5 курс / Госпитальная педиатрия / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

5. Острая стадия ВИЧ-1-инфекции

Хендрик Стрик и Маркус Альтфельд

Введение

В 40–90% случаев острая стадия ВИЧ-1-инфекции протекает с преходящей симптоматикой. Для этой стадии характерны высокие уровни репликации ВИЧ-1 и интенсивный вирус-специ- фический иммунный ответ. В ситуации, когда ежедневно во всем мире регистрируется 14 000 новых случаев ВИЧ-1-инфекции, крайне важно исключать ее у пациентов с лихорадкой неясного происхождения, макулопапулезной сыпью или лимфаденопатией.

ВИЧ-1-инфекция в острой стадии в большинстве случаев не диагностируется, поскольку ее проявления обычно приписываются другой вирусной инфекции (например, гриппу), а специфические антитела к ВИЧ-1 на этой стадии еще не определяются. В этих обстоятельствах диагностика ВИЧ-1-инфекции возможна только при высокой настороженности врача к клиническим проявлениям ВИЧ-инфекции, который должен проводить целенаправленный сбор анамнеза с выяснением факторов риска заражения ВИЧ и вероятности заражения в недавнем прошлом с последующим проведением лабораторных анализов, подтверждающих диагноз ВИЧ-1-инфекции (обнаружение РНК ВИЧ или антигена p24 при отсутствии ВИЧ-1 антител).

Точная диагностика ВИЧ-1-инфекции на ранней стадии особенно важна, поскольку доля случаев заражения ВИЧ половым путем от ВИЧ-инфицированного партнера в острой стадии ВИЧ- 1-инфекции составляет приблизительно 50% (Brenner, 2007). В то время как с помощью филогенетического анализа стало возможным отслеживать передачу штаммов ВИЧ-1 от пациентов с первичной ВИЧ-1-инфекцией, приводящую к быстрому формированию групп (кластеров) пациентов, инфицированных генетически сходными штаммами ВИЧ-1, «каталитический» эффект острой ВИЧ-инфекции на течение пандемии ВИЧ-1 можно предотвратить с помощью ранней диагностики и, возможно, антиретровирусной терапии. Сейчас специалисты еще не пришли к единому мнению о том, способна ли антиретровирусная терапия, начатая на ранней стадии, сохранить специфические функции иммунной системы, однако не исключено, что эта стратегия может улучшить долгосрочные результаты лечения ВИЧ-1-инфицированных (см. ниже).

Иммунологические и вирусологические изменения в острой стадии ВИЧ-инфекции

Заражение ВИЧ-1 в основном происходит при контакте ВИЧ со слизистыми оболочками, за которым следует репликация вируса в лимфоидных фолликулах подслизистого слоя и ближайших лимфоузлах с последующим развитием системной инфекции. В отсутствие адаптивного (приобретенного) иммунного ответа количество вирусных частиц возрастает экспоненциально, достигая уровня более чем 100 млн копий РНК ВИЧ-1 в 1 мл. Предполагается, что во время начального цикла репликации вируса происходят важные патогенетические процессы. К ним относятся образование резервуаров («хранилищ») вируса в тканях, разрушение лимфоцитов CD4, в частности, в лимфоидной ткани кишечника. Обычно очень высокая виремия бывает непродолжительной, что указывает на способность организма к выработке иммунного ответа, подавляющего репликацию вируса. В течение нескольких недель уровень виремии снижается на несколько порядков, достигая так называемой «установочной точки». Величина «установочной точки» после завершения острой стадии служит важным прогностическим фактором в отношении скорости дальнейшего прогрессирования инфекции (Mellors, 1995, 2007). Поэтому крайне важно досконально изучить иммунные реакции на начальной стадии ВИЧ-1-инфекции, поскольку именно они обеспечивают первичное подавление репликации вируса.

В отличие от гепатитов В и С, репликация ВИЧ-1 в острой стадии сопровождается мощной активацией цитокинового каскада; пик уровней некоторых цитокинов, медиаторов врожденного иммунного ответа, продуцируемых наиболее быстро, наблюдается уже на 7-й день после пер-

71

1 5. Острая стадия ВИЧ-1-инфекции

1 Базовые сведения

вого обнаружения виремии в плазме крови, а уровень многих других цитокинов начинает повышаться по мере роста вирусной нагрузки до пиковой величины. Некоторые цитокины/хемокины, вырабатываемые в острую фазу ВИЧ-1-инфекции, возможно, способствуют подавлению репликации ВИЧ-1, но в тоже время чрезмерный цитокиновый ответ, по-видимому, вносит определенный вклад в нарушение иммунного ответа на ранней стадии инфекции с долгосрочными неблагоприятными последствиями (Stacey, 2009). Кроме того, в острой стадии происходит специфическая активация и экспансия натуральных киллеров (Alter, 2007), а также существенные изменения в популяции В-лимфоцитов.

На репликацию вируса в острой стадии и величину «установочной точки» влияют несколько факторов. К ним относятся жизнеспособность вируса, генетические особенности организма и иммунный ответ. В то время как у передающихся при заражении/первоначальных штаммов открытые рамки считывания основного гена интактны и геном кодирует вирионы с нормальной способностью к репликации (Salazar-Gonzalez, 2009), у вирусов в организме пациентов с длительно непрогрессирующим течением заболевания («элитных контроллеров») кодируемый геном env белок наружной оболочки обеспечивает менее эффективное проникновение вируса в клетку по сравнению с белком наружной оболочки вирусов в организме пациентов с прогрессирующим течением заболевания («хронических прогрессоров») (Troyer, 2009). Примечательно, что в острой стадии ВИЧ-инфекции фенотипические свойства белков наружной оболочки промежуточны и мало отличаются от свойств белков наружной оболочки вирусов, выделенных от пациентов с прогрессирующим течением заболевания. Эти результаты позволяют предположить, что снижение жизнеспособности вируса, обусловленное изменениями свойств белков наружной оболочки, происходит достаточно рано, и способствует подавлению репликации вируса у пациентов с длительно непрогрессирующим течением заболевания.

Нейтрализующие антитела к ВИЧ-1 редко обнаруживаются на стадии первичной ВИЧ-1- инфекции и, следовательно, не играют существенной роли в подавлении репликации ВИЧ-1 на начальной стадии. По результатам ряда исследований была установлена важная роль ВИЧ-1- специфического клеточного ответа в подавлении вирусной репликации в острой стадии ВИЧ- 1-инфекции. На этой стадии была описана интенсивная олигоклональная экспансия (размножение) лимфоцитов CD8 (Pantaleo, 1994), при этом появление ВИЧ-1-специфических лимфоцитов CD8 совпадало по времени с начальным спадом виремии (Koup, 1994; Borrow, 1994). Эти лимфоциты CD8 способны уничтожать ВИЧ-1-инфицированные клетки напрямую путем опосредованного HLA класса I цитолиза или посредством вырабатываемых ими цитокинов, хемокинов и других растворимых факторов, которые препятствуют образованию новых вирусных частиц (Yang, 1997). Доказательства биологической значимости ВИЧ-1-специфических цитотоксических T-лимфоцитов CD8 (ЦТЛ) в острой стадии ВИЧ-инфекции была получены в двух недавних исследованиях in vivo, в которых было продемонстрировано резкое повышение концентрации вируса иммунодефицита обезьян (ВИО) и ускорение прогрессирования инфекции у макак после искусственного снижения количества лимфоцитов CD8 (Schmitz 1999, Jin 1999). О противовирусном действии ВИЧ-1-специфических лимфоцитов CD8 во время острой фазы инфекции свидетельствует также быстрая селекция штаммов вируса с мутациями эпитопов для рецептора CD8, которые обнаруживаются уже через несколько недель после заражения (Price, 1997). В ходе недавно проведенного когортного исследования с участием более 420 ВИЧ-инфи- цированных, в котором оценивалось влияние раннего ВИЧ-1-специфического клеточного ответа, опосредованного лимфоцитами CD8, на величину «установочной точки» вирусной нагрузки, была установлена связь между развитием мощного иммунного ответа, опосредованного лимфоцитами CD8, на стадии первичной (острой) ВИЧ-1-инфекции и более низкими значениями «установочной точки» вирусной нагрузки (Streeck, 2009). Кроме того, проведенное у трех пациентов исследование иммунного ответа лимфоцитов CD8 против аутологичных белков, выделенных от циркулирующих в организме этих пациентов вирусов, позволило предположить, что во время острой инфекции протекает больше иммунных реакций с участием лимфоцитов CD8, пока не поддающихся выявлению, вклад каждой из которых в подавление вирусной нагрузки на начальной стадии составляет до 15% (Goonetilleke, 2009).

72

Многие реакции клеточного иммунитета на ранней стадии ВИЧ-1-инфекции с участием лимфоцитов CD8 ограничены аллелями HLA класса I, например, аллелями HLA-B57 или B27, которые, как было установлено ранее, связаны с более медленным прогрессированием заболевания. Кроме того, эти ограниченные HLA реакции преимущественно направлены против эпитопов p24/Gag, кодирующихся в пределах короткого высококонсервативного участка гена (Streeck, 2007). Этот участок кодирует белки капсида ВИЧ-1, которые, как было установлено, необходимы для стабильности вириона (Schneidewind, 2007). Сохранение силы раннего иммунного ответа, опосредованного лимфоцитами CD8, замедляет прогрессирование заболевания (Streeck, 2009); возможно, это связано с присутствием ВИЧ-1-специфических лимфоцитов CD4 (T-хелперов) и ролью в праймировании ЦТЛ. Во время острой ВИЧ-1-инфекции количество лимфоцитов CD4 падает, иногда до величин, не способных обеспечить защиту от оппортунистических инфекций (Gupta, 1993; Vento, 1993). Хотя после завершения стадии острой инфекции количество лимфоцитов CD4 начинает расти, оно редко достигает исходного уровня без антиретровирусной терапии. Помимо снижения количества лимфоцитов CD4, для ВИЧ-1- инфекции типичны качественные нарушения функции лимфоцитов, возможно, их следует рассматривать как основной элемент иммунопатогенеза ВИЧ-1-инфекции. Нарушение функции ВИЧ-1-специфичных лимфоцитов CD4 возникает на стадии острой ВИЧ-1-инфекции очень рано (Rosenberg, 1997; Lichterfeld, 2004), возможно, это обусловлено тем, что ВИЧ-1 преимущественно инфицирует вирус-специфические лимфоциты CD4 (Douek, 2002). Нарушение функции лимфоцитов CD4 приводит к нарушению ответа на другие уже встречавшиеся антигены, а также на новые антигены (Lange, 2003). Нарушение функции ВИЧ-1-специфических лимфоцитов CD4 (T-хелперов) влечет за собой нарушение функции ВИЧ-1-специфических лимфоцитов CD8 (Lichterfeld, 2004).

Роль T-лимфоцитов CD4 (Т-хелперов) в иммунном ответе против ВИЧ-1 пока полностью не установлена. Недавно были опубликованы сообщения об ускользании ВИЧ-1 от взаимодействия со специфическими рецепторами лимфоцитов CD4 во время острой ВИЧ-1-инфекции (Rychert, 2009; Jones, 2009). Однако, поскольку лимфоциты CD4 действуют на вирусы косвенно, влияя на эффекторные клетки, точный вклад этих клеток оценить сложно. Первые исследования, проведенные на мышах, зараженных вирусом лимфоцитарного хориоменингита (ЛХМмодель), позволили установить, что сила и длительность ответа со стороны клеток памяти CD8 зависит от наличия ответа со стороны лимфоцитов CD4 (Janssen, 2003; Williams, 2006). Тем не менее, пока неизвестно, какие сигналы со стороны лимфоцитов CD4 необходимы для образования и поддержания эффективного иммунного ответа, опосредованного ВИЧ-1- специфическими лимфоцитами CD8. Отсутствие лимфоцитов CD4 (T-хелперов) и хроническая антигенная стимуляция считаются основными причинами функциональной недостаточности иммунного ответа со стороны лимфоцитов CD8, которая возникает вскоре после завершения ранней стадии инфекции. При функциональной недостаточности, которая связана с нарушением иерархической регуляции и включает недостаточность секреции интерлейкина-2 (ИЛ-2), утрату цитолитической активности до полного истощения и анергию, ВИЧ-1-специфические лимфоциты CD8 экспрессируют на своей поверхности ингибиторные молекулы, в том числе PD-1 (programmed death-1 [рецептор программируемой смерти 1]), CTLA-4 (Cytotoxic T-Lym- phocyte Antigen 4 [антиген-4 цитотоксических Т-лимфоцитов]) или LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene-3 [фактор активации лимфоцитов 3]) (Day, 2006; Trautmann, 2006; Kaufmann, 2007; Blackburn, 2009). Идентификация этих рецепторов, возможно, поможет создать иммунотерапевтические препараты, усиливающие функцию ВИЧ-1-специфических лимфоцитов CD8.

Помимо особенностей иммунного ответа, на восприимчивость к заражению ВИЧ-1 и скорость прогрессирования ВИЧ-1-инфекции существенно влияют генетические особенности организма. Самая важная из них — делеция в гене, кодирующем главный корецептор ВИЧ на лимфоцитах CD4 — хемокиновый рецептор CCR5 (Samson, 1996). У лиц, гомозиготных по делеции 32 пар оснований (CCR5delta32), на поверхности клеток нет рецептора CCR5, поэтому они могут заразиться только штаммами ВИЧ, которые используют другие корецепторы, например CXCR4. Итак, несмотря на то, что лица, гомозиготные по мутации CCR5delta32, в значительной степени невосприимчивы к заражению ВИЧ-1 (Samson, 1996), среди них все же были зарегистрированы случаи инфицирования штаммами ВИЧ-1, использующими рецептор CXCR4

73

1 5. Острая стадия ВИЧ-1-инфекции

1 Базовые сведения

(O’Brien, 1997; Biti, 1997). У лиц, гетерозиготных по этой делеции, для ВИЧ-инфекции характерны более низкая величина «установочной точки» и более медленное прогрессирование (стадия СПИДа наступает значительно позже). Кроме того, низкий уровень «установочной точки» вирусной нагрузки и медленная скорость прогрессирования инфекции наблюдаются у лиц с определенными аллелями HLA класса I, в частности, аллелями HLA-B27 и B57 (O’Brien, 2001; Kaslow, 1996). По данным исследований, у лиц, экспрессирующих HLA-B57, значительно реже развиваются клинические проявления острой ВИЧ-инфекции и достигается более эффективное подавление репликации ВИЧ после острой стадии (Altfeld, 2003). Также был выявлен ряд генетических полиморфизмов, возможно, влияющих на скорость прогрессирования ВИЧ-1- инфекции. Необходимо подчеркнуть, что грань между патологической активацией иммунной системы и полезными иммунными реакциями не установлена; сейчас ведутся научные исследования в этой области. Например, было показано, что полиморфизмы промоторного участка гена ИЛ-10, с одной стороны, напрямую ингибируют репликацию ВИЧ, а с другой стороны, способствуют персистенции вируса, подавляя эффекторный иммунный ответ (Naicker, 2009). Эти данные свидетельствуют о том, что клинические проявления острой ВИЧ-1-инфекции, величина «установочной точки» вирусной нагрузки и скорость прогрессирования заболевания могут зависеть от генетических особенностей ВИЧ-инфицированного.

Клинические проявления

После инкубационного периода, который длится от нескольких дней до нескольких недель, в большинстве случаев развивается острое заболевание с клиническими проявлениями, похожими на симптомы гриппа. Острая ВИЧ-1-инфекция может протекать по-разному. Отмечено, что чем тяжелее ее симптомы и чем дольше они сохраняются, тем быстрее развивается СПИД (Vanhems, 1998; Pedersen, 1989; Keet, 1993). Впервые клинические проявления острой ВИЧ-1- инфекции были описаны в 1985 году как мононуклеозоподобный синдром (Cooper, 1985). Самые частые симптомы — лихорадка, макулопапулезная сыпь, язвы на слизистой оболочке полости рта, лимфаденопатия, артралгия, фарингит, недомогание, потеря веса, асептический менингит и миалгия (см. таблицу 5.1) (Kahn 1998). В исследовании Hecht и соавт. (Hecht, 2002) наиболее чувствительными клиническими критериями острой ВИЧ-1-инфекции оказались лихорадка (80%) и недомогание (68%), а наиболее специфичными — потеря веса (86%) и язвы слизистой оболочки полости рта (85%). В этом же исследовании наибольшая прогностическая ценность положительного результата (наличия острой ВИЧ-1-инфекции) была у лихорадки и сыпи (особенно при их сочетании), язвы слизистой оболочки полости рта и фарингит обладали несколько меньшей прогностической ценностью. В исследовании Daar и соавт. наибольшей прогностической ценностью обладали лихорадка, сыпь, миалгии, артралгии и ночные поты (Daar, 2001).

Таблица 5.1. Основные симптомы острой ВИЧ-1-инфекции (Hecht, 2002)

Примечание: ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал

74

Симптоматический период острой ВИЧ-1-инфекции обычно продолжается 7–10 дней, реже — более 14 дней. Из-за неспецифичности симптомов диагностика ВИЧ-инфекции на этой стадии представляет собой крайне трудную задачу, в решении которой помогает целенаправленный сбор анамнеза с выяснением факторов риска заражения ВИЧ-1 и вероятности заражения в недавнем прошлом.

Диагностика

В настоящее время выпускаются четыре разных тест-системы для диагностики ВИЧ-инфекции, однако все они обладают ограниченной чувствительностью в отношении выявления острой ВИЧ-1-инфекции. Для того чтобы правильно интерпретировать положительный или отрицательный результат теста при наличии (или отсутствии) симптомов острой ВИЧ-1-инфекции, важно знать о различиях в чувствительности этих тест-систем.

ИФА-тест-системы 1-го и 2-го поколения способны выявлять ВИЧ-1-инфекцию с высокими чувствительностью и специфичностью, но только после ВИЧ-1-сероконверсии, поскольку для положительного результата необходимо присутствие в крови достаточного титра антител класса IgG к белку p24 ВИЧ-1. ИФА-тест-системы 3-го поколения способны обнаруживать антитела к ВИЧ-1 класса IgM и, следовательно, могут выявлять ВИЧ-инфекцию на более раннем сроке, чем тест-системы 1-го и 2-го поколения (Hecht, 2002). Недавно разработанная ИФА-тест- система 4-го поколения обнаруживает антиген p24 и антитела к p24, и поэтому способна выявлять ВИЧ-1-инфекцию до сероконверсии (Ly, 2007). Однако, хотя эта тест-система способна выявлять ВИЧ-1-инфекцию на намного более раннем сроке, чем все предыдущие тест-системы, у нее есть второе «диагностическое окно» — тест-система дает ложноотрицательный результат, если в крови пациента уровни антигена p24 и антител к p24 одинаковы. Наиболее обоснованным диагноз острой ВИЧ-1-инфекции будет при обнаружении репликации ВИЧ-1 при отсутствии антител к ВИЧ-1 (стадия до сероконверсии). Из этого следует, что наиболее чувствительный метод диагностики острой ВИЧ-1-инфекции — выявление РНК ВИЧ-1 в плазме крови.

В исследовании, проведенном Hecht, сравнивались разные методики обнаружения РНК ВИЧ- 1 (метод разветвленных ДНК, ПЦР и GenProbe [метод амплификации посредством транскрипции ]). Все эти методики обладают 100% чувствительностью, однако иногда (в 2–5% случаев) дают ложноположительные результаты (Hecht, 2002). В большинстве случаев ложноположительные результаты показывали концентрацию РНК ВИЧ-1 менее 2000 копий/мл, что намного ниже типичных для этой стадии ВИЧ-1-инфекции показателей вирусной нагрузки (по результатам наших собственных исследований, средняя концентрация РНК ВИЧ-1 в периоде острой ВИЧ-инфекции составляет 13×106 копий/мл, а диапазон — 0,25-95,5×106 копий/мл). Во всех случаях получения ложноположительного результата при повторном определении РНК ВИЧ- 1 в том же образце плазмы тем же методом были получены отрицательные результаты. Таким образом, чувствительность и специфичность двукратного определения РНК ВИЧ-1 в одном образце составляют 100%. В то же время чувствительность определения антигена p24 составляет лишь 79%, а специфичность — 99,5-99,96%. Диагноз острой ВИЧ-1-инфекции необходимо подтвердить через несколько недель при помощи положительного результата анализа на антитела к ВИЧ (обнаружения сероконверсии).

Во время острой стадии ВИЧ-1-инфекции нередко отмечается выраженное снижение количества лимфоцитов CD4, которое впоследствии возрастает, но, как правило, не достигает исходного уровня. Напротив, количество лимфоцитов CD8 на начальной стадии инфекции возрастает, поэтому отношение количества лимфоцитов CD4/CD8 может стать < 1. Дифференциальный диагноз следует проводить прежде всего с инфекционным мононуклеозом. Кроме того, необходимо исключить гепатит, грипп, токсоплазмоз, сифилис и побочные эффекты лекарственных препаратов.

В заключение следует отметить, что в диагностике острой ВИЧ-1-инфекции наиболее важно включать ее в дифференциальный диагноз. Предположение о наличии у пациента острой ВИЧ-

75

1 5. Острая стадия ВИЧ-1-инфекции

1 Базовые сведения

Рис. 5.1. Алгоритм диагностики острой ВИЧ-1-инфекции

1-инфекции влечет за собой выполнение анализа на антитела к ВИЧ-1 и, при необходимости, определение вирусной нагрузки, как показано на рис. 5.1 (источник: Hecht, 2002, с изменениями).

Лечение

Цели проведения антиретровирусной терапии во время острой ВИЧ-1- инфекции — сократить симптоматический период заболевания, уменьшить количество зараженных клеток, сохранить ВИЧ-1-специфический иммунный ответ и, возможно, снизить «установочную точку» вирусной нагрузки на длительное время. В проведенных недавно нескольких исследованиях было показано, что антиретровирусная терапия, назначенная в острой стадии ВИЧ-1-инфекции, позволяет добиться длительного снижения виремии, сохранить и даже увеличить количество ВИЧ- 1-специфичных T-хелперов и сохранить высокую гомогенность популяции вируса.

Результаты первых исследований с участием пациентов, получавших антиретровирусную терапию во время острой ВИЧ-1-инфекции с последующим плановым прерыванием АРТ, показали, что у них может усиливаться ВИЧ-1-специфический иммунный ответ (Rosenberg, 2000; Vogel, 2006). У большинства пациентов через некоторое время АРТ была отменена на фоне подавления репликации вируса, при этом низкая вирусная нагрузка сохранялась еще в течение некоторого времени. У некоторых пациентов концентрация РНК ВИЧ сохранялась на уровне <5000 копий/мл в течение более 3 лет. Однако у большинства пациентов в одном исследовании (Kaufmann, 2004), а также в других исследованиях, в которых оценивалась динамика вирусной нагрузки после антиретровирусного лечения первичной инфекции (Markowitz, 1999), со временем наблюдался рост вирусной нагрузки, что требовало возобновления антиретровирусной терапии.

Отдаленная клиническая польза раннего начала антиретровирусной терапии пока не доказана. Кроме того, не установлена продолжительность периода от начала острой ВИЧ-1-инфекции, в течение которого начало антиретровирусной терапии позволяет добиться иммунологического, вирусологического и клинического успеха. До тех пор, пока ответы на эти вопросы не найдены,

76

лечение пациентов с острой ВИЧ-1-инфекцией должно проводиться в рамках контролируемых клинических исследований (DHHS, 2008). Если включение в клиническое исследование не представляется возможным, с пациентом следует обсудить возможность начала АРТ и предложить стандартную схему терапии первого ряда. Во время консультирования перед началом антиретровирусной терапии следует четко разъяснить пациенту, что польза раннего начала антиретровирусного лечения пока не доказана, рассказать о возможных неблагоприятных последствиях антиретровирусной терапии и ее последующего прерывания (в том числе о побочных эффектах АРТ, о риске формирования вирусной резистентности, о риске развития острого ретровирусного синдрома во время подъема вирусной нагрузки), а также о риске передачи ВИЧ-1 и суперинфекции в периоде прерывания терапии.

Литература

Alter G, Martin MP, Teigen T, et al. Differential natural killer cell-mediated inhibition of HIV-1 replication based on distinct KIR/HLA subtypes. J Exp Med 2007, 204:3027-3036.

Altfeld M, Kalife ET, Qi Y, et al. HLA alleles associated with delayed progression to AIDS contribute strongly to the initial CD8(+) T cell response against HIV-1. PLoS Med 2006, 3:e403.

Altfeld M, Addo MM, Rosenberg ES, et al. Influence of HLA-B57 on clinical presentation and viral control during acute HIV-1 infection. AIDS. 2003, 17:2581-91.

Biti R, Ffrench R, Young J, Bennetts B, Stewart G, Liang T. HIV-1 infection in an individual homozygous for the CCR5 deletion allele. Nat Med 1997,3:252-253.

Borrow P, Lewicki H, Hahn BH, Shaw GM, Oldstone MB. Virus-specific CD8+ cytotoxic T-lymphocyte activity associated with control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 infection. J Virol 1994, 68:6103-6110.

Blackburn, S.D., H. Shin, W.N. Haining, et al. Coregulation of CD8+ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection. Nat Immunol 2009, 10:29-37.

Brenner BG, Roger M, Routy JP, et al. High rates of forward transmission events after acute/early HIV-1 infection. J Infect Dis 2007, 195:951959.

Cooper DA, Gold J, Maclean P, et al. Acute AIDS retrovirus infection. Definition of a clinical illness associated with seroconversion. Lancet 1985,1:537-540.

Daar ES, Little S, Pitt J, et al. Diagnosis of primary HIV-1 infection. Ann Intern Med 2001,134:25-29.

Day CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, et al. PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression. Nature 2006, 443:350-354.

Department of Health and Human Services. November 3, 2008; 1-139. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Douek DC, Brenchley JM, Betts MR, et al. HIV preferentially infects HIV-specific CD4+ T cells. Nature 2002, 417:95-98.

Goonetilleke N, Liu MK, Salazar-Gonzalez JF, Ferrari G, et al. The first T cell response to transmitted/founder virus contributes to the control of acute viremia in HIV-1 infection. J Exp Med.2009, 206:1253-72.

Gupta KK. Acute immunosuppression with HIV seroconversion. N Engl J Med 1993,328:288-289.

Hecht FM, Busch MP, Rawal B, et al. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002,16:1119-1129.

Janssen EM, Lemmens EE, Wolfe T, et al. CD4+ T cells are required for secondary expansion and memory in CD8+ T lymphocytes. Nature 2003, 421:852-856.

Jin X, Bauer DE, Tuttleton SE, Lewin S, Gettie A, Blanchard J, et al. Dramatic rise in plasma viremia after CD8(+) T cell depletion in simian immunodeficiency virus-infected macaques. J Exp Med 1999,189:991-998

Jones, R.B., Yue, F.Y., Gu, X.X et al. Human immunodeficiency virus type 1 escapes from interleukin-2-producing CD4+ T-cell responses without high-frequency fixation of mutations. J Virol 2009 83, 8722-8732

Kahn JO, Walker BD. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection. NEJM 1998, 339:33-39

Kaslow RA, Carrington M, Apple R, et al. Influence of combinations of human major histocompatibility complex genes on the course of HIV-1 infection. Nat Med 1996, 2:405-411.

Kaufmann DE, Lichterfeld M, Altfeld M, et al. Limited durability of viral control following treated acute HIV infection. Plos Med 2004, 1:e36.

Kaufmann DE, Kavanagh DG, Pereyra F, et al. Upregulation of CTLA-4 by HIV-specific CD4+ T cells correlates with disease progression and defines a reversible immune dysfunction. Nat Immunol 2007 8:1246-54.

Keet IP, Krijnen P, Koot M, et al. Predictors of rapid progression to AIDS in HIV-1 seroconverters. AIDS 1993,7:51-57.

Koup RA, Safrit JT, Cao Y, et al. Temporal association of cellular immune responses with the initial control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 syndrome. J Virol 1994,68:4650-4655.

Lange CG, Lederman MM, Medvik K, et al. Nadir CD4+ T-cell count and numbers of CD28+ CD4+ T-cells predict functional responses to immunizations in chronic HIV-1 infection. AIDS 2003,17:2015-2023.

Lichterfeld M, Kaufmann DE, Yu XG, et al. Loss of HIV-1-specific CD8+ T cell proliferation after acute HIV-1 infection and restoration by vaccine-induced HIV-1-specific CD4+ T cells. J Exp Med 2004, 200:701-12.

Ly TD, Ebel A, Faucher V, Fihman V, Laperche S. Could the new HIV combined p24 antigen and antibody assays replace p24 antigen specific assays? J Virol Methods 2007, 143:86-94.

Markowitz M, Vesanen M, Tenner-Racz K, et al. The effect of commencing combination antiretroviral therapy soon after human immunodeficiency virus type 1 infection on viral replication and antiviral immune responses. J Infect Dis 1999,179:527-537.

Mellors JW, Kingsley LA, Rinaldo CR, et al. Quantitation of HIV-1 RNA in plasma predicts outcome after seroconversion. Ann Int Med 1995,122:573-9.

Mellors JW, Margolick JB, Phair JP, et al. Prognostic value of HIV-1 RNA, CD4 cell count, and CD4 cell count slope for progression to AIDS and death in untreated HIV-1 infection. JAMA 2007, 297:2349-2350.

Naicker DD, Werner L, Kormuth E, Passmore JA, et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms influence HIV-1 susceptibility and primary HIV 1 pathogenesis. J Infect Dis 2009, 200:448-452.

77

1 5. Острая стадия ВИЧ-1-инфекции