5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Клиническая_психофармакогенетика_Р_Ф_Насырова,_Н_Г

FKBP51 взаимодействует с глюкокортикоидными рецепторами, модулируя реакцию на стресс [84]. Сообщается, что носительство ОНВ генаFKBP5 может быть связан с риском рецидива депрессии и вариабельностью ответа на терапию антидепрессантами [85]. Носительство аллели А ОНВFKBP5(rs9380524) ассоциированонизкой эффективностью терапии ЭЦП. При этом, носительство SNV FKBP5rs11966198, rs16878806, rs16879318, rs28675670, rs34866878, rs41270080 ассоциировано с эффективностью терапии [74].

ГенFZD3кодирует FZD3 - мембранный белок из семейства рецепторов, сопряжённых с G-белком. Носительство ОНВ rs352428 может изменять связывание с факторами транскрипции, снижая активность люциферазы. Установлено, что носители генотипа GG имеют лучший ответ на терапию ЭЦП [74].

ГенHTR2Cкодируетрецепторы серотонина 5-HT2C, усиление серотонинергическойнейротрансмиссии которых способствует обезболивающему эффекту [86]. Установлено, что ответ на СИОЗС при нейропатической боли зависит от генотипа пациента [87]. Установлено, что у носителей аллели GSNV HTR2C (rs6318) регистрируется высокая эффективность терапии ЭЦП при лечении нейропатической боли [75].

ГенHTR2AиHTR1Вкодирует рецептор серотонина 2А (5-HT2A), который связан с возбуждающим G-белком (GPCR) [88] и широко экспрессируется в ЦНС, особенно в неокортикальных областях; он также может оказывать ингибирующее действие на некоторые из этих областей мозга [89]. Высокая плотность 5-HT2A в кортикальном слое позволяют предположить, что этот рецептор является ключевым в нейрокогнитивных процессах [90]. Установлено, что при применении СИОЗС при депрессии значительно улучшается вербальное обучение и память у пациентов старше 60 лет [91].Ген HTR1В кодирует рецептор серотонина 1B (5-HT1B), который представляет собой ингибирующий G-белком GPCR, экспрессируемый в корковых и подкорковых областях мозга. 5-HT1B участвует в когнитивных процессах, включая внимание и мотивацию [92].

5-HT1B и 5-HT2A реагируют на воздействие СИОЗС и поэтому представляет интерес как замед-

литель действия антидепрессантов [93].У пациентов, имеющихвысокоэкспрессируемые варианты геновHTR2А (rs6311) и HTR1B (11568817), чаще регистрируются НР в виде снижения внимания при терапии ЭЦП [76].

ГенIL11иIL6соответственно кодируют провоспалительные цитокины, интерлейкин-6 (IL6) и интерлейкин-11 (IL11). IL11 ингибирует передачу сигналов серотонина в ГМ, способствуя синтезу нейронами ацетилхолина вместо серо-

тонина [94]. Уровни IL6 повышены у лиц с депрессией [95] и являются самыми высокими у пациентов, резистентных к терапии антидепрессантами [96]. Носительство ОНВIL11 (rs1126757) иIL6 (rs7801617) влияют на клинический ответ на ЭЦП [97]. Носители аллели A в IL-11(rs1126757) имеют лучший ответ на лечение ЭЦП по сравнению с гомозиготами по аллели G (генотип GG), при этом респондеры имеют более низкую экспрессию IL11 после лечения ЭЦП в течение восьми недель. В отношении ассоциации носительства ОНВв IL6 (rs7801617) с эффективностью терапии ЭЦП полученытакже отрицательные результаты [77].

ГенRFKкодирует рибофлавин-киназу (RFK), которая катализирует фосфорилирование рибофлавина (витамина В2) с образованием мононуклеотида флавина. Выявлено недостаточное количество витаминов группы В, включая рибофлавин, у пациентов с депрессией [98]. Изменение транскрипцииRFK вызывает повышение уровня рибофлавин-киназы, которая может косвенно влиять на выраженность депрессивных симптомов и эффективность терапии СИОЗС.Носительство аллели Т (rs11144870) RFKассоциировано с низкой эффективностью циталопрама / ЭЦП при терапии депрессивного расстройства.

ГенGRK5кодирует связанную с G-белком рецепторную киназу, которая регулирует активность рецепторов, сопряженных с G-белком(GPCR). Установлено, что носительство аллелиGОНВGRK5 (rs915120) ассоциировано с низкой вероятностьюнаступления ремиссии при лечении ЭЦП [78]. Вместе с тем GWAS-исследованиях не выявлено связи носительстваОНВGRK5 (rs915120) иRFK(rs11144870) с эффективностью терапии [99, 100].

ГеныBDNFНейротрофический фактор мозга (BDNF) и его рецептор, нейротрофический рецептор тирозинкиназы типа 2 (NTRK2), участвуют в регуляции и росте серотонинергических нейронов [101]. Резкое снижение центральной экспрессии BDNF и дисфункцию пути NTRK2 может быть одним из факторов усиления суицидального поведения [102]. Гомозиготы ССBDNF (rs962369) имеют высоких рисквозникновения суицидальных мыслей при приеме ЭЦП по сравнению с гомозиготами ТТ[79].

Ген GLDCкодирует глициндегидрогеназу(GLDC), которая участвует в расщеплении глицина, повышенный уровень которого может быть маркером снижения ответа на СИОЗС. Изменение C на G в интроне 17 GLDC rs10975641 может привести к активации метаболизма глицина в ЦНС. Генотип СС ассоциирован со слабым

ответом на лечение циталопрамом/ЭЦП по сравнению с генотипом GG [80].

ГенSLC6A4 Имеютсяданныеосвязимеждуносительством полиморфного варианта5-HTTLPR и ответом на лечение антидепрессантами, при

котором носители «длинной» аллели (L) показывают лучший ответ, чем гомозиготы «коротких» аллелей (S) [71]. Установленаассоциации носительства«короткой» аллели с высоким риском возникновенияНР, включая боль в животе, головокружение, только тремор и головная боль [70].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.\ Keller M.B. Citalopram therapy for depression: a review of 10 years of European experience and data from US clinical trials// Journal ofClin. Psychiatry. 2000; 61:896-908. PMID: 11206593

2.\ Hyttel J., Bøgesø K.P., Perregaard J., Sánchez C. The pharmacological effect of citalopram resides in the (S)–

(+) enantiomer // Journal of Neural. Transm. 1992; 88:157160.doi: 10.1007/BF01244820

3.\ Mnie-Filali O., Faure C., Mansari M.E., LambasSenas L., Berod A., Zimmer L., Sanchez C., Haddjeri N. R-citalopram prevents the neuronal adaptive changes induced by escitalopram //Neuroreport. 2007; 18:1553– 1556. doi: 10.1097/WNR.0b013e3282f04047

4.\ Milne R.J., Goa K.L. Citalopram. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in depressive illness // Drugs. 1991;41:450–477.doi: 10.2165/00003495-199141030- 00008

5.\ Humble M., Wistedt B. Serotonin, panic disorder and agoraphobia: short-term and long-term efficacy of citalopram in panic disorders //IntClinPsychopharmacology. 1992;6(Suppl 5):21–39. PMID: 1341019

6.\ Masand P.S., Gupta S. Selective serotoninreuptake inhibitors: an update //Harv Rev Psychiatry. 1999;7:69–84. PMID: 10471245

7.\ Stahl S.M., Gergel I., Li D. Escitalopram in the treatment of panic disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Journal ofClin Psychiatry. 2003; 64 (11): 1322-7. doi: 10.4088/jcp.v64n1107

8.\ Gorman J.M., Korotzer A., Su G. Efficacy comparison of escitalopram and citalopram in the treatment of major depressive disorder: pooled analysis of placebocontrolled trials // CNS Spectrums. 2002; 7 (4 Suppl. 1): 40- 4. PMID: 15131492

9.\ Grover S., Avasth A., Kalita K., Dalal P.K., Rao G.P., Chadda R.K., et al. IPS multicentric study: Antidepressant prescription patterns //Indian journal of psychiatry. 2013;55(1), 41.doi: 10.4103/0019-5545.105503

10.\ Waugh J., Goa K.L. Escitalopram: a review of its use in the management of major depressive and anxiety disorders // CNS Drugs. 2003;17(5):343–362. doi: 10.2165/00023210-200317050-00004

11.\ Dhillon S., Scott L.J., Plosker G.L. Escitalopram: a review of its use in the management of anxiety disorders // CNS Drugs. 2006;20(9):763–790.doi: 10.2165/00023210- 200620090-00010

12.\ Chen F., Larsen M.B., Neubauer H.A., Sanchez C., Plenge P., Wiborg O. Characterization of an allosteric citalopram-binding site at the serotonin transporter // Journal of Neurochem. 2005;92(1):21–28.doi: 10.1111/j.14714159.2004.02835.x

13.\ Sa´nchez C., Bergqvist P.B.F., Brennum L.T., et al. Escitalopram, the S-(+)-enantiomer of citalopram, is a selective serotonin reuptake inhibitor with potent effects in

animal models predictive of antidepressant and anxiolytic activities // Psychopharmacology (Berl). 2003;167(4):35362. doi:10.1007/s00213-002-1364-z

14.\ Schilstrom B., Konradsson-Geuken A., Ivanov V., Gertow J., Feltmann K., Marcus M.M., et al. Effects of S-citalopram, citalopram, and R-citalopram on the firing patterns of dopamine neurons in the ventral tegmental area, N-methyl-Daspartate receptor-mediated transmission in the medial prefrontal cortex and cognitive function in the rat // Synapse. 2011; 65:357–367. doi:10.1002/syn.20853

15.\ Jacobsen J.P., Mork A. The effect of escitalopram, desipramine, electroconvulsive seizures and lithium on brainderived neurotrophic factor mRNA and protein expression in the rat brain and the correlation to 5-HT and 5-HIAA levels // Brain Res. 2004; 1024:183– 192. doi:10.1016/j. brainres.2004.07.065

16.\ Serra-Millas M., Lopez-Vilchez I., Navarro V., Galan A.M., Escolar G., Penades R., et al. Changes in plasma and platelet BDNF levels induced by S-citalopram in major depression // Psychopharmacology (Berl). 2011; 216 (1):1– 8. doi: 10.1007/s00213-011-2180-0

17.\ Musazzi L., Mallei A., Tardito D., Gruber S.H., Racagni G., Mathe A.A., et al. Early-life stress and antidepressant treatment involve synaptic signaling and Erk kinases in a gene-environment model of depression // J Psychiatr Res. 2010; 4 4:5 11–520.doi: 10.1016/j. jpsychires.2009.11.008

18.\ HahnA.,LanzenbergerR.,WadsakW.,Spindelegger C., Moser U., Mien L.K., et al. Escitalopram enhances the associationofserotonin-1Aautoreceptorstoheteroreceptors in anxiety disorders // J Neurosci2010; 30(43):14482– 14489. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2409-10.2010

19.\ Drevets W.C., Thase M.E., Moses-Kolko E.L., Price J., Frank E., Kupfer D.J., Mathis C. Serotonin-1A receptor imaging in recurrent 10 Psychopharmacology depression: replication and literature review //NuclMedBiol. 2007; 34:865–877.doi:10.1016/j.nucmedbio.2007.06.008

20.\ Meltzer H.Y., Young M., Metz J., Fang V.S., Schyve P.M., Arora R.C. Extrapyramidal side effects and increased serum prolactin following fluoxetine, a new antidepressant // J Neural Transm. 1979; 45:165–175. PMID: 313977

21.\ Bitran D., Hull E.M., Holmes G.M., Lookingland K.J. Regulation of male rat copulatory behavior by preoptic incertohypothalamic dopamine neurons // Brain Res Bull.1988; 20:323–331.doi:10.1016/0361-9230(88)90062- 7

22.\ Lundbeck Canada Inc Cipralex product monograph. 2011. Retrieved 05/27, 2011, from http://webprod.hc-sc. gc.ca/dpd-bdpp/item-iteme.do?pm-mp=00013046.

23.\ Drewes P., Tjijssen I., Mengel H., Larsen F. A singledose cross-over pharmacokinetic study comparing racemic citalopram (40 mg) with the S-enantiomer of citalopram (escitalopram, 20 mg) in healthy male subjects. 41st Annual Meeting of the New Clinical Drug Evaluation Unit, Phoenix,

261

AZ, USA (28-31 May 2001).

24.Joffe P., Larsen F.S., Pedersen V., et al. Singledose pharmacokinetics of citalopram in patients with moderate renal insufficiency or hepatic cirrhosis compared with healthy subjects //Eur J ClinPharmacol 1998; 54 (3): 237-42.doi:10.1007/s002280050452

25.Sogaard B., Mengel H., Rao N., et al. The pharmacokinetics of escitalopram after oral and intravenous administration of single and multiple doses to healthy subjects //J ClinPharmacol 2005; 45 (12): 1400-6.doi: 10.1177/0091270005280860

26.Klein N., Sacher J., Geiss-Granadia T., et al. Higher serotonin transporter occupancy after multiple dose administration of escitalopram compared to citalopram: an [123I]ADAM SPECT study // Psychopharmacology (Berl) 2007;191(2):333-9. doi:10.1007/s00213-006-0666-y

27.Waugh J., Goa K.L. Escitalopram: a review of its use in the management of major depressive and anxiety disorders //CNS Drugs. 2003; 17 (5): 343-62 11.16.20. doi:10.2165/00023210-200317050-00004

28.Von Moltke L.L., Greenblatt D.J., Giancarlo G.M., et al. Escitalopram (S-citalopram) and its metabolites in vitro: cytochromes mediating biotransformation, inhibitory effects, and comparison to R-citalopram // Drug MetabDispos. 2001;29(8):1102-9. PMID: 11454728

21192344

39. Han K., Chang H.,Choi I., Ham B., Lee M. CYP2D6 P34S Polymorphism and Outcomes of Escitalopram Treatment in Koreans with Major Depression // Psychiatry investigation. 2013; 10(3): 286–293.doi: 10.4306/ pi.2013.10.3.286

40. Bijl M.J., Visser L.E., Hofman A., Vulto A.G., Van Gelder T., Stricker B.H., van Schaik R.H. Influence of the CYP2D6*4 polymorphism on dose, switching and discontinuation of antidepressants // British journal of clinical pharmacology. 2008; 65(4):558-64. doi: 10.1111/j.13652125.2007.03052.x

41.Kuo H.W., Liu S.C., Tsou H.H., Liu S.W., Lin K.M., Lu S.C. et al. CYP1A2 genetic polymorphisms are associated with early antidepressant escitalopram metabolism and adverse reactions // Pharmacogenomics. 2013; 14(10):1191-201. doi: 10.2217/pgs.13.105

42.Hodgson K., Tansey K., Dernovsek M.Z., Hauser J., HenigsbergN.,MaierWetal.Geneticdifferencesincytochrome P450 enzymes and antidepressant treatment response // Journal of psychopharmacology (Oxford, England). 2014; 28(2):133-41. doi: 10.1177/0269881113512041

43.Chang M., Tybring G., Dahl M.L., Lindh J.D. Impact of cytochrome P450 2C19 polymorphisms on citalopram/ escitalopram exposure: a systematic review and meta-

CHIR9>3.0.CO;2-5

30.Gutierrez M., Mengel H. Pharmacokinetics of escitalopram. 42nd Annual New Clinical Drug Evaluation Unit (NCDEU) Meeting, Boca Raton, FL, USA (10-13 June 2002).

31.Spigset O., Ha¨gg S., Stegmayr B., et al. Citalopram pharmacokinetics in patients with chronic renal failure and the effect of haemodialysis //Eur J Clin Pharmacology. 2000;56(9-10):699-703.doi:10.1007/s002280000205

32.Kragh-Sorensen P., Overo K.F., Petersen O.L., et al. The kinetics of citalopram: single and multiple dose studies in man // Acta PharmacolToxicol (Copenh) 1981; 48 (1): 53-60. doi:10.1111/j.1600-0773.1981.tb01587.x

33.Rochat B., Kosel M., Boss G., et al. Stereoselective biotransformationoftheselectiveserotoninreuptakeinhibitor citalopram and its demethylated metabolites by monoamine oxidases in human liver // Biochemical Pharmacology. 1998; 56 (1): 15-23.doi:10.1016/s0006-2952(98)00008-2

34.Fabbri C., Serretti A.Pharmacogenetics of major depressive disorder: top genes and pathways toward clinical applications //Curr. Psychiatry Rep. 2015; 17(7), 50.doi: 10.1007/s11920-015-0594-9

35.Fabbri C., Tansey K.E., Perlis R.H., Hauser J., Henigsberg N., Maier W., et al. Effect of cytochrome CYP2C19 metabolizing activity on antidepressant response and side effects: Meta-analysis of data from genome-wide association studies. European neuropsychopharmacology //The journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 2018; 28(8):945-954. doi: 10.1016/j.euroneuro.2018.05.009

36.Tsai M.H., Lin K.M., Hsiao M.C., Shen W.W., Lu M.L., Tang H.S., et al. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 enzymes influence metabolism of the antidepressant escitalopram and treatment response // Pharmacogenomics. 2010; 11(4):537-46. doi: 10.2217/pgs.09.168

37.Rudberg I., Mohebi B., Hermann M., Refsum H., Molden E. Impact of the ultrarapid CYP2C19*17 allele on serum concentration of escitalopram in psychiatric patients

//Clinical pharmacology and therapeutics. 2008; 83(2):322- 7.doi:10.1038/sj.clpt.6100291

38. Mrazek D.A., Biernacka J.M., O’Kane D.J., et al. CYP2C19 variation and citalopram response // Pharmacogenet Genomics. 2011; 21(1): 1-9. PMID:

and CYP2C19 gene variants on antidepressant response in obsessive-compulsive disorder // The pharmacogenomics journal. 2014; 14(2):176-81. doi: 10.1038/tpj.2013.12

45.Sindrup S.H., Brosen K., Hansen M.G.,AaesJørgensen T., Overø K.F., Gram L.F. Pharmacokinetics of citalopram in relation to the sparteine and the mephenytoin oxidation polymorphisms //Ther Drug Monit1993; 15(1): 11– 17.doi:10.1097/00007691-199302000-00002

46.Desta Z., Zhao X., Shin J.G. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism

47.de Morais S.M., Wilkinson G.R., Blaisdell J., Nakamura K., Meyer U.A., Goldstein J.A.The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans // J Biol Chem.1994; 269: 15419– 15422. PMID: 8195181

48.Aitchison K.J., Jordan B.D., Sharma T. The relevance of ethnic influences on pharmacogenetics to the treatment of psychosis //Drug Metabol Drug Interact. 2000; 16(1): 15–38. PMID: 0820581

49.Huezo-Diaz P., Perroud N., Spencer E.P., Smith R., Sim S., Virding S.CYP2C19 genotype predicts steady state escitalopram concentration in GENDEP // Journal of psychopharmacology (Oxford, England) 2012; 26(3):398-

407.doi: 10.1177/0269881111414451

50.Zhou H.H. Genetic polymorphism of CYP2C19 in Chinese ethnic populations // International Congress Series. 2002; 1244, 51–61. doi.10.1016/S0531-5131(02)00455-7

51.Horai Y., Nakano M., Ishizaki T., Ishikawa K., Zhou H.H., Zhou B.I., et al. Metoprolol and mephenytoin oxidation polymorphisms in Far Eastern Oriental subjects: Japanese versus mainland Chinese //Clin. Pharmacol. Ther. 1989; 46, 198–207. doi:10.1038/clpt.1989.126

52.Yu B.N., Chen G.L., He N.,Ouyang D.S., Chen X.P., Liu Z.Q., Zhou H.H.Pharmacokinetics of citalopram in relation to genetic polymorphism of CYP2C19 //Drug Metab. Dispos. 2003; 31, 1255–1259.doi:10.1124/dmd.31.10.1255

53.Sim S.C., Risinger C., Dahl M.L., Aklillu E., Christensen M., Bertilsson L., Ingelman-Sundberg M. A common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump

inhibitors and antidepressants //Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79, 103–113. doi: 10.1016/j.clpt.2005.10.002

54.\ Ohlsson Rosenborg S., Mwinyi J., Andersson M., Baldwin R.M., Pedersen R.S., Sim, S.C.,et al. Kinetics of omeprazole and escitalopram in relation to the CYP2C19*17 allele in healthy subjects // European journal of clinical pharmacology. 2008; 64(12):1175-1179. doi: 10.1007/ s00228-008-0529-z

55.\ deVosA.,vanderWeideJ.,LooversH.M.Association between CYP2C19*17 and metabolism of amitriptyline, citalopram and clomipramine in Dutch hospitalized patients // Thepharmacogenomicsjournal. 2011; 11(5):359-67. doi: 10.1038/tpj.2010.39

56.\ Ingelman Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity // Pharmacogenomics J. 2005; 5: 6–13.doi:10.1038/ sj.tpj.6500285

57.\ http://www.cypalleles.ki.se

58.\ Sheng H.H., Zeng A.P., Zhu W.X., Zhu R.F., Li H.M., Zhu Z.D., et al. Allelic distributions of CYP2D6 gene copy number variation in the Eastern Han Chinese population // Acta Pharmacol. Sin. 2007; 28(2), 279–286.doi:10.1111/ j.1745-7254.2007.00479.x

59.\ Tian C., Gregersen P.K., Seldin M.F. Accounting for ancestry: population substructure and genome-wide association studies //Hum. Mol. Genet. 2008; 17, R143– R150.doi: 10.1093/hmg/ddn268

60.\ Bradford L.D. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants // Pharmacogenomics. 2002; 3(2): 229– 43.doi: 10.1517/14622416.3.2.229

61.\ Garcia-Barcelo M., Chow L.Y., Chiu H.F., Wing Y.K., Lee D.T., Lam K.L., Waye M.M. Genetic analysis of the CYP2D6 locus in a Hong Kong Chinese population // Clinical Chemistry. 2000; 46(1), 18–23. PMID: 10620567

62.\ Solus J.F., Arietta B.J., Harris J.R., Sexton D.P., Steward J.Q., McMunn C. et al. Genetic variation in eleven phase I drug metabolism genes in an ethnically diverse population // Pharmacogenomics. 2004; 5, 895–931. doi:10.1517/14622416.5.7.895

63.\ Gaedigk A., Bradford L.D., Alander S.W., Leeder J.S. CYP2D6*36 gene arrangements within the CYP2D6 locus: association of CYP2D6*36 with poor metabolizer status //Drug Metab. Dispos. 2006; 34, 563–569.doi:10.1124/ dmd.105.008292

64.\ Mulder H., Herder A., Wilmink F.W., Tamminga W.J., Belitser S.V., Egberts A.C. The impact of cytochrome P450–2D6 genotype on the use and interpretation of therapeutic drug monitoring in long stay patients treated with antidepressant and antipsychotic drugs in daily psychiatric practice // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2006; 15(2): 107–14.doi: 10.1002/pds.1173

65.\ Peters E.J., Slager S.L., Kraft J.B., Jenkins G.D., Reinalda M.S., McGrath P.J., Hamilton S.P. Pharmacokinetic genes do not influence response or tolerance to citalopram in the STAR*D sample // PloS one. 2008; 3(4):e1872. doi: 10.1371/journal.pone.0001872

66.\ Huezo-Diaz P., Perroud N., Spencer E.P., Smith R., Sim S., Virding S., et al. CYP2C19 genotype predicts steady state escitalopram concentration in GENDEP // Journal of psychopharmacology (Oxford, England). 2012; 26(3):398407. doi: 10.1177/0269881111414451

67.\ Chen B., Xu Y., Jiang T., Feng R., Sun J., Zhang W., et al.Estimation of CYP2D6*10 genotypes on citalopram disposition in Chinese subjects by population pharmacokinetic assay // Journal of clinical pharmacy and therapeutics. 2013; 38(6):504-11. doi: 10.1111/jcpt.12029

68.\ Keers R., Uher R., Huezo-Diaz P., Smith R., Jaffee S., Rietschel M., et al.Interaction between serotonin transporter gene variants and life events predicts

response to antidepressants in the GENDEP project // The pharmacogenomics journal. 2011; 11(2):138-45. doi: 10.1038/tpj.2010.14

69.\ Strohmaier J., Wüst S.,Uher R., Henigsberg N., Mors O., Hauser J., et al.Sexual dysfunction during treatment with serotonergic and noradrenergic antidepressants: clinical description and the role of the 5-HTTLPR // The world journal of biological psychiatry : the official journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry. 2011; 12(7): 528–538. doi: 10.3109/15622975.2011.559270

70.\ Maron E., Tammiste A., Kallassalu K., Eller T., Vasar V., Nutt D.J., Metspalu A.Serotonin transporter promoter region polymorphisms do not influence treatment response to escitalopram in patients with major depression // European neuropsychopharmacology: the journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 2009; 19(6):451-6. doi: 10.1016/j.euroneuro.2009.01.010

71.\ Huezo-Diaz P., Uher R., Smith R., Rietschel M., HenigsbergN.,MarusicA.,etal.Moderationofantidepressant response by the serotonin transporter gene // The British journal of psychiatry: the journal of mental science. 2009; 195(1):30-8. doi: 10.1192/bjp.bp.108.062521

72.\ Tammiste A., Jiang T., Fischer K., Mägi R., Krjutškov K.Pettai Ket al. Whole-exome sequencing identifies a polymorphism in the BMP5 gene associated with SSRI treatment response in major depression // Journal of psychopharmacology. 2013; 27(10):915-20. doi: 10.1177/0269881113499829

73.\ Gupta M., Neavin D., Liu D., Biernacka J., HallFlavin D., Bobo W.V. et al.TSPAN5, ERICH3 and selective serotonin reuptake inhibitors in major depressive disorder: pharmacometabolomics-informed pharmacogenomics // Molecular psychiatry. 2016; 21(12):1717-1725. doi: 10.1038/mp.2016.6

74.\ Ellsworth K.A., Moon I., Eckloff B.W., Fridley B.L., Jenkins G.D., Batzler A., et al.FKBP5 genetic variation: association with selective serotonin reuptake inhibitor treatment outcomes in major depressive disorder // Pharmacogenetics and genomics. 2013; 23(3):156-66. doi: 10.1097/FPC.0b013e32835dc133

75.\ Brasch-Andersen C., Møller M.U., Christiansen L., Thinggaard M., Otto M., Brøsen K., Sindrup S.H.A candidate gene study of serotonergic pathway genes and pain relief during treatment with escitalopram in patients with neuropathic pain shows significant association to serotonin receptor2C (HTR2C) // European journal of clinical pharmacology. 2011; 67(11):1131-7. doi: 10.1007/s00228- 011-1056-x

76.\ Lenze E.J., Dixon D., Nowotny P., Lotrich F.E., Doré P.M., Pollock B.G. et al. Escitalopram reduces attentional performance in anxious older adults with high-expression genetic variants at serotonin 2A and 1B receptors // The international journal of neuropsychopharmacolog.2013; 16(2):279-88. doi: 10.1017/S1461145712000351

77.\ Powell T.R.,Schalkwyk L.C., Heffernan A.L., Lawrencea T., et al. Tumor necrosis factor and its targets in the inflammatory cytokine pathway are identified as putative transcriptomic biomarkers for escitalopram response // European neuropsychopharmacology: the journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 2013; 1105-1114. doi.10.1016/j.euroneuro.2012.09.009

78.\ Ji Y., Biernacka J.M., Hebbring S., Chai Y., Jenkins G.D., Batzler A. et al. Pharmacogenomics of selective serotonin reuptake inhibitor treatment for major depressive disorder: genome-wide associations and functional genomics // The pharmacogenomics journal. 2013; 13(5):456-63. doi: 10.1038/tpj.2012.32

79.\ Perroud N., Aitchison K.J., Uher R., Smith R., Huezo-Diaz P., Marusic A. et al. Genetic predictors of increase in suicidal ideation during antidepressant treatment in the GENDEP project // Neuropsychophar

263

macology:official publication of the American College of Neuropsychopharmacology.2009; 34(12):2517-28. doi: 10.1038/npp.2009.81

80. Ji Y., Hebbring S., Zhu H., Jenkins G.D., Biernacka J., Snyder K., et al. Glycine and a glycine dehydrogenase (GLDC) SNP as citalopram/escitalopram response biomarkers in depression: pharmacometabolomicsinformed pharmacogenomics // Clinical pharmacology and therapeutics. 2011; 89(1):97-104. doi: 10.1038/ clpt.2010.250

depression, and pain in elderly patients with major depressive disorder: an 8-week, double-blind, placebo-controlled trial // American Journal of Psychiatry. 2007; 164(6), 900–909. doi:10.1176/ajp.2007.164.6.900

92.Sari Y. Serotonin 1B receptors: from protein to physiological function and behavior // Neuroscience and Biobehavioral Reviews.2004; 28(6), 565–582.doi: 10.1016/j. neubiorev.2004.08.008

93.Carr G.V., Lucki I. The role of serotonin receptor subtypes in treating depression: a review of animal studies

morphogenetic proteins (BMPs) as regulators of dorsal forebrain development //Development. 1997; 124: 2203– 2212. PMID: 9187146

82.Beck H.N., Drahushuk K., Jacoby D.B., Higgins D., Lein P.J. Bone morphogenetic protein-5 (BMP-5) promotes dendritic growth in cultured sympathetic neurons // BMC Neuroscience. 2001; 2: 12. PMID: 11580864

83.Engelman J.A., Luo J., Cantley L.C. The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism //NativeReviews. Genetics. 2006; 7:606–619. doi:10.1038/nrg1879

84.Denny W.B., Valentine D.L., Reynolds P.D., Smith D.F., Scammell J.G. Squirrel monkey immunophilin FKBP51 is a potent inhibitor of glucocorticoid receptor binding //Endocrinology. 2000; 141 :4107–4113.doi:10.1210/ endo.141.11.7785

85.Binder E.B., Salyakina D., Lichtner P., Wochnik G.M., Ising M., Putz B., et al. Polymorphisms in FKBP5 are associated with increased recurrence of depressive episodes and rapid response to antidepressant treatment. // Nature Genetics. 2004; 36:1319–1325. doi: 10.1038/ng1479

86.Lopez-GarciaJ.A. Serotonergicmodulationofspinal sensory circuits //Current Topics in Medicinal Chemistry. 2006;6(18):1987-96.doi:10.2174/156802606778522159

87.Finnerup N.B., Sindrup S.H., Jensen T.S. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain // Pain. 2010; 150(3):573–581. doi: 10.1016/j. pain.2010.06.019

88.Cook E.H. Jr., Fletcher K.E., Wainwright M., Marks N.,Yan S.Y., Leventhal B.L. Primary structure of the human platelet serotonin 5-HT2A receptor: identify with frontal cortex serotonin 5-HT2A receptor // Journal of Neurochemistry. 1994; 63(2), 465–469. doi:10.1046/j.14714159.1994.63020465.x

89.Martin P., Waters N., Schmidt C.J., Carlsson A.,Carlsson M.L. Rodent data and general hypothesis: antipsychotic action exerted through 5-Ht2A receptor antagonism is dependent on increased serotonergic tone // Journal of Neural Transmission. 1998; 105(4), 365–396. doi: 10.1007/s007020050064

90.Aghajanian G.K., Marek G.J. Serotonin, via 5-HT2A receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode of glutamate release //Brain Research. 1998; 825(1-2), 161–171. doi:10.1016/s0006-8993(99)01224-x

91.Raskin J., Wiltse C.G., Siegal A., Sheikh J., Xu J., Dinkel J.J., et al. Efficacy of duloxetine on cognition,

doi:10.1007/s00213-010-2097-z

94.Rudge J.S., Eaton M.J., Mather P., Lindsay R.M., Whittemore S.R.CNTF induces raphe neuronal precursors to switch from a serotonergic to a cholinergic phenotype in vitro //Molecular and CellularNeurosciences.1996; 7(3), 204–221.doi: 10.1006/mcne.1996.0016

95.DowlatiY., Herrmann N., Swardfager W., Liu H., Sham L., ReimE.K., Lanctot K.L. A meta-analysis of cytokines in major depression //Biological Psychiatry.2010; 67(5), 446–457. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.09.033

96.Maes M., Bosmans E., Jongh R.D., Kenis G., Vandoolaeghe E., Neels H. Increased serum IL-6 and IL-1 receptor antagonist concentrations in major depression and treatment resistant depression //Cytokine. 1997; 9(11), 853–858.doi:10.1006/cyto.1997.0238

97. Uher R., Perroud N., Ng M.Y.M., Hauser J., HenigsbergN., Maier W., et al. Genome-wide pharmacogenetics of antidepressant response in the GENDEP project // TheAmerican Journal of Psychiatry. 2010; 167(5), 555–564.doi: 10.1176/appi.ajp.2009.09070932

B-6, and vitamin B-12 and depressive symptoms in early adolescence: the Ryukyus Child Health Study // Psychosomatic Medicine. 2010; 72(8): 763–768.doi: 10.1097/PSY.0b013e3181f02f15

99. Garriock H.A., Kraft J.B., Shyn S.I., Peters E.J., Yokoyama J.S., Jenkins G.D. et al. A genomewide association study of citalopram response in major depressive disorder // Biological Psychiatry. 2010; 67(2): 133–138. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.08.029

100. Ising M., Lucae S., Binder E.B., Bettecken T., Uhr M., Ripke S. et al. A genomewide association study points to multiple loci that predict antidepressant drug treatment outcome in depression // Archives of General Psychiatry. 2009; 66(9): 966–975.doi: 10.1001/ archgenpsychiatry.2009.95

101.Perroud N., Courtet P., Vincze I., Jaussent I., Jollant F., Bellivier F. et al. Interaction between BDNF Val66Met and childhood trauma on adult′s violent suicide attempt // Genes brain behave. 2008; 7(3): 314–322.doi: 10.1111/j.1601183X.2007.00354.x

102.Tsai S.J. Possible involvement of the BDNF-

dependent pathway in treatment-emergent suicidality or decreased response to antidepressants //Medical hypotheses. 2005; 65(5): 942–946.doi: 10.1016/j. mehy.2005.05.010

Вальпроевая кислота (ВК) – ПЭП первого поколения из группы производных жирных кислот. Представляет собой разветвленную короткую цепь жирных кислот, получаемую из природной валериановой кислоты. ВК (официальное название – 2-пропилвалериановая кислота) впервые была синтезирована Burton B.S. в 1882 году как аналог валериановой кислоты [1]. ВК, представляющая собой в комнатных условиях прозрачный раствор жирной кислоты, в течение многих лет применялась в качестве «метаболически инертного» растворителя органических компонентов. Противосудорожные свойства ВК были случайно открыты Pierre Eymard в 1962 году при изучении влияния келлина в научных экспериментах на животных. Данные эксперимента были опубликованы во французском журнале Therapie в 1963 году [2]. В 1967 году компания Sanofi во Франции получила первое регистрационное удостоверение на препарат ВК — депакин. Патентная защита на активное вещество (действующую субстанцию) не выполнялась, поскольку ВК была синтезирована еще в 1882 году.

ВК назначается пациентам с эпилепсией, при фебрильных приступах у детей, тиках, для профилактики и лечения мигрени, невропатической боли, а также при психических расстройствах с паническими эпизодами, агрессией, при биполярных аффективных расстройствах. По результатам исследований выявлена противоопухолевая активность ВК, которую используют при миелодиспластических синдромах и острой моноцитарной лейкемии. В недавних исследованиях изучалась возможность использования ВК в качестве адъювантной терапии при ВИЧ-инфек- ции и нейродегенеративных заболеваниях как ингибитора гистондеацетилазы. При высокой эффективности этот препарат обладает значительными НР. Наиболее частыми НР являются: повышение массы тела, нарушение менструального цикла, тремор и выпадение волос, однако их суммарная частота (16%) оказалась существенно более низкой, чем считалось ранее. Спектр валь- проат-индуцированных НР достаточно широк и во многом генетически детерминирован.

На данный момент имеется разработанная методика персонализированной оценки безопас-

ности и эффективности терапии ВК, что в свою очередь способно свести к минимуму весь спектр НР или предотвратить последние у предрасположенной группы пациентов. ВК имеет довольно непродолжительный период полувыведения (до 20 ч), величина которого может значительно варьировать среди пациентов, поэтому для ВК становится принципиальной индивидуальная оценка метаболического профиля и ферментных систем, участвующих в элиминации ВК.

Механизм действия

Широкое применение ВК в практической медицине на протяжении более чем полувека основано на ряде ее уникальных свойств. Вальпроаты эффективны в отношении всего спектра эпилептических приступов и большинства форм эпилепсии: генетических (генерализованных/фокальных), структурных, неуточненной этиологии у пациентов различных возрастных групп, в том числе и при эпилептических энцефалопатиях. Механизм действия ВК мультитаргетный, включает регуляцию нейротрансмиссии, нейротрофических факторов и апоптоза.

Главным звеном в механизме действия вальпроатов является их влияние на метаболизм гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) – основного центрального тормозного нейромедиатора, который играет важную роль в регуляции нейротрансмиссии дофамина и глутамата. Вальпроаты являются ингибиторами фермента ГАМК-трансаминазы, обусловливающего ферментативный распад и инактивацию ГАМК. Их применение приводит к стабилизации эндогенной ГАМК и повышению ее содержания в тканях мозга. Кроме того, ВК может уменьшать длительные повторяющиеся высокочастотные разряды путем блокирования вольтаж-зависи- мых Na+-каналов или активации Ca+2-зависимой К+-проводимости. ВК уменьшает выброс γ-ок- сибутирата, что приводит к увеличению уровня возбуждающей кислоты аспартата в эксперименте на животной модели и уменьшению экспрессии транспортера глутамата-1 в гиппокампе крыс мг [https://grls.rosminzdrav.ru].

265

Лекарственные формы

ВК в готовых лекарственных формах применяется как в виде кислоты, так и в виде её натриевой и кальциевой/магниевой солей.

Препараты ВК доступны в пероральной форме: таблетки (обычного или пролонгированного действия) 200, 300 и 500 мг; гранулы пролонгированного действия (являются лекарственной формой, которая особенно хорошо подходит для лечения детей, если они способны проглотить мягкую пищу, или взрослых с затрудненным глотанием); капсулы по 150, 300 и 500 мг; капли 300 мг/1 мл; сироп 50 мг/1 мл, а также инъекционных лекарственных формах лиофилизат (для приготовления раствора для внутривенного введения) 400 мг [https://grls.rosminzdrav.ru].

Фармакокинетика

ВК хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь. Биодоступность пероральных препаратов ВК составляет приблизительно 90–98% в зависимости от препарата. Прием ВК совместно с пищей замедляет скорость всасывания, но не влияет на общую биодоступность ЛС. Объем распределения ВК зависит от возраста пациента и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг, у людей молодого возраста — 0,13–0,19 л/кг. Значение объёма распределения используют при подборе режима дозирования препаратов ВК для расчёта нагрузочной дозы, требуемой для достижения необходимой концентрации препарата в крови:

Доза(нагрузочная)=Vd • C, где С – эффективная концентрация ЛС в крови.

Связь ВК с белками ПК (преимущественно с альбумином) высокая, дозозависимая и насыщаемая (90–95% при концентрации в ПК до 50 мг/л и 80–85% при концентрации 50–100 мг/л). У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками ПК уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции ВК может повышаться до 8,5–20%. При гипопротеинемии общая концентрация ВК (свободная + связанная с белками фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками) фракции ВК. Препарат проникает в цереброспинальную жидкость и ГМ. Концентрация ВК в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в ПК. ВК проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения равновесной концентрации ВК в ПК, ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от ее концентрации в ПК.

Обычно эффективными являются концентрации ВК в ПК, составляющие 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л). При обоснованной необ-

ходимости достижения более высоких концентраций ВК в ПК следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения НР, в особенности дозозависимых, т.к. при концентрациях ВК свыше 100 мг/л ожидается увеличение НР вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации ВК свыше 150 мг/л требуется экстренное снижение дозы

ЛС. Максимальная концентрация ВК в ПК (Сmax) после перорального приема достигается пример-

но через 7 часов. При курсовом приеме препарата устойчивая концентрация в ПК достигается в течение 3–14 дней.

Метаболизм ВК осуществляется главным образом в митохондриях β-окислением (50%) при участии цитохрома Р450 (30%) и глюкуронизацией (20%). Выявлено более 20 метаболитов ВК. Метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием. Метаболиты (20–70% ВК) в виде глюкуронидных конъюгатов и неизмененная ВК (1–3% от дозы) выводятся почками, небольшие количества выводятся с фекалиями и с выдыхаемым воздухом. В целом ВК преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и β-окисления. Гемодиализу подвергается только свободная фракция ВК в крови (10%). Многочисленные исследования показали, что ферменты системы цитохрома P450 (CYP) играют решающую роль в метаболизме ВК. Ключевая CYP-опосредованная ветвь пути ВК продуцирует метаболит 2-пропил-4-пентеновая кислота (4-еne-VPA) CYP2C9, CYP2B6, CYP2A6, которые могут быть связаны с повреждением печени, вызванным приемом ВК [6, 8].

Плазменный клиренс ВК у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин. Период полувыведения (Т1/2) составляет 15–17 ч. При комбинации с ПЭП, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс ВК увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими ПЭП. Период полувыведения у детей старше 2-месячного возраста приближается к таковому у взрослых. У пациентов с заболеваниями печени период полувыведения ВК увеличивается. При передозировке наблюдается увеличение T1/2 ВК до 30 часов. ВК не оказывает индуцирующего эффекта на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450. В отличие от большинства других ПЭП, ВК не влияет на степень как собственного метаболизма, так и метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и антагонисты витамина К. Не рекомендуется использование ВК у женщин репродуктивного возраста и во время беременности в связи с ри-

ском тератогенного эффекта и нарушения когнитивных функций у детей [3, 4, 5].

Фармакогенетика

Можно условно выделить следующие направления исследований фармакогенетических маркеров эффективнсоти и безопасности терапии ВК:

1.Фармакогенетические маркеры фармакокинетики ВК (табл. 1): гены ферментов системы цитохрома P450, UGT, факторов митохондриального пути β-окисления;

2.Фармакогенетические маркеры эффективности и безопасности терапии ВК (табл. 2): гены, кодирующих: молекулы-мишени действия ВК (рецепторы, ферменты, ионные каналы и т.д.); белки, сопряжённые с молекулами-мишеня- ми (например, G-белки); белки, участвующие в патогенезе психоневрологических расстройств, при которых назначается ВК (например, ген, кодирующий натриевые каналы нейронов), или НР (например, гены главного комплекса гистосовместимости), гены ферментов метаболизма ВК, белков-транспортёров (гликопротеин Р, транспортёры органических анионов, транспортёры органических катионов и т.д.).

1. Фармакогенетические маркеры

фармакокинетики ВК

ВК почти полностью метаболизируется печенью, и только небольшой процент неметаболизированной ВК выводится с мочой [6, 7]. Существует по крайней мере три метаболических пути ВК у человека, включая UGT: опосредованный путь, митохондриальный путь β-окисления (оба были подтверждены как основные метаболические пути, на которые приходится 50 и 40% соответственно) и CYP-опосредованный путь окисления (составляющий 10%) [6, 8]. В ряде исследований подтверждено, что ферменты метаболизма ЛС, кодируемые генами, могут влиять на фармакокинетическое поведение препарата (табл. 1).

Гены CYP Наибольшее количество исследований, посвященных фармакогенетике ВК, ос-

Таблица 1

Фармакогенетические маркеры фармакокинетики ВК

новано на изучении влияния ОНВ гена CYP2C19 цитохрома Р450 (CYP 450) печени. Показано, что гетерозиготам и гомозиготам по «медленному» ОНВ гена CYP2C19, когда активность фермента снижается или нивелируется, необходима меньшая суточная доза ВК для достижения терапевтического референсного коридора в ПК. С другой стороны, важно учитывать другой генотип CYP2C19*17 (c.00806С>Т и с.3402С>Т), носительство которого сопровождается ускорением метаболизма ЛС - субстратов CYP2C19, включая ВК. Данный ОНВ был назван «быстрым» аллельным вариантом, поскольку его носителям требуется большая доза препаратов ВК для достижения терапевтического уровня ВК в ПК.

Исследования показали, что носители генотипа CYP2C19*2, кодирующего изофермент 2С19, важный для метаболизма ВК, требовали более высоких доз препарата для достижения оптимальной концентрации >50 мкг/мл [6, 11, 21]. Клинической значимостью в метаболизме ВК обладает ген CYP2C9, расположенный на хромосоме 10q24.1-24.3. Исследования, проведенные в различных этнических группах, выявили существование нескольких ОНВ гена CYP2C9 (до 30 аллельных вариантов). Нормальным («мажорным») аллельным вариантом этого гена считается CYP2C9*1, а при некоторых его изменениях активность фермента снижается или фермент становится неактивным, что ведет к кумуляции ВК при стандартной фармакотерапии. Наиболее важными из них с точки зрения частоты в общей популяции и изученными являются полиморфные аллельные варианты CYP2C9*2 (с.430 С>Т; Arg144Cys) и CYP2C9*3 (с.1075А>С; Ile359Leu).

Частота встречаемости полиморфных аллельных вариантов гена, по данным разных авторов, вариабельна и зависит от этнических особенностей. У европейцев частота встречаемости распространенного генотипа CYP2C9*1/*1 составляет около 60%, CYP2C9*1/*2 – 11,1–20,2%,

CYP2C9*2/*2 – 1,0–1,4%, CYP2C9*1/*3 – 6,32– 17,23%, CYP2C9*3/*3 – 0,8–2,4%, компаунд-ге- терозигота CYP2C9*2/*3 – 1,1–2,8%. В азиатской

популяции частота встречаемости генотипа CYP2C9*1/*2 составляет 0,0–3,3%, CYP2C9*2/*2

–0,0%, CYP2C9*1/*3 – 6,0–12,0%, компаунд-ге- терозигота CYP2C9*2/*3 – 0,0–3,3%. У афроамериканцев и канадских индейцев частота генотипа CYP2C9*2 составляет 1–4%. Частота встречаемости генотипа CYP2C9*3 – 6–10% у коренных канадских индейцев и 0,5–1,5% у афроамериканцев. Средняя частота встречаемости рассматриваемых вариантов в российской популяции: CYP2C9*1 – 82%, CYP2C9*2 – 11%, CYP2C9*3

–7%. С учетом этнических особенностей частота «медленных» аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 у чукчей составляет 3% и 9%, у эвенков – 3% и 7% и у русских – 7,4% и 6,6% соответственно [9, 12].

Анализ метаболизма ВК (1 нМ) in vitro показал, что CYP2C9*1 отвечает за образование 4-ги- дроксилированной ВК и 5-гидроксилированой ВК на 75–80%, тогда как CYP2A6 обеспечивает около 50% образования 3-гидроксилированной ВК. CYP2A6 и CYP2B6 повышают степень окислительного метаболизма ВК по отношению к каталитической способности этих ферментов в микросомах печени человека [6, 9]. Другое исследование также подтвердило, что у носителей гомозиготного генотипа CYP2C9*2 и CYP2C9*3 снижается окислительная биотрансформация ВК [6]. У носителей генотипов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 отмечаются более высокие значения максимальной концентрации перечисленных выше препаратов в крови, периода их полувыведения, площади под фармакокинетической кривой по сравнению с лицами с гомозиготным генотипом CYP2C9*1/*1. Остаточная активность фермента CYP2C9 составляет около 12% у носителей генотипа CYP2C9*2 и 5% при CYP2C9*3. Носители ОНВ гена CYP2C9 обладают «медленным метаболизмом». У пациентов с генотипом CYP2C9*1/*2 концентрация ВК в крови была выше, чем у носителей CYP2C9*1/*1, что свидетельствует о снижении ферментативной активности изофермента 2С9 по сравнению с носителями мажорного ОНВ. Более высокая концентрация ВК в ПК показана у носителей CYP2C9*3 и у компаунд-гете- розигот CYP2C9*2/*3 в сравнении с носителями

CYP2C9*1 [12].

Корреляция с кумуляцией ВК у носителей CYP2C9*3 прослеживалась не всеми авторами [6]. Хотя CYP-катализируемый метаболизм ВК количественно незначителен относительно других путей ее метаболизма, он представляет большой интерес из-за развития интоксикации в результате формирования ненасыщенных жирных кислот, являющихся промежуточными продуктами метаболизма ВК (4-ene-VPA, 4-OH-VPA и 5-OH- VPA), поскольку в последние годы убедительно показан их токсический эффект. Уровень этих трех токсичных метаболитов ВК в микросомах печени человека изменяется на 29, 28 и 31 % соответственно в случаях гетерозиготного носительства одного из ОНВ гена CYP2C9 (СYP2C9*2 или CYP2C9*3), а при комбинированном носительстве обеих ОНВ (CYP2C9*2 и СYP2C9*3) – на 61, 73 и 58% соответственно. Поэтому знание CYP2C9-статуса пациентов может способствовать оптимизации дозирования ВК и предотвращению НР [6,11].

Tan L. и соавт. (2010) сообщили, что носители генотипа CYP2A6*4 имели более высокие средние концентрации ВК в ПК, чем те, у кого они отсутствовали. Между тем носители генотипа CYP2B6*6 показали более высокие средние концентрации ВК в ПК, чем носители мажорного варианта [9]. Носительство полиморфных вариантов генов CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9 могут объяснить некоторые существенные различия в фармакокинетике ВК среди пациентов. Хотя метаболизм ВК с помощью цитохрома P450 печени составляет незначительную часть, это важно для прогнозирования токсичных эффектов у пациентов с нарушениями глюкуронидации. Из-за противоречивых результатов о влиянии генетических вариантов CYP на фармакокинетику ВК необходимы большие исследования для проверки этих результатов и изучения новых генов-кандидатов [6].

Ген UGT Известно, что конъюгация глюкуронидацией является преобладающим путем метаболизма ВК. Приблизительно 20–70% ВК выделяется с мочой в виде конъюгатов глюкуронида. В настоящее время большое количество исследований по глюкуронидационной конъюгации ВК было сосредоточено на генах, включающих

UGT1A1, UGT1A9, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A3,

UGT2B7 и UGT2B15. Исследование рекомбинантных ферментов и микросом печени человека с целью изучения влияния трех ОНВ (19T>G, 541A>G и 552A>C) гена UGT1A6 показало, что UGT1A6*2 продемонстрировал двукратное увеличение активности глюкуронидации ВК по сравнению с UGT1A6*1 [6]. Однако дальнейшая работа подтвердила, что носительство генотипа UGT1A6 не оказывает значительного влияния на глюкуронидацию ВК.

Выявлено, что носители UGT1A6 19T>G, 541A>G и 552A>C требовали более высоких доз ВК и имели более низкое отношение концентрация – доза [14, 15]. Следовательно, носителям ОНВ UGT1A6 может потребоваться более высокая поддерживающая доза ВК по сравнению с носителями распространенного варианта. Также широко обсуждается носительство ОНВ UGT2B7. Недавнее исследование ОНВ UGT2B7 −161C>T показало, что скорректированные концентрации ВК в ПК у пациентов с генотипом CC ниже, чем у пациентов с генотипом CT или TT [16]. Однако в исследовании Hung C. C. и соавт. (2011) не было обнаружено положительной связи данного ОНВ у пациентов c эпилепсией. Еще два исследования подтвердили, что носители ОНВ UGT2B7 802C>T имели значительно более высокие концентрации ВК. Однако в других исследованиях не удалось определить какую-либо положительную корреляцию между вариантом UGT2B7 802C>T и концентрацией ВК в ПК [15,18]. С другой стороны, показано, что носительство UGT2B7 не влияет на концентрацию ВК в ПК [17, 19]. Ограниченный размер выборки и возрастные вариации могут частично объяснить это несоответствие в разных исследованиях. Так, значения клиренса ВК были значительно снижены у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами молодого возраста [20]. Возраст имеет положительную корреляцию со скорректированной концентрацией ВК в ПК у пациентов детского возраста [19]. Показано, что носителям UGT1A3*5 требовалась более высокая доза ВК, чтобы терапевтическая концентрация достигла референсного коридора 50–100 мкг/мл [21]. Следовательно, можно сделать вывод, что носительство ОНВ UGT1A3 влияет на концентрацию ВК в ПК [6].

Ген ABCB1 Транспортеры лекарств играют важную роль в фармакокинетике ВК. Сверхэкспрессия белков-переносчиков лекарств может регулироваться ядерным рецептором PXR [22, 23]. Среди них наиболее распространенные переносчики лекарств, связанные с ВК, включают транспортер P-гликопротеина (P-gp), транспортер белков с множественной лекарственной устойчивостью, которые имеют фармакогенетическую значимость [6]. В настоящее время иссле-

дования в основном сосредоточены на изучении

ОНВ гена ABCB1 C3435T, G2677T/A и C1236T. Исследования показали, что носительство ОНВ гена ABCB1 C3435T в значительной степени связано с лекарственной устойчивостью у пациентов с эпилепсией [6, 24]. Пациенты с генотипом СС гена ABCB1 3435 были более склонны к резистентности по сравнению с носителями ТТ. Результаты метаанализа также указывают на то, что ОНВ ABCB1 G2677T/А может увеличить риск развития эпилепсии с лекарственной устойчивостью [25]. Однако другие исследования не смогли найти значимой корреляции этого ОНВ с фармакокинетикой ВК [6, 26, 27, 28].

Оптимизация дозировки препаратов ВК играет значительную роль в лечении эпилепсии, поэтому изучение генетических факторов, которые влияют на фармакокинетику препарата, может помочь улучшить персонализированные методы лечения [6].

2. Фармакогенетические маркеры

эффективности и безопасности ВК

ВК проявляет свои фармакодинамические эффекты тремя основными путями: воздействует на различные уровни ГАМК, блокирует ионные каналы, а также выступает в качестве ингибитора гистондеацетилазы (HDAC) [6, 29]. ВК изменяет активность нейротрансмиттера ГАМК путем ингибирования деградации ГАМК, ингибирования ГАМК-трансаминазы, что приводит к увеличению ее синтеза и снижению конверсии [6, 30, 31]. Исследования in vitro показали, что ВК ингибирует ГАМК-трансаминазу, сукцинат-полуальде- гид-дегидрогеназу (ALDH5A1) и α-кетоглутарат- дегидрогеназу (OGDH) для повышения уровня ГАМК в ГМ [6, 29, 32]. Показана важная роль в фармакологическом механизме ВК носительства ОНВ генов ABAT и ALDH5A1 [6, 36]. Помимо воздействия на уровни ГАМК в ГМ, ВК может снижать возбудимость, блокируя различные ионные каналы, в том числе потенциал-зависимые натриевые каналы (гены SCN), калиевые каналы и кальциевые каналы [32, 33]. Установлено, что носительство ОНВ гена SCN2A rs2304016 значительно ассоциировано с эффективностью ВК [34, 36]. Результаты метаанализа показали, что носительство ОНВ генов SCN1A, SCN2A и SCN3A не оказало существенного влияния на эффективность ВК [6, 34, 35]. Одними из важнейших ионных каналов являются кальциевые каналы, которые не только принимают участие в эпилептогенезе, но и выступают в качестве мишени для ПЭП. Тем не менее в исследованиях Lv N. и соавт. (2015) не выявлено значимой корреляции между носительством ОНВ CACNA1A, CACNA1C, CACNA1H и эффективностью ПЭП [37].

269