M. Association between CYP2C19*17 and metabolism of amitriptyline, citalopram and clomipramine in Dutch hospitalized patients

//The Pharmacogenomics Journal. 2010; 11(5): 359–367. doi:10.1038/tpj.2010.39.

44.\ Cypalleles.ki.se. http://www.cypalleles.ki.se. Published 2019. Accessed September 13, 2019.

45.\ Bradford L.D. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants // Pharmacogenomics 2002; 3: 229–43. doi:10.1517/14622416.3.2.229.

46.\ Gaedigk A., Blum M., Gaedigk R., Eichelbaum M., Meyer U.A. Deletion of the entire cytochrome P450 CYP2D6 gene as a cause of impaired drug metabolism in poor metabolizers of the debrisoquine/sparteine polymorphism // Am J Hum Genet. 1991; 48: 943–50. PMID: 1673290.

47.\ Domschke K., Lawford B., Laje G., Berger K., Young R., Morris P. et al. Brain-derived neurotrophic factor ( BDNF) gene: no major impact on antidepressant treatment response

//The International Journal of Neuropsychopharmacology. 2009; 13(01): 93. doi:10.1017/s1461145709000030.

48.\ Ellsworth K.A., Moon I., Eckloff B.W., Fridley B.L., Jenkins G.D. et al. FKBP5 genetic variation // Pharmacogenetics and Genomics. 2013; 23(3): 156–166. doi:10.1097/fpc.0b013e32835dc133.

253

49.Mrazek D.A., Rush A.J., Biernacka J.M., O’Kane D.J., Cunningham J.M., Wieben E.D. et al. SLC6A4 variation and citalopram response // American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2009; 150B(3): 341–351. doi:10.1002/ajmg.b.30816.

50.Dombrovski A.Y., Mulsant B.H., Ferrell R.E., Lotrich F.E., Rosen J.I., Wallace M. et al. Serotonin transporter triallelic genotype and response to citalopram and risperidone in dementia with behavioral symptoms // International Clinical Psychopharmacology. 2010; 25(1): 37–45. doi:10.1097/yic.0b013e328333ee10.

51.Shiroma P.R., Drews M.S., Geske J.R., Mrazek D.A. SLC6A4 Polymorphisms and Age of Onset in Late-life Depression on Treatment Outcomes with Citalopram: A Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) Report // The American Journal of Geriatric Psychiatry. 2014; 22(11): 1140–1148. doi:10.1016/j. jagp.2013.02.012.

52.Tsai S.-J., Liou Y.-J., Hong C.-J., Yu Y.W-Y., Chen T-J. Glycogen synthase kinase-3β gene is associated with antidepressant treatment response in Chinese major depressive disorder // The Pharmacogenomics Journal. 2008; 8(6): 384–390. doi:10.1038/sj.tpj.6500486.

53.Ji Y., Biernacka J.M., Hebbring S., Chai Y., Jenkins G.D., Batzler A. et al. Pharmacogenomics of selective serotonin reuptake inhibitor treatment for major depressive disorder: genome-wide associations and functional genomics // The Pharmacogenomics Journal. 2012; 13(5): 456–463. doi:10.1038/tpj.2012.32.

54.Papiol S., Arias B., Gastó C., Gutiérrez B., Catalán R., Fañanás L. Genetic variability at HPA axis in major depression and clinical response to antidepressant treatment // Journal of Affective Disorders. 2007; 104(1-3): 83–90. doi:10.1016/j.jad.2007.02.017.

55.Ji Y., Hebbring S., Zhu H., Jenkins G.D., Biernacka J., Snyder K. et al. Glycine and a Glycine Dehydrogenase (GLDC) SNP as Citalopram/Escitalopram Response Biomarkers in Depression: Pharmacometabolomics-

Informed Pharmacogenomics // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2010; 89(1): 97–104. doi:10.1038/ clpt.2010.250.

56. Smith R.M., Papp A.C., Webb A., Ruble C.L., Munsie L.M., Nisenbaum L.K.et al. Multiple Regulatory Variants Modulate Expression of 5-Hydroxytryptamine 2A Receptors in Human Cortex // Biological Psychiatry. 2013; 73(6): 546–554. doi:10.1016/j.biopsych.2012.09.028.

pharmacogenomic study of citalopram-induced side effects in STAR*D // Translational Psychiatry. 2012; 2(7): e129– e129. doi:10.1038/tp.2012.57.

59.Laje G., Allen A.S., Akula N., Manji H., John Rush A., McMahon F.J. Genome-wide association study of suicidal ideation emerging during citalopram treatment of depressed outpatients // Pharmacogenetics and Genomics. 2009; 19(9): 666–674. doi:10.1097/fpc.0b013e32832e4bcd.

60.Laje G., Paddock S., Manji H., Rush A.J., Wilson A.F., Charney D. et al. Genetic Markers of Suicidal Ideation Emerging During Citalopram Treatment of Major Depression

//American Journal of Psychiatry. 2007; 164(10): 1530– 1538. doi:10.1176/appi.ajp.2007.06122018.

61.Amitai M., Kronenberg S., Carmel M., Michaelovsky E., Frisch A., Brent D. et al. Pharmacogenetics of citalopramrelated side effects in children with depression and/or anxiety disorders // Journal of Neural Transmission. 2016; 123(11): 1347–1354. doi:10.1007/s00702-016-1585-7.

62.Antypa N., Drago A., Serretti A. Genomewide interaction and enrichment analysis on antidepressant response // Psychological Medicine. 2013; 44(04): 753– 765. doi:10.1017/s0033291713001554.

63. Perlis R.H., Purcell S., Fava M., Fagerness J., Rush A J., Trivedi M.H. et al. Association Between Treatment-Emergent Suicidal Ideation With Citalopram and Polymorphisms Near Cyclic Adenosine Monophosphate Response Element Binding Protein in the STAR*D Study // Archives of General Psychiatry. 2007; 64(6): 689. doi:10.1001/archpsyc.64.6.689.

64.Uher R., Tansey K.E., Henigsberg N., Wolfgang M., Mors O. et al. Common Genetic Variation and Antidepressant Efficacy in Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis of Three Genome-Wide Pharmacogenetic Studies // American Journal of Psychiatry. 2013; 170(2): 207–17. doi:10.1176/ appi.ajp.2012.12020237.

65.Arias B., Catalán R., Gastó C., Gutiérrez B., Fañanás L. 5-HTTLPR polymorphism of the serotonin transporter gene predicts non-remission in major depression patients treated with citalopram in a 12-weeks follow up study // Journal of clinical psychopharmacology. 2003; 23(6): 563-7. doi:10.1097/01.jcp.0000095350.32154.73.

66.Hu X-Z., Rush A.J., Charney D., Wilson A.F., Sorant A.J.M., Papanicolaou G.J. et al. Association Between a Functional Serotonin Transporter Promoter Polymorphism and Citalopram Treatment in Adult Outpatients With Major

Эсциталопрам (ЭЦП) – селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), биологически активный S-энантиомерцитало- прама, известный также под торговым названием Ципралекс. Входит в четверку наиболее эффективных антидепрессантов [1]. В период доклинических испытаний, вместо ожидаемого двукратного увеличения активности, ЭЦП invitro и invivo оказался активнее своего предшественника более чем в два раза [2]. Первоначально предполагалось, что R-циталопрам просто не обладает биологической активностью, однако в настоящее время стало известно, что он подавляет эффект ЭЦП, являясь его субстратным конкурентном [3]. Данный препарат был разработан совместно датской фармацевтической компанией H. LundbeckA/S и ForestLaboratories, Inc, в последующем одобрен для лечения депрессии [4], панических расстройств (в т.ч. агорафобии) [5] и обсессив- но-компульсивного расстройства [6].

ЭЦП в диапазоне дозировок 10–20 мг/сутки хорошо переносится [7], чаще всего у пациентов регистрируются следующие НР: сексуальная дисфункция (более 40%) и тошнота. Данные НР являются основной причиной отказа от терапии [8].В последнюю декаду ЭЦП стал самым назначаемым антидепрессантом из группы СИОЗС[9]. Для ЭЦП характерен сложный механизм биотрансформации, при этом эффективность терапии и спектр НР во многом определены способностью пациента достигать и поддерживать концентрацию препарата в терапевтическом диапазоне. На данный момент определены группы пациентов, требующих значительно меньшую или же, наоборот, большую дневную дозировку ЭЦП.

Механизм действия

ЭЦП оказывает высокоселективное, дозозависимое, ингибирующее действие по отношению

кпереносчику серотонина (SERT). Его антидепрессивное действиеобусловлено повышением активности серотонинергической системы [10]. Радиоизотопный анализ показал, что ЭЦП обладает большей селективностью по отношению

кSERT по сравнению с другими препаратами из группы СИОЗС [11]. Высокая эффективность ЭЦП обусловлена способностью связываться с двумя сайтами SERT: высокоаффинным сайтом связывания (или первичным), который контролирует обратный захват серотонина и сайтом

связывания, обладающим низким сродством к ЭЦП (аллостерическим). Считается, что аллостерическое действие стабилизирует и продлевает период связывания ЭЦП с первичным сайтом [12].

Invitro ЭЦП показал незначительное сродство к адренергическим, дофаминергическим, серотонинергическим и мускариновым рецепторам [13]. ЭЦП активирует глутаматергические нейроны, оказывая влияние на когнитивные функции [14]. При длительной терапии ЭЦП выявлено повышение концентрации нейротрофического фактора мозга (BDNF) в лобной коре и гиппокампе [15]. Далее было установлено, что у пациентов с депрессией после курса монотерапии ЭЦП концентрация BDNF в ПК также нормализовалась [16]. Доклинические исследования выявили положительное влияние ЭЦП на нейрогенез [3]. Также известно о регуляторной способности препарата: ЭЦП способен нормализовать активность синаптических сигнальных белков [17]. После курса лечения ЭЦП достигается стабильное увеличение плотность 5-HT1A- рецепторов в миндалевидном теле и гиппокампе [18], обуславливая стойки антидепрессивный эффект [19]. ЭЦП способен дополнительно снижать концентрации дофамина и норадреналина в мезолимбической системе путем активации рецепторов 5-HT2 [20], что является основной причиной расстройств сексуальной сферы (SD) [21].

Лекарственные формы

ЭЦП-оксалат - липофильное вещество, слабо растворимое в воде. Выпускается в виде таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в дозировке 5 мг, 10 мг, 20 мг [22]. Торговые наименования: «Эсциталопрам», «Эйсипи», «Мирацитол», «Ципралекс» (Канада, Дания), «Селектра» (Германия, Исландия), «Санципам», «Ленуксин» (Польша), «Лексапро» (США), «Элицея» (Словения).

Фармакокинетика

Фармакокинетика ЭЦП и его метаболитов, S-деметилциталопрама (S-DCT) и S-дидиметилциталопрама (S-DDCT), сходна с таковой у циталопрама. ЭЦП в количестве 20 мг биоэквивалентен 40 мг циталопрама [23]. Препарат быстро всасывается после приема внутрь [23]. Биодоступность составляет приблизительно 80% [24]. Максимальная концентрация (Cmax) в ПК

255

достигается спустя 3-4 часа после однократного приема внутрь. У пациентов в возрасте 12-17 лет Cmax может быть увеличена на 26%. ЭЦП связан с белками ПК на 55% [25]. Стабильная концентрация в ПК достигается спустя 7–10 дней после начала приема. Фактор накопления для ЭЦП находится в диапазоне от 2,3 до 2,6. Максимальная концентрация в ПК при постоянном приеме оказывается выше [26]. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата [25].ЭЦП метаболизируется в печени [10]. N-деметилирование ЭЦП с образованием S-деметилциталопрама катализируется CYP3A4, CYP2C19 и, в меньшей степени, CYP2D6 [28]. Дальнейшее деметилиро- ваниеS-деметилциталопрамав S-дидиметилцита лопрамкатализируется CYP2D6. Далее происходит дезаминирование и дегидрирование до производного пропионовой кислоты, а также конъюгация с глюкуроновой кислотой [29].

Период полувыведения препарата варьирует в зависимости от метаболического профиля пациента от 27 до 32 часов, что соответствует однократному суточному приему препарата [30]. У пожилых пациентов период полувыведения увеличен примерно на половину, тогда как Cmax не изменяется. У индивидов с пониженной функцией печени период полувыведения в два раза выше, а значения клиренса ниже на 37% по сравнению со здоровыми индивидами [31]. Экскреция метаболитов через почки является основным путем выведения препарата из организма, при этом небольшая часть выделяется с фекалиями и только 8-10 % выводится без изменений [32].

Предположительно, основным путем метаболизма ЭЦП в тканях ГМ является процесс образования пропионата-ЭЦП, который включает два этапа: дезаминирование, опосредованное моноаминоксидазой (МАО-А и МАО-В), и последующее окисление альдегидоксидазой (AO) [33].

Фармакогенетика

На данный момент можно условно выделить следующие приоритетные направления поиска фармаогенетических маркеров эффективности и безопасности.

Фармакогенетическиемаркерыфармакокинетики ЭЦП(табл. 1): геныизоформцитохрома P450

(CYP2D19, CYP2D6, CYP1A2);

Фармакогенетические маркеры эффективности и безопасности терапии ЭЦП(табл. 2): геныизоформ рецептора серотонина (HTR2C, HTR2A, HTR1B), рецептора GPCR (GRK5), рибофлавин-фосфокиназы (RFK), нейротрофического фактора мозга или NTRK2 (BDNF),глициндегидрогеназы (GLDC), костного морфогенетического белка-5 (BMP5),

ERICH3-белка (ERICH3), тетраспанина-5 (TSPAN5), FKBP5-белка (FKBP51), FZD3-белка (FZD3) и интерлейкина-11 (IL11).

Фармакогенетические маркеры

фармакокинетики ЭЦП

Фармакогенетические исследования эффективности антидепрессантов и побочных эффектов сосредоточены на генах, участвующих в механизмах действия или в транспорте/метаболизме антидепрессантов, включая гены ферментов системы цитохромаP450(CYP450)[34].

Ген CYP2C19CYP2C19 является основной изоформой CYP450, ответственной за метаболизм циталопрама и ЭЦП. Генетическая изменчивость CYP2C19 достоверно коррелирует с концентрацией ЭЦП в ПК, соответственно генотипы, которые кодируют более активные формы фермента CYP2C19, связаны с более низким уровнем ЭЦП и более высоким соотношением метаболит/ЛС.Наблюдаемая связь между генотипом CYPC19и сывороточными концентрациями антидепрессанта не приводит к различиям в ответена терапию ЭЦП [42]. Более 20 полиморфных вариантов описаны для CYP2C19. Метаболические фенотипы CYP2C19 представлены МM, ПM, БM и СБM [36]. ММ являются носителями 2 неактивных аллелей (комбинации аллелей *2, *3, *4, *6, *8), ПМ - одну активную и одну неактивную аллели (например, аллельные комбинации *1/*2, *1/*3), БM - две активные аллели (аллельные комбинации *1/*1, *1/*17), СБMвариантные аллели, обуславливающие повышенный метаболизм (аллельная комбинация *17/*17 [36, 43, 44].CYP2C19 *2 (rs4244285) характеризуется одной нуклеотидной заменой, которая приводит к преждевременному стоп-кодону и, следовательно, не кодирует активный фермент CYP2C19 [45]. Это основной неактивный аллельный вариант у европейцев имеет частоту аллелей около 15% [46]. Вариант CYP2C19 *3 (rs4986893) составляет значительную долю фенотипа ММ у азиатов [47], тогда как у европеоидов он практически отсутствует.Фенотип ММ встречается у 13–23% азиатов [48].CYP2C19 *2 и CYP2C19 *3 вместе составляют большинство аллелей ММ [49].

Высокие концентрации ЭЦП регистрируются у ММ (CYP2C19*2, rs4244285), что повышает риск развития НР. УСБМ (CYP2C19*17) вследствие снижения концентрации препарата происходит снижение эффективности терапии ЭЦП. По сравнению с БM (CYP2C19 *1) у ММ высокая эффективность терапии ЭЦП и более высокие показатели ремиссии, а также более высокий риск развития НР со стороны ЖКТ, ЦНС, а также сексуальной дисфункции. Другие

метаболические фенотипы CYP2C19, включая СБМ, не имеют различий в эффективности или НР по сравнению с БM [35].Вместе с тем в другом исследовании не установлена связь между носительством аллельных вариантовCYP2C19 и развитием НР [44].

ММ (CYP2C19 *2, *3, *4, *5, *6, *8) имеют более низкую толерантность к циталопраму, однако, если пациенты способны переносить циталопрам, вероятность наступления ремиссии у них выше, чем у БM. Напротив, СБМ (CYP2C19 *17) могут не достигать адекватных уровней концентраций в ПК при стандартной дозировке, что также может приводить к более низким показателям ремиссии [38]. Носительство аллелей- CYP2C19*2(rs4244285) и CYP2C19*3 (rs4986893) ассоциировано со снижением метаболизма у 20% китайцев [50, 52], у 22% японцев [51]. Для сравнения: 1–7% населения европейской и афроамериканскойпопуляции являются ММ [46]. Напротив, частота носительства аллелиCYP2C19 *17 выше в шведской и эфиопской популяциях (18%), польской популяции (27%) и ниже в китайской популяции (4%) [53]. У ММ (носительство генотипов *2/*2, *2/*3 и *3/*3) регистрируются более высокие концентрации ЭЦП в ПК чем у БM, которые не влияют на выраженность ответа на терапию [36].

CYP2C19 *17- аллель, характеризующаяся специфическим промоторным вариантом (-806C4>T и- 3402C4>T) [53, 55]. Носительство этой аллелиассоциировано с повышенной активностью фермента [54]. Установлена более низкая средняя концентрацию ЭЦП в ПК у пациентов гомозиготных по аллелиCYP2C19 *17по сравнению с пациентами – носителями мажорного типа (CYP2C19 *1/*1) [37]. Также установлены особенности метаболизма ЭЦП в зависимости от пола, у женщин практически в 2 раза повышено соотношение ЭЦП к его метаболитам [43].

Ген CYP2D6ИзоферментCYP2D6 составляет небольшой процент от всех цитохромовP450, но отвечает за метаболизм приблизительно 25% всех ЛС, метаболизируемыхферментами системы цитохрома Р450 [56]. Ген CYP2D6 является высоко полиморфным с более чем 130 вариантами аллелей [57]. Конкретные варианты генов могут изменять каталитическую активность CYP2D6, что может привести к клинически значимым межиндивидуальным различиям в эффективности и безопасности ЛС [58]. Различаютследующие фенотипические группы: ММ (гомозиготные носители минорных вариантных аллелей, например, CYP2D6 *3, *4, *5, *6); БМ (носители функциональных аллелей, например, CYP2D6 *1,*2); ПМ (носители одного минорного варианта аллели, нефункционального или с пониженной активно-

стью, например, *10, *17, *41) и СБМ (носители более 2 функциональных аллей CYP2D6, обуславливающих повышенный метаболизм) [43].Распространенность генетических вариантов варьирует среди разных этнических групп [59].

Приблизительно 5-10% европейского населения являются ММ, при этом 75% ММ носители нефункционального аллели CYP2D6 *4 [60]. CYP2D6* 17 редко встречается у европеоидов (1-2%), но является распространенным (14%) у афроамериканцев [38]. Носителями аллели CYP2D6*5являются 2–7% европейцев и 3–7% китайцев [61], CYP2D6*10- 50–70% китайцев [62],CYP2D6 *36- 2,6% азиатов, но не выявлен у европейцев [63]. ММ имеют более высокие концентрации антидепрессантов в ПК, чем БM и у нихчащерегистрируютсядозозависимыеНР [64]. Ряд исследований получили отрицательные результаты в отношении ассоциации носительства аллелей CYP2D6 с ответом на терапиюЭЦП [39, 44].

Носители нефункциональных аллелей ПМ/ ММ (CYP2D6 *4/*41) по сравнению с CYP2D6 *1/*1имеют более высокую среднюю концентрацию препарата [65]. ММ (аллели *3, *8, *11, *14A, *15, *19, *20, *40, *4XN)/ПМ (*9, *10, *17, *29, *36, *41) имеют по сравнению с БM/БM (*1,*2, *35) более высокую среднюю концентрацию ЭЦП и более низкий средний метаболический индекс [49]. Носительство аллелиCYP2D6*10 оказывает влияние на фармакокинетикупрепарата, у гомозиготCYP2D6 *10/*10 зарегистрирован сниженный клиренс по сравнению с CYP2D6 *1/*1 [67].

ГенCYP1A2У носителей генотипов СС (rs4646427), GG (rs4646426), АА (rs2069521),

S-дидиметилциталопрами высокая частота НР [41].

Фармакогенетические маркеры эффективности

и безопасности терапии ЭЦП ГенBMP5кодирует костный морфогенети-

ческий белок 5, который принадлежит к семейству костных морфогенетических белков (BMPs) факторов роста. BMP5 широко экспрессируется в нервной системе [81]. Показано, что BMP5 способствует росту дендритов и необходим для формирования синапсов [81]. Установлено, что носительство генотипаGGrs41271330 ассоциировано с лучшим ответом на терапию по сравнению с [72].

ГенERICH3кодируетбелокERICH3 (Gluta- mate-richprotein 3), с которым связывают изменение концентрации серотонина в ПК, но механизм влияния ERICH3 на концентрацию серотонина неясен. У носителей генотипаАА (rs11580409)

эффективность терапии ЭЦП выше по сравнению с носителями генотипа AC и CC[73].

ГенTSPAN5кодирует белок тетраспанин 5 семейства мембранных белковтетраспанинов. Тетраспанины образуют молекулярные комплексы в плазматической мембране, которые могут модулировать клеточные сигналы. Носительство аллели G ОНВTSPAN5 (rs11947402)ассоциировано с более высокими исходными концентра-

циями серотонина в плазме, а также с большим снижением концентрации серотонина в плазме через 4 и 8 недель после начала терапии ЭЦП [73].

ГенFKBP5кодирует белок FKBP51 из семейства крупных иммунофилинов. С одной стороны, FKBP51 регулирует активность протеинкиназы В (Akt), которая играет роль в различных нейрональных процессах [83]. С другой стороны,