5 курс / Госпитальная педиатрия / Эндоназальные кортикостероиды
.pdfÀЛ Косаковский
ÔБ Юрочко
ÀБ Михайлов
Эндоназальные
кортикостероиды
Рекомендовано Министерством образования и науки Украины в качестве учебного пособия для студентов высших учебных заведений
решение Министерства образования и науки Украины ¹ 14/18.2-992 от 04.05.05)
Львов Видавництво Мс
2005
Рекомендовано Министерством образования и науки Украины в качестве учебно-методического пособия для студентов высших учебных заведений и врачей, получающих последипломное образование (решение Министерства об-
разования и науки Украины ¹14/18.2-992 от 04.05.05)
Рецензенты:
заведующий отделом детской оториноларингологии Института отоларинголо-
гии АМН Украины им. А. С. Коломийченко, член-корр. АМН Украины, заслужен-
ный деятель науки и техники Украины, доктор медицинских наук, профессор
Г. Е. Тимен, заведующий кафедрой оториноларингологии Киевской медицинской академии
последипломного образования им. П. Л. Шупика, заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор медицинских наук, профессор Г. А. Абызов.
Рекомендовано к изданию Ученым советом Киевской медицинской академии по-
следипломного образования им. П. Л. Шупика (протокол от 06.04.2005 г. ¹4).
Косаковский А. Л., Михайлов А. Б., Юрочко Ф. Б.
К71 Эндоназальные кортикостероиды: учебное пособие для студентов и преподавателей медицинских высших учебных заведений и врачей. — Львов:
Видавництво Мс, 2005. — 60 с., ил. ISBN 966-8461-16-9
В учебном пособии с современных позиций изложены данные о механизмах
действия кортикостероидных препаратов применяющихся местно посред
ством нанесения на слизистую оболочку верхних дыхательных путей рассмо трен вопрос безопасности эндоназальных кортикостероидов приведены ре
зультаты их применения при аллергическом рините полипозе носа остром и
хроническом синуите и др
Пособие будет полезным для студентов интернов преподавателей медицинских вузов и врачей всех специальностей практического звена здравоохране-
ния в первую очередь оториноларингологов аллергологов семейных врачей
педиатров
ISBN 966-8461-16-9
© Косаковский А Л Михайлов А Б Юрочко Ф Б., 2005
СОДЕРЖАНИЕ
Введение.......................................................................... |
5 |
Общая часть |
|
Механизм действия кортикостероидов, применяющихся |
|
местно, путем нанесения на слизистые оболочки |
6 |
Безопасность эндоназальных кортикостероидов |
10 |
Инструкции для пациентов |
17 |
Специальная часть |
|
Аллергический ринит |
18 |
Полипоз носа ............................................................................ |
29 |
Острый и хронический синуит |
38 |
Другие заболевания |
44 |
Итоги |
48 |
Литература |
49 |
Сведения об авторах |
59 |
Список сокращений
ЭКС — эндоназальные кортикостероиды КС — кортикостероиды
АР — аллергический ринит
ФП — флутиказона пропионат БП — беклометазона пропионат
ГР — глюкокортикоидные рецепторы
КТ — компьютерная томография ГГН-система — гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система
мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ВВЕДЕНИЕ
Новое — это хорошо забытое старое. В правильности данного тезиса можно убедиться на примере развития нового направления терапии при различных забо-
леваниях носа. Кортикостероиды с момента их внедрения в клиническую практику стали предметом интереса отоларингологов. Мощное противовоспалительное и
противоотечное действие необходимо для лечения многих заболеваний носа и околоносовых пазух. Однако системное побочное действие системных кортикостерои-
дов существенно ограничивает их применение. Дексаметазон в виде местных эн-
доназальных лекарственных форм используется многие годы. Однако в 1967 году
выяснилось, что рекомендуемая лечебная доза местной формы данного препарата
снижает активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
С момента внедрения в клиническую практику первого эндоназального кортико-
стероида беклометазона Нильсом Мигиндом (Дания) в 1973 году началась эра безо-
пасного кортикостероидного лечения в ринологии. Пионер эндоназального примене-
ния кортикостероидов Мигинд иронизирует на тему преимуществ местного лечения перед системным (системные кортикостероиды или антигистаминные препараты):
“Если вы можете местно лечить 50 г больного органа, то совсем не логично лечить
оставшиеся 69 950 г здоровых тканей”.
Однако появились отдельные сообщения о влиянии беклометазона на гипота- ламо-гипофизарно-надпочечниковую систему и на рост детей, особенно при длительном применении данного препарата, что может быть следствием относительно высокой биодоступности. Синтез и внедрение новых эндоназальных кортикостеро-
идов (ЭКС), не оказывающих системного воздействия, открыли новые возможности
кортикостероидной терапии в ринологии.
На мировом рынке представлены такие ЭКС: будесонид, флунизолид, триамцинолона ацетонид, бетаметозона натрия фосфат, беклометазона дипропионат, моме-
тазона фуроат, флутиказона пропионат. В Украине доступны последние три препа-
рата. Учитывая чрезвычайно низкую биодоступность, некоторые ученые причисляют
мометазона фуроат и флутиказона пропионат к новому поколению ЭКС.
Итак, эндоназальные кортикостероиды: друзья или враги? Многие практиче-
ские врачи вместо ЭКС отдают предпочтение другим препаратам, опасаясь побоч- ных эффектов. Однако хорошо известно, что ЭКС более эффективны по сравнению с другими средствами, а уровень безопасности современных ЭКС достаточно высок.
Настоящее руководство поможет практическому врачу ознакомиться с со-
временной информацией об ЭКС и подобрать наиболее оптимальное лечение для
своего пациента
6ОБЩАЯЧАСТЬ
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ,
ПРИМЕНЯЮЩИХСЯ МЕСТНО, ПУТЕМ НАНЕСЕНИЯ НАСЛИЗИСТЫЕ ОБОЛОЧКИ
Действие на уровне клетки
Противовоспалительное действие КС зависит от их взаимодействия с рецеп-
торами, присутствующими во всех клетках. Глюкокортикоидные рецепторы (ГР) на-
ходятся в цитоплазме клеток в неактивном состоянии. В одной клетке их в среднем
от 6000 до 12 000. Глюкокортикоидные рецепторы кодируются геном, размещенным
Флутиказон 
+ |
GR |
GR |
|
|
|
||
|
hsp 90 |
hsp 90 |
|
|
hsp 90 |
hsp 90 |
|
|
hsp 70 |
hsp 70 |
|
|
FKBP52 |
FKBP52 |
|
|
|
|
|
|
hsp 90 |
Цитоплазматическая |
|
|
активация |
|
|
|
hsp 90 |
|
|
|
hsp 70 |
GR |
Активный |
|
FKBP52 |
GR мономер |
|
|
|
||
Димеризация
GR
GR
GR |
GR |
Транскрипция
Биологическая реакция
GRE
Рисунок 1. Схема действия ЭКС на уровне клетки (на примере флутиказона).
ОБЩАЯЧАСТЬ |
7 |
на 5 хромосоме. До настоящего времени было идентифицировано две изоформы рецептора: активная альфа и неактивная бета.
Глюкокортикоидный гормон флутиказон проходит через клеточную мембра-
ну в цитоплазму, где связывается со специфическим глюкокортикоидным рецеп-
тором (GR), в результате чего образуется комплекс — олигомер ГР, не способный связываться с ДНК. В нем рецептор связан с другими белками. В данном комплексе рецептор связан с двумя частицами белка теплового шока (heat shock protein 90 (hsp90). К другим белкам данного комплекса относятся hsp70 и FKBP52 (Bruner K. L. et al., 1997). В результате диссоциации указанного комплекса образуется другой
комплекс — “флутиказон–рецептор”, который является ДНК-связывающей формой.
Из него образуется гомодимер, перемещающийся в ядро, проходя сквозь ядерные
поры (Drouin J. et al., 1992). В ядре комплекс “флутиказон–рецептор” в виде димера
связывает специфические участки ДНК, известные как элементы ответа на глюкокор-
тикоиды (GRE — glucocorticoid response elements). Это приводит к активации транскрипции гена (Wallberg et al., 1999). От начала входа флутиказона в клетку до изме-
нений в синтезе белков проходит несколько часов (Lildholdt T. et al., 1997).
Рецептор также может связывать участки, известные как негативные GRE (nGRE), и другие факторы, регулирующие транскрипцию. Как GRE, так и nGRE пре-
имущественно располагаются в пределах целевого активатора (промотора) гена, а
иногда содержатся в самом гене. Количество GRE и их расположение относитель-
но т. наз. стартерного участка являются важнейшим фактором, предопределяющим
ответ различных клеток на воздействие стероидов (Tsai M. J. et al., 1994). Угнетение синтеза цитокинов зависит от прямого взаимодействия ГР с nGRE, расположенны-
ми в участке активаторов генов
Глюкокортикоиды прямо или косвенно влияют на транскрипцию определенных
генов. Количество генов, непосредственно регулируемых ими, колеблется от 10 до 100 в каждой клетке. Глюкокортикоиды могут тормозить процесс синтеза белков также и путем дестабилизации мРНК, увеличивая транскрипцию специфической рибонуклеазы, разлагающей мРНК (Muller M. et al., 1991).
Действие на уровне тканей
Эффектом блокады синтеза цитокинов является торможение притока воспалительных клеток в определенные зоны и их активации, а также торможение биохими-
ческой фазы воспалительной реакции, зависимой от медиаторов данной реакции.
ЭКС действуют многовекторно посредством прямых и косвенных механизмов.
Они уменьшают приток и активацию клеток, высвобождение цитокинов и медиато-
ров, регуляцию ферментов, экспрессию адгезивных молекул и продолжительность
жизни воспалительных клеток (Bachert C. et al., 1997). Уменьшение высвобождения
цитокинов имеет место как в структурных клеточных элементах ткани (эпителиаль-
ные и эндотелиальные клетки, фибробласты), так и в воспалительных клетках, по-
ступающих из кровотока (Denburg J. А., 1997). Стероидная модуляция может акти-
вировать или тормозить экспрессию генов, она непосредственно влияет на актива
цию клеток и образование медиаторов или же непрямо тормозит накопление вос-
палительных клеток. Самым важным следствием данного процесса является уменьшение количества эозинофилов в тканях при лечении КС (Bachert C. et al., 1997). Важнейшими цитокинами, транскрипцию которых тормозят КС, являются ²L-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF-альфа, RANTES (Hamilos D. L. et al., 1999). ЭКС тормозят такие ферменты, как циклооксигеназа и фосфолипаза А2. Экспрессия адгезивных молекул (селектин Р, VCAM-1, ICAM-1) также уменьшается под воздействием ЭКС
(Hamilos D. L. et al., 1999) (òàáë. 1).
8ОБЩАЯЧАСТЬ
Таблица 1. Уменьшение содержания биологически активных
веществ под действием ЭКС (Hamilos D. L. et al., 1999)
Группа |
Вещества |
Цитокины |
²L-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF-альфа, RANTES |
Ферменты |
Циклооксигеназа фосфолипаза А2 |
Адгезивные молекулы 
Селектин Р, VCAM-1, ICAM-1
ЭКС действуют непосредственно на многие клетки, участвующие в воспали-
тельных процессах. В дыхательных путях главной их целью являются макрофаги, Т-
лимфоциты, эозинофилы и эпителиальные клетки. В эпителии слизистой оболочки и подслизистом слое наблюдается уменьшение количества мастоцитов, макрофа-
гов, Т-лимфоцитов и эозинофилов. Стероидотерапия эффективно ограничивает эо-
зинофильную реакцию, играющую ведущую роль в развитии заболеваний аллерги-
ческой природы. В основе данного явления лежит торможение синтеза GM-CSF, IL-5, RANTES. Роль перечисленных цитокинов заключается также в инициации, поддержке
активации эозинофилов и торможении их апоптоза.
Действие КС при полипозе
Под действием ЭКС количество эозинофилов в ткани полипов уменьшается, что также очень важно (Hamilos D. L. et al., 1998). Согласно тому же автору после применения ЭКС среднее уменьшение их содержания в тканях составляет около 40%. В
основе данного явления, вероятнее всего, лежит несколько механизмов. К ним от-
носятся следующие
непосредственная индукция апоптоза кортикостероидами (Walsh G. M. et al., 1997);
уменьшение экспрессии мРНК IL-5 в клетках полипов (Hamilos D. L. et al., 1999);
торможение образования GM-CSF в клетках эпителия (Mullol J. et al., 1999);
торможение образования хемотактических веществ — эотаксина, RANTES
(Beck L. À. et al., 1996).
Кроме того, кортикостероиды оказывают выраженное влияние на другие воспа-
лительные клетки, играющие роль в патогенезе полипоза (табл. 2).
Таблица 2. Доказанное влияние ЭКС на клетки, участвующие в вос-
палительной реакции в зоне полипов (Hamilos D. L. et al., 1999)
Эозинофилы |
↓ количества клеток-предшественников и зрелых клеток, торможение |
|
активности и накопление в слизистой оболочке |
Т-лимфоциты |
↓ количества лимфоцитов CD4+, отсутствует влияние на лимфоциты |
|
CD8+, торможение пролиферации путем торможения синтеза IL-2. |
Th2-лимфоциты |
↓ экспрессии мРНК IL-4, IL-5, IL-13, торможение их дифференциации |
Тh1-лимфоциты |
↑ образования IFN-гамма и IL-12 |
Макрофаги и мастоциты |
отсутствует существенное влияние, не отмечается изменений |
|
экспрессии TNF-альфа или IL-1бета |
Клетки эндотелия сосудов |
↓ экспрессии селектина Р, местное сужение сосудов |
Клетки эпителия |
↓ экспрессии VCAM-1 |
↑ — увеличение, ↓ — уменьшение.
ОБЩАЯЧАСТЬ |
9 |
Резистентность к кортикостероидам
К сожалению, резистентность к стероидотерапии возникает при лечении многих
воспалительных и иммунологических заболеваний. В ринологии лучше всего процесс
резистентности к кортикостероидам изучен на примере полипов носа. Отсутствие у
больных полипозом реакции на противовоспалительное лечение может быть след-
ствием как резистентности воспалительного процесса к глюкокортикоидам, так и
резистентности процесса ремоделирования, приводящего к образованию полипов.
Считается, что резистентность может иметь место также и при отсутствии эффекта
при лечении других заболеваний носа с помощью ЭКС.
Считается, что у больных с полипозом носа имеют место два основных механизма резистентности к местным глюкокортикоидам. Первый связан с образованием воспалительных цитокинов TNF-альфа и IL-1бета. Второй механизм зависит от экспрессии бета-изоформы глюкокортикоидного рецептора (GR-бета) (Bamberger C. N. et al., 1995).
Hamilos и сотр. (1998) засвидетельствовали повышенную экспрессию TNF-альфа
и IL-1бета у больных с полипами носа, резистентными к лечению ЭКС (Hamilos D. L. et al., 1998). TNF-альфа активнее всего индуцирует образование NF-kB. NF-kB явля-
ется транскрипционным фактором, отвечающим за антагонистическое действие сте-
роидов на уровне транскрипции генов в клетке (Auphan N. et al., 1995). NF-kB связывает комплекс “кортикостероид — рецептор”, подавляя при этом активность ре-
цептора. Так возникает резистентность к кортикостероидам.
Специфичность ЭКС относительно глюкокортикоидных рецепторов
Действие кортикостероидов проявляется через ГР. Они принадлежат к ядерным
стероидным рецепторам, к которым относятся также прогестероновые, эстроге-
новые, минералокортикоидные и андрогеновые рецепторы. Данные рецепторы
подобны по структуре и многие синтетические вещества могут связываться более
чем с одним видом рецепторов. Поэтому возникает вопрос о специфичности син-
тетических ЭКС относительно ГР. Исследование 2002 года засвидетельствовало,
что ФП является более специфическим относительно ГР, чем мометазона фуроат
(Austin R. J. H. et al., 2002). Последний выступает как агонист прогестероновых и ми-
нералокортикоидных рецепторов, тогда как ФП так не действует, а более сосредото- чен на глюкокортикоидных рецепторах. Поэтому его действие не только более специфичное, но и более мощное.
Выводы
Хотя тип действия кортикостероидов остается малопонятным, известно, что они
блокируют образование и высвобождение медиаторов воспаления и миграцию вос-
палительных клеток (Nathan R. А., 1996). Действие кортикостероидов многогранно
и не до конца изучено, однако ясно, что данные препараты первично действуют на
уровне ядра клетки. Последующее изучение механизма действия позволит выбрать оптимальное направление в терапии многих воспалительных заболеваний.
10 ОБЩАЯЧАСТЬ
БЕЗОПАСНОСТЬ ЭНДОНАЗАЛЬНЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ
Ясно, что “гормон” ассоциируется с риском серьезного побочного специфиче-
ского действия. Это касается системных кортикостероидов. Однако это не так, если
речь идет об эндоназальных кортикостероидах.
Возрастающее применение местных кортикостероидов обуславливает повышение интереса к их побочным эффектам. Часть эндоназальных кортикостерои-
дов попадает в горло и заглатывается через пищевод, всасывается в кровь и через
систему воротной вены попадает в печень. Системный эффект препарата зависит
от интенсивности его метаболизма в печени. Чем выше интенсивность его метаболизма, тем меньше биодоступность (то есть содержание в крови) и, как следствие,
— менее выраженное системное воздействие (таблица 3). Для современных ЭКС,
таких как ФП, характерен высокий, практически полный метаболизм при прохожде-
нии через печень
Однозначно, что системная активность зависит от биодоступности препаратов (Szefler S. J., 2001). Системная биодоступность некоторых стероидов зависит от абсорбции из слизистой оболочки носа, степени всасывания из пищеварительного тракта и интенсивности метаболизма при первом прохождении через печень. Современные ЭКС флутиказон и мометазон обладают самой низкой биодоступностью среди всех известных ЭКС (табл. 3). В частности, биодоступность флутиказона
пропионата в виде водного аэрозоля для интраназального введения низкая (0,51%) (McDowall J. E. et al., 1997), поэтому при лечении данным препаратом системных эф-
фектов не наблюдается (Wiseman L. R. et al., 1997).
Как ни странно, но в настоящее время объективных данных о безопасности ЭКС
мало. Хотя доза эндоназальных кортикостероидов низкая по сравнению с ингаля-
ционными кортикостероидами для лечения астмы, в данном случае можно ожидать,
что, соответственно, риск побочных эффектов также будет ниже. Однако динамика абсорбции из носа и бронхов изучена мало, поэтому данный вывод нельзя делать
так легко. К тому же в настоящее время расширяются клинические показания для
комбинированного лечения местными кортикостероидами аллергического ринита и бронхиальной астмы, поскольку зачастую у одного и того же пациента наблюдается сочетание данных заболеваний. Вероятно, можно ожидать развития суммарных побочных эффектов.
Таблица 3. Биодоступность местных кортикостероидов
Препарат |
Биодоступность |
Беклометазон |
20% |
Флунизолид |
20% |
Будесонид |
11% |
Мометазон |
0,50% |
Флутиказон |
0,51% |