5 курс / Госпитальная педиатрия / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

С другой стороны, тяжелые побочные эффекты антиретровирусных препаратов, которые способны существенно ухудшить состояние больного и даже привести к его смерти, тоже следует рассматривать как клиническую неэффективность лечения. К счастью, такие случаи — редкость. Необходимо отметить, что ухудшение состояния больного может быть вызвано совсем иными причинами. Сегодня многие тяжелые, угрожающие жизни состояния, развивающиеся у ВИЧ-инфицированных больных на фоне АРТ, не связаны ни с лечением, ни со СПИДом (Reisler, 2003). В таблице 6.4.3 перечислены причины смерти ВИЧ-инфицированных во Франции в 2000 и в 2005 годах (Lewden, 2008). Согласно этим данным, только треть ВИЧ-инфици- рованных умирает от СПИДа. Увеличивается вклад болезней печени и сердечно-сосудистых заболеваний в структуру смертности.

Чего можно добиться сегодня?

Каждый врач, занимающийся лечением ВИЧ-инфекции, может рассказать о случаях из своей практики, когда с помощью АРТ удавалось добиваться впечатляющих результатов (см. пример ниже, в таблице 6.4.3). На многих территориях заболеваемость СПИДом снизилась в 10 и более раз (Mocroft, 2000). Некоторые заболевания, связанные с глубоким иммунодефицитом, сегодня стали редкостью. Например, теперь нечасто встретишь цитомегаловирусный ретинит или инфекцию, вызываемую Mycobacterium avium-intracellulare. В странах Запада СПИД развивается в основном у ВИЧ-инфицированных, которые не получали АРТ — в силу того, что они не знали о том, что инфицированы, или долгое время гнали от себя мысли об этом. Эти ВИЧ-инфици- рованные, поздно обращающиеся за помощью, составляют основную долю больных СПИДом. У пациентов, находящихся на диспансерном учете в специализированных центрах, СПИД сейчас встречается крайне редко.

Смертность от ВИЧ-инфекции продолжает уменьшаться (Mocroft, 2002). По данным когортного исследования EuroSIDA, риск наступления стадии СПИДа и смерти от него в 1998– 2000 годах был уже вдвое меньше, чем в 1996–1997 годах (Mocroft, 2003). Согласно результатам крупного датского исследования, медиана ожидаемой продолжительности жизни для молодого человека после обнаружения у него ВИЧ-инфекции сейчас, в позднюю эпоху ВААРТ, составляет уже более 35 лет (Lohse, 2007).

Таблица 6.4.4. Случай из практики (женщина, 41 год), демонстрирующий успехи в лечении благодаря АРТ*

*Несмотря на тяжелый иммунодефицит и наличие нескольких СПИД-индикаторных заболеваний в начале лечения, у пациентки удалось добиться прекрасного иммунологического ответа на терапию. В настоящее время исчезла необходимость в профилактике оппортунистических инфекций (токсоплазмоза, пневмоцистной пневмонии, а также инфекции, вызываемой Mycobacterium avium-intracellulare).

Данных проспективных контролируемых испытаний, подтверждающих значимую клиническую эффективность АРТ, пока относительно мало, поскольку рандомизированных исследований с применением клинических критериев (конечных точек) проведено совсем немного (Hammer, 1997; Cameron, 1998; Stellbrink, 2000).

160

Результаты, полученные в этих исследованиях, благодаря их дизайну, стадии основанием для лицензирования ИП. В одном многоцентровом исследовании 1090 пациентам с поздними стадиями ВИЧ-инфекции к текущей схеме лечения добавляли ритонавир (в жидкой лекарственной форме) или плацебо. Вероятность СПИДа и смерти через 29 недель в группе получавших ритонавир составила 21,9%, а в группе принимавших плацебо оказалась выше почти вдвое — 37,5% (Cameron, 1998).

В современных условиях изучать эффективность монотерапии или терапии двумя антиретровирусными средствами неприемлемо с этической точки зрения, а частота случаев неблагоприятного исхода ВИЧ-инфекции сегодня, к счастью, стала крайне низкой. В связи с этим любое исследование, в котором преимущества одной схемы АРТ над другой будут оцениваться по частоте неблагоприятных исходов, потребует очень много времени. Кроме того, с учетом крайне малой вероятности прогрессирования ВИЧ-инфекции, в такие исследования потребуется включать огромное количество пациентов. Со временем подобные исследования будут проводиться все реже (Raffi, 2001). Одним из нескольких исследований, в которых удалось доказать благоприятное влияние АРТ на клинические конечные точки, было исследование SMART (см. раздел о прерывании АРТ).

Именно поэтому для демонстрации клинической пользы АРТ используются данные крупных когортных исследований, таких как EuroSIDA, швейцарского когортного исследования и американского исследования HOPS (см. таблицу 6.4.5). В швейцарском когортном исследовании было установлено, что эффект АРТ со временем возрастает — после более чем двух лет приема АРТ риск прогрессирования заболевания составляет всего 4% от величины риска прогрессирования без АРТ (Sterne, 2005). Однако множественные когортные исследования (включавшие более 20 000 пациентов) показали, что за последние несколько лет не произошло ожидаемого дальнейшего снижения показателей частоты наступления стадии СПИДа и смертности. В 2003 году риск наступления СПИДа был все так же равен приблизительно 6%, как и в 1997 году. Повидимому, многие пациенты просто начинают получать АРТ слишком поздно. За последние несколько лет почти у половины ВИЧ-инфицированных на момент начала терапии количество лимфоцитов CD4 не превышало 200 мкл-1 (May, 2006).

АРТ по-разному влияет на риск развития СПИД-индикаторных заболеваний. Наиболее выражено снижение частоты вирусных оппортунистических инфекций, в то время как частота грибковых инфекций уменьшается в меньшей степени (D’Arminio, 2005).

Таблица 6.4.5. Снижение заболеваемости и смертности по данным крупных когортных исследований

* Инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare, пневмоцистная пневмония, цитомегаловирусная инфекция.

Если рассматривать оппортунистические инфекции и злокачественные новообразования, то ВААРТ одинаково сильно повлияла как на их течение, так и на частоту возникновения. Такие болезни, как криптоспоридиоз и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, стали излечимы, а саркома Капоши на фоне ВААРТ часто проходит без специфического лечения. После увеличения содержания лимфоцитов CD4 до определенного уровня потребность в профилактике пневмоцистной пневмонии, инфекции, вызываемой Mycobacterium avium-intracel-

161

2 6. АРТ в 2009 году. 4. Цели и принципы АРТ

2 Антиретровирусная терапия

lulare, токсоплазмоза и цитомегаловирусной инфекции, как правило, исчезает. Все эти результаты лечения подробно обсуждаются в соответствующих главах.

Цель лечения — полное уничтожение (элиминация) вируса

В главе о целях терапии обязательно нужно обсуждать возможности полного излечения. Излечение станет возможным только при условии, что мы будем стремится к этому. Достижения в области АРТ за последние двадцать лет позволили у многих пациентов полностью контролировать течение заболевания в течение десятилетий. Сейчас многие клиницисты разделяют мнение о том, что полное излечение от ВИЧ-инфекции становится главной целью, к которой нужно стремиться.

Случай с пациентом из Берлина, о котором писали в 2008 году, указывает на то, что выздоровление в принципе возможно, хотя бы теоретически. У этого ВИЧ-инфицированного пациента был острый миелолейкоз, по поводу которого ему была сделана пересадка аллогенных стволовых клеток. Донор стволовых клеток оказался гомозиготным по делеции 32 пар оснований гена CCR5. После процедуры пересадки стволовых клеток вирусная нагрузка у этого пациента, которая раньше была очень высокой, в течение более двух лет оставалась ниже порога определения без антиретровирусного лечения (Hьtter, 2009). Вирус не определялся не только в крови, но и в биоптатах лимфатических узлов и слизистой оболочки кишечника. Истерика, устроенная СМИ после публикации описания данного клинического случая, возродила среди пациентов веру в возможность исцеления, и в течение нескольких недель клиницисты были вынуждены заниматься весьма неприятным делом — развеивать у пациентов появившиеся надежды на выздоровление. Аллогенная пересадка стволовых клеток не только сложная технически и дорогостоящая процедура, но также сопровождается высоким риском (смертность до 30%), что делает этот подход мало применимым в клинической практике, хотя и интересным с точки зрения науки. Нельзя с полной уверенностью утверждать, что берлинский пациент полностью вылечился от ВИЧ-инфекции, и ему не потребуется АРТ в дальнейшем, однако этот случай вселяет надежду, что в будущем все-таки будет найден способ излечения от ВИЧ-инфекции.

Что понимается под «выздоровлением» от ВИЧ-инфекции?

Важный вопрос — нужна ли для выздоровления от ВИЧ-инфекции полная элиминация вируса из организма. Иными словами, нужно ли добиваться устранения всех вирусных частиц ВИЧ из организма? «Выздоровление» может также означать, что организм способен справляться с инфекцией самостоятельно, без лекарственных препаратов. Примером тому может служить герпетическая инфекция, когда в организме человека пожизненно присутствует небольшое количество вирусных частиц.

У некоторых пациентов эта цель уже достигнута. Их называют «элитными контроллерами»; несколько таких человек можно найти среди пациентов любого крупного центра по лечению ВИЧ-инфекции. У них в течение многих лет сохраняется нормальное количество лимфоцитов CD4, и, что еще более впечатляет, вирусная нагрузка остается ниже порога определения несмотря на отсутствие АРТ (см. таблицу 6.4.6).

Таблица 6.4.6. Описание клинического случая «элитного контроллера» (пациента с длительным непрогрессирующим течением ВИЧ-инфекции)

Примечание: Польза от назначения АРТ во время острой инфекции пока не установлена. Подобное благоприятное течение инфекции также наблюдается у некоторых пациентов, не получавших АРТ во время острой инфекции.

162

Проблема, связанная с латентными резервуарами

На данный момент элиминация вируса, то есть полное уничтожение ВИЧ в организме, невозможно. Основная причина связана с формированием сохраняющихся пожизненно резервуаров ВИЧ из ВИЧ-инфицированных латентных клеток (Saksena, 2003). Даже спустя годы успешного подавления репликации ВИЧ транскрипция вируса продолжается (Finzi, 1999; Furtado, 1999; Zhang, 1999; Sharkey, 2000). Латентно инфицированные клетки находятся прежде всего в крови, но присутствуют также и в лимфатических узлах, и в сперме (Lafeuillade, 2001; Nunnari, 2002). Репликация вируса также продолжается в клетках желудочно-кишечного тракта, даже при отсутствии определимой концентрации вируса в крови.

Сколько же времени нужно для устранения всех латентно инфицированных клеток? В одном недавнем исследовании с участием 62 пациентов, у которых в течение 7 лет на фоне АРТ вирусная нагрузка не определялась, было установлено, что период полужизни «спящих» лимфоцитов, латентно зараженных ВИЧ, составляет 44,2 месяца (Siliciano, 2003). Было подсчитано, что для устранения всех этих лимфоцитов потребовалось бы 73,4 года. Даже в жестко отобранной группе пациентов, у которых в течение по крайней мере трех лет на фоне стабильной АРТ не наблюдалось ни одного скачка вирусной нагрузки и в целом количество пораженных лимфоцитов уменьшалось несколько быстрее, чем у прочих больных, для полного устранения резервуаров ВИЧ потребовалось бы 51,2 года. На сегодняшний день во многих исследованиях изучаются возможности воздействия на латентные резервуары с помощью новых препаратов, таких как ингибиторы интегразы или ингибиторы проникновения. В пользу этого подхода свиделельствуют результаты другого исследования с участием ранее не получавших АРТ пациентов, в котором уровень виремии в плазме крови на фоне приема ралтегравир-содержащей схемы АРТ снижался до неопределимого намного быстрее, чем на фоне приема эфавиренз-содержа- щей схемы АРТ (Murray, 2007). В другом исследовании с участием ранее получавших АРТ пациентов было доказано, что ралтегравир оказывает более выраженный эффект в отношении снижения уровня провирусной ДНК по сравнению с другими препаратами (Arponen, 2008). Однако, есть сомнения в том, что этот эффект в той же степени относится к латентным резервуарам ВИЧ. Пока не удалось доказать пользу от усиления текущей схемы лечения ралтегравиром (Ghandi, 2009; Jones, 2009; Luna, 2009). На сегодняшний день некоторые клиницисты считают, что полная элиминация вируса на фоне терапии антиретровирусными препаратами стандартных групп невозможна (Shen, 2008; Siliciano, 2009).

Латентные резервуары ВИЧ представляют собой весьма неоднородную популяцию клеток, стабильность которой, возможно, даже не зависит от остаточной репликации ВИЧ. Таким образом, даже полного подавления репликации вируса недостаточно, чтобы полностью устранить его из организма (Strain, 2004). На латентные резервуары пытались воздействовать разными препаратами (ИЛ-2, гидроксимочевина, моноклональные антитела к CD8), однако ни одна попытка не были успешной (Kulkosky, 2002; Pomerantz, 2002). Летом 2005 года появились результаты пилотного исследования вальпроевой кислоты, которые привлекли большое внимание. Этот противосудорожный препарат, представляющий собой ингибитор деацителазы гистонов, по-ви- димому, обладает способностью устранять ВИЧ из покоящихся Т-лимфоцитов (Lehrman, 2005). У трех из четырех ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне приема вальпроевой кислоты существенно уменьшилось количество инфицированных покоящихся Т-лимфоцитов, и их период полужизни уменьшился до 2–3 месяцев — результат, который значительно отличался от полученного в других исследованиях (Siliciano, 2003). Результаты последующих исследований заставили усомниться в этом эффекте вальпроевой кислоты (Steel, 2006; Siliciano, 2007).

163

2 6. АРТ в 2009 году. 4. Цели и принципы АРТ

2 Антиретровирусная терапия

Латентно инфицированные клетки отличаются от неинфицированных клеток мельчайшими признаками, которые невозможно уловить методами, доступными в большинстве клиник. Кроме того, эти признаки неспецифичны. Устранить латентные резервуары или уничтожить всех инфицированные клетки памяти без недопустимо высоких токсичных побочных эффектов пока не удается. Извлечение генома ВИЧ из инфицированных клеток с помощью особых рекомбиназ получилось выполнить в лабораторных условиях, однако предстоит еще долгий путь до внедрения этого метода в клиническую практику (Sakar, 2007). Кроме того, предстоит выяснить, какую пользу принесет добавление антиретровирусных препаратов новых групп или препаратов для иммунотерапии к стандартным, классическим схемам АРТ. Учитывая крайне сложное строение иммунной системы, а также то, что ученые только в начале пути к пониманию всех ее функций и механизмов, решения проблемы латентных резервуаров не следует ожидать в ближайшем будущем.

Литература

Aiuti F, Mezzaroma I. Failure to reconstitute CD4+ T-cells despite suppression of HIV replication under HAART. AIDS Rev 2006; 8: 88-97.

Arponen S, Benito J, Lozano S, et al. More pronounced effect of integrase inhibitor raltegravir on proviral DNA reduction that other antiretroviral drugs in patients achieving undetectable viremia. Abstract 796, 15th CROI 2008, Boston.

Buchacz K, Patel P, Taylor M, et al. Syphilis increases HIV viral load and decreases CD4 cell counts in HIV-infected patients with new syphilis infections. AIDS 2004, 18:2075-2079.

Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. The Advanced HIV Disease Ritonavir Study Group. Lancet 1998, 351:543-9.

Cozzi Lepri A, Phillips AN, d’Arminio Monforte A, et al. When to start HAART in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA study. AIDS 2001, 15:983-90.

d’Arminio Monforte A, Sabin CA, Phillips A, et al. The changing incidence of AIDS events in patients receiving highly active antiretroviral therapy. Arch Intern Med 2005, 165:416-23.

Deeks SG, Barbour JD, Grant RM, Martin JN. Duration and predictors of CD4 T-cell gains in patients who continue combination therapy despite detectable plasma viremia. AIDS 2002, 16: 201-7.

Deeks SG. Determinants of virological response to antiretroviral therapy: implications for long-term strategies. Clin Infect Dis 2000, 30 Suppl 2: S177-84.

DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiret- roviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2004;39:1038-46.

Demeter LM, Hughes MD, Coombs RW, et al. Predictors of virologic and clinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine. Ann Intern Med 2001; 135: 954-64.

Di Mascio M, Markowitz M, Louie M, et al. Dynamics of intermittent viremia during highly active antiretroviral therapy in patients who initiate therapy during chronic versus acute and early HIV type 1 infection. J Virol 2004, 78:10566-73.

Di Mascio M, Markowitz M, Louie M, et al. Viral blip dynamics during highly active antiretroviral therapy. J Virol 2003; 77:12165-72.

Dragsted UB, Mocroft A, Vella S, et al. predictors of immunological failure after initial response to highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected adults: A EuroSIDA study. J Infect Dis 2004, 190:148-55.

Easterbrook PJ, Ives N, Waters A, et al. The natural history and clinical significance of intermittent viraemia in patients with initial viral suppression to < 400 copies/ml. AIDS 2002; 16:1521-7.

Finzi D, Blankson J, Siliciano JD, et al. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy. Nat Med 1999, 5: 512-7.

Florence E, Lundgren J, Dreezen C, et al. Factors associated with a reduced CD4 lymphocyte count response to HAART despite full viral suppression in the EuroSIDA study. HIV Med 2003;4:255-62.

Furtado MR, Callaway DS, Phair JP, et al. Persistence of HIV-1 transcription in peripheral-blood mononuclear cells in patients receiving potent antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999, 340:1614-22.

Garcia-Gasco P, Maida I, Blanco F, et al. Episodes of low-level viral rebound in HIV-infected patients on antiretroviral therapy: frequency, predictors and outcome. J Antimicrob Chemother 2008;61:699-704.

Gandhi R, Bosch R, Aga E, et al. No evidence for decay in the latent reservoir in HIV-infected patients receiving intensive enfuvirtide-con- taining ART. Abstract 424, 16th CROI 2009 Montréal.

Goetz MB, Boscardin WJ, Wiley D, Alkasspooles S. Decreased recovery of CD4 lymphocytes in older HIV-infected patients beginning HAART. AIDS 2001, 15:1576-9.

Grabar S, Kousignian I, Sobel A, et al. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Results from the French Hospital Database on HIV. AIDS 2004, 18:2029-2038.

Grabar S, Le Moing V, Goujard C, et al. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to immunologic and virologic response after 6 months of HAART. Ann Intern Med 2000, 133: 401-10.

Gunthard HF, Wong JK, Ignacio CC, et al. Human immunodeficiency virus replication and genotypic resistance in blood and lymph nodes after a year of potent antiretroviral therapy. J Virol 1998, 72:2422-8.

Haas D. Human genetic variability and HIV treatment response. Current HIV/AIDS Reports 2006, 3:53-58.

Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. ACTG 320 Study Team. N Engl J Med 1997, 337:725-33.

Haubrich R, Riddler S, Ribaudo H, et al. Initial viral decay to assess the relative antiretroviral potency of PI-, NNRTI-, and NRTI-sparing regimens for first line therapy of HIV-1 infection: ACTG 5160s. Abstract 137, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Havlir DV, Bassett R, Levitan D, et al. Prevalence and predictive value of intermittent viremia with combination HIV therapy. JAMA 2001, 286:171-9.

Hütter G, Nowak D, Mossner M, et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009, 360:692-8.

Huttner AC, Kaufmann GR, Battegay M, Weber R, Opravil M. Treatment initiation with zidovudine-containing potent antiretroviral therapy impairs CD4 cell count recovery but not clinical efficacy. AIDS 2007;21:939-46.

Jones J, MacMahon D, Wiegand A, et al. No decrease in residual viremia during raltegravir intensification in patients on standard ART. Abstract 423b, 16th CROI 2009 Montréal.

164

Jones LE, Perelson AS. Transient viremia, plasma viral load, and reservoir replenishment in HIV-infected patients on antiretroviral therapy. J AIDS 2007;45:483-93.

Kaufmann D, Pantaleo G, Sudre P, Telenti A. CD4-cell count in HIV-1-infected individuals remaining viraemic with HAART. Swiss HIV Cohort Study. Lancet 1998, 351:723-4.

Kaufmann GR, Furrer H, Ledergerber B, et al. Characteristics, determinants, and clinical relevance of CD4 T cell recovery to <500 cells/microL in HIV type 1-infected individuals receiving potent antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2005;41:361-72.

Kaufmann GR, Perrin L, Pantaleo G, et al. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years: the Swiss HIV Cohort Study. Arch Intern Med 2003; 163:2187-95.

Kelley CF, Kitchen CM, Hunt PW, et al. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment. Clin Infect Dis 2009, 48:787-94.

Kempf DJ, Rode RA, Xu Y, et al. The duration of viral suppression during protease inhibitor therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV-1 RNA at the nadir. AIDS 1998, 12: F9-14.

Kolber MA, Gabr AH, De La Rosa A, et al. Genotypic analysis of plasma HIV-1 RNA after influenza vaccination of patients with previously undetectable viral loads. AIDS 2002, 16: 537-42.

Kulkosky J, Nunnari G, Otero M, et al. Intensification and stimulation therapy for HIV type 1 reservoirs in infected persons receiving virally suppressive HAART. J Infect Dis 2002, 186:1403-11.

Lampe FC, Gatell JM, Staszewski S, et al. Changes over time in risk of initial virological failure of combination antiretroviral therapy: a multicohort analysis, 1996 to 2002. Arch Intern Med 2006; 166: 521-8.

Le Moing V, Chene G, Carrieri MP, et al. Predictors of virological rebound in HIV-1-infected patients initiating a protease inhibitor-containing regimen. AIDS 2002, 16:21-9.

Le Moing V, Thiebaut R, Chene G, et al. Predictors of long-term increase in CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. J Infect Dis 2002, 185: 471-80.

Ledergerber B, Egger M, Erard V, et al. AIDS-related opportunistic illnesses occurring after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study. JAMA 1999, 282: 2220-6.

Ledergerber B, Egger M, Opravil M. et al. Clinical progression and virological failure on HAART in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Lancet 1999, 353: 863-8.

Ledergerber B, Lundgren JD, Walker AS, et al. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1-infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes. Lancet 2004, 364:51-62.

Lederman MM, McKinnis R, Kelleher D, et al. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase. AIDS 2000, 14: 2635-42.

Lehrman G, Hogue IB, Palmer S, et al. Depletion of latent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept study. Lancet 2005, 366: 549-55.

Lewden C, May T, Rosenthal E, et al. Changes in causes of death among adults infected by HIV between 2000 and 2005: The «Mortalité 2000 and 2005» surveys (ANRS EN19 and Mortavic). J AIDS 2008, 48:590-8.

Lohse N, Hansen AB, Pedersen G, et al. Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 1995-2005. Ann Intern Med 2007; 146: 87-95.

Lohse N, Kronborg G, Gerstoft J, et al. Virological control during the first 6-18 months after initiating highly active antiretroviral therapy as a predictor for outcome in HIV-infected patients: a Danish, population-based, 6-year follow-up study. Clin Infect Dis 2006;42:136-44.

Lohse N, Obel N, Kronborg G, et al. Declining risk of triple-class antiretroviral drug failure in Danish HIV-infected individuals. AIDS 2005, 19:815-22.

Luna MM, Llibre J, Larrousse M, et al. Immune activation markers during raltegravir intensification of a HAART regimen in subjects with persistent HIV-1 viral suppression. Abstract 574, 16th CROI 2009 Montréal.

Maggiolo F, Migliorino M, Pirali A. Duration of viral suppression in patients on stable therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV RNA level after 1 month of treatment. J AIDS 2000, 25:36-43.

Marimoutou C, Chene G, Mercie P, et al. Prognostic factors of combined viral load and CD4+ cell count responses under triple antiretroviral therapy, Aquitaine cohort, 1996-1998. JAIDS 2001, 27:161-7.

Martinez V, Marcelin AG, Morini JP, et al. HIV-1 intermittent viraemia in patients treated by non-nucleoside reverse transcriptase inhibi- tor-based regimen. AIDS 2005;19:1065-1069.

May MT, Sterne JA, Costagliola D, et al. HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis. Lancet 2006; 368: 451-8.

Mezzaroma I, Carlesimo M, Pinter E, et al. Clinical and immunologic response without decrease in virus load in patients with AIDS after 24 months of HAART. Clin Infect Dis 1999, 29:1423-30.

Miller LG, Golin CE, Liu H, et al. No evidence of an association between transient HIV viremia («Blips») and lower adherence to the antiretroviral medication regimen. J Infect Dis 2004, 189:1487-96.

Mira JA, Macias J, Nogales C, et al. Transient rebounds of low-level viraemia among HIV-infected patients under HAART are not associated with virological or immunological failure. Antivir Ther 2002, 7:251-6.

Mocroft A, Brettle R, Kirk O, et al. Changes in the cause of death among HIV positive subjects across Europe: results from the EuroSIDA study. AIDS 2002, 16:1663-71.

Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98: the EuroSIDA study. Lancet 2000, 356:291-6.

Mocroft A, Ledergerber B, Katlama C, et al. Decline in the AIDS and death rates in the EuroSIDA study: an observational study. Lancet 2003;362:22-9.

Mocroft A, Phillips AN, Gatell J, et al. Normalisation of CD4 counts in patients with HIV-1 infection and maximum virological suppression who are taking combination antiretroviral therapy: an observational cohort study. Lancet 2007;370:407-13.

Moore AL, Youle M, Lipman M, et al. Raised viral load in patients with viral suppression on HAART: transient increase or treatment failure? AIDS 2002, 16:615-8.

Moore DM, Hogg RS, Yip B, et al. Discordant immunologic and virologic responses to highly active antiretroviral therapy are associated with increased mortality and poor adherence to therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40: 288-93.

Murray JM, Emery S, Kelleher AD, et al. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV, significantly reducing the second phase. AIDS 2007;21:2315-21.

Napolitano LA, Schmidt D, Gotway MB, et al. Growth hormone enhances thymic function in HIV-1-infected adults. J Clin Invest 2008;

Negredo E, Molto J, Munoz-Moreno JA, et al. Safety and efficacy of once-daily didanosine, tenofovir and nevirapine as a simplification antiretroviral approach. Antivir Ther 2004, 9:335-42.

Nettles RE, Kieffer TL, Kwon P, et al. Intermittent HIV-1 viremia (Blips) and drug resistance in patients receiving HAART. JAMA 2005, 293:817-29.

Nettles RE, Kieffer TL, Simmons RP, et al. Genotypic resistance in HIV-1-infected patients with persistently detectable low-level viremia while receiving highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004, 39:1030-7.

165

2 6. АРТ в 2009 году. 4. Цели и принципы АРТ

2 Антиретровирусная терапия

Palella FJ JR, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced HIV infection. N Engl J Med 1998, 338:853-60.

Phillips AN, Miller V, Sabin C, et al. Durability of HIV-1 viral suppression over 3.3 years with multi-drug antiretroviral therapy in previously drug-naive individuals. AIDS 2001, 15: 2379-84.

Phillips AN, Staszewski S, Weber R, et al. HIV viral load response to ART according to the baseline CD4 cell count and viral load. JAMA 2001, 286:2560-7.

Phillips AN, Youle M, Lampe F, et al. CD4 cell count changes in individuals with counts above 500 cells/mm and viral loads below 50 copies/ml on antiretroviral therapy. AIDS 2002; 16: 1073-5.

Piketty C, Castiel P, Belec L, et al. Discrepant responses to triple combination antiretroviral therapy in advanced HIV disease. AIDS 1998, 12:745-50.

Piketty C, Weiss L, Thomas F, et al. Long-term clinical outcome of HIV-infected patients with discordant immunologic and virologic responses to a protease inhibitor-containing regimen. J Infect Dis 2001, 183:1328-35.

Podsadecki TJ, Vrijens BC, Tousset EP, Rode RA, Hanna GJ. Decreased adherence to antiretroviral therapy observed prior to transient human immunodeficiency virus type 1 viremia. JID 2007;196:1773-8.

Pomerantz RJ. Reservoirs of HIV type 1: the main obstacles to viral eradication. Clin Infect Dis 2002, 34: 91-7.

Porter K, Hamouda O, Sannes M, et al. Changes over time in the risk of death following HIV seroconversion compared with mortality in the general population. Abstract 14, 15th CROI 2008, Boston.

Powderly WG, Saag MS, Chapman S, et al. Predictors of optimal virological response to potent ART. AIDS 1999, 13:1873-80.

Pozniak AL, Gallant JE, DeJesus E, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic, immunologic, and morphologic changes—a 96-week analysis. J AIDS 2006; 43: 535-40.

Raboud JM, Montaner JS, Conway B, et al. Suppression of plasma viral load below 20 copies/ml is required to achieve a long-term response to therapy. AIDS 1998, 12: 1619-24.

Raffi F, Chene G, Lassalle R, et al. Progression to AIDS or death as endpoints in HIV clinical trials. HIV Clin Trials 2001, 2:330-5.

Reisler RB, Han C, Burman WJ, Tedaldi EM, Neaton JD. Grade 4 events are as important as AIDS events in the era of HAART. J AIDS 2003; 34: 379-86.

Renaud M, Katlama C, Mallet A, et al. Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. AIDS 1999, 13:669-76.

Robbins GK, Spritzler JG, Chan ES, et al. Incomplete reconstitution of T cell subsets on combination antiretroviral therapy in the AIDS Clinical Trials Group protocol 384. Clin Infect Dis 2009, 48:350-61.

Saksena NK, Potter SJ. Reservoirs of HIV-1 in vivo: implications for antiretroviral therapy. AIDS Rev 2003; 5:3-18.

Sarkar I, Hauber I, Hauber J, Buchholz F. HIV-1 proviral DNA excision using an evolved recombinase. Science 2007;316:1912-5. Abstract: Sharkey ME, Teo I, Greenough T, et al. Persistence of episomal HIV-1 infection intermediates in patients on HAART. Nat Med 2000, 6: 76-81.

Shen L, Peterson S, Sedaghat AR, et al. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of anti-HIV drugs. Nat Med 2008, 14:762-6.

Siliciano JD, Kajdas J, Finzi D, et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nature Med 2003;9:727-728.

Siliciano JD, Lai J, Callender M, et al. Stability of the latent reservoir for HIV-1 in patients receiving valproic acid. J Infect Dis 2007;195:833-6. Siliciano R. New approaches for understanding and evaluating the efficacy of ARVs. Abstract 16, 16th CROI 2009 Montréal.

Sklar PA, Ward DJ, Baker RK, et al. Prevalence and clinical correlates of HIV viremia (‘blips’) in patients with previous suppression below the limits of quantification. AIDS 2002, 16:2035-41.

Smith CJ, Sabin CA, Youle MS, et al. Factors influencing increases in CD4 cell counts of HIV-positive persons receiving long-term highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2004, 190:1860-8.

Smith K, Aga E, Bosch RJ, Valdez H, et al. Long-term changes in circulating CD4 T lymphocytes in virologically suppressed patients after 6 years of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2004, 18:1953-6.

Steel A, Clark S, Teo I, et al. No change to HIV-1 latency with valproate therapy. AIDS 2006; 20: 1681-2.

Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307.

Sterne JA, Hernan MA, Ledergerber B, et al. Long-term effectiveness of potent antiretroviral therapy in preventing AIDS and death: a prospective cohort study. Lancet 2005, 366:378-84.

Strain MC, Gunthard HF, Havlir DV, et al. Heterogeneous clearance rates of long-lived lymphocytes infected with HIV: intrinsic stability predicts lifelong persistence. Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100:4819-24.

Sungkanuparph S, Overton ET, Seyfried W, et al. Intermittent episodes of detectable HIV viremia in patients receiving nonnucleoside re- verse-transcriptase inhibitor-based or protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy regimens are equivalent in incidence and prognosis. Clin Infect Dis, 41:1326-32.

Teixeira L, Valdez H, McCune JM, et al. Poor CD4 T cell restoration after suppression of HIV-1 replication may reflect lower thymic function. AIDS 2001, 15:1749-56.

Tesselaar K, Miedema F. Growth hormone resurrects adult human thymus during HIV-1 infection. J Clin Invest 2008;

Thiebaut R, Morlat P, Jacqmin-Gadda H, et al. Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment. AIDS 2000, 14:971-8.

Valdez H, Connick E, Smith KY, et al. Limited immune restoration after 3 years’ suppression of HIV-1 replication in patients with moderately advanced disease. AIDS 2002, 16:1859-66.

Viard JP, Burgard M, Hubert JB, et al. Impact of 5 years of maximally successful highly active antiretroviral therapy on CD4 cell count and HIV-1 DNA level. AIDS 2004, 18:45-9.

Viard JP, Mocroft A, Chiesi A, et al. Influence of age on CD4 cell recovery in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: evidence from the EuroSIDA study. J Infect Dis 2001, 183: 1290-4.

Wolbers M, Battegay M, Hirschel B, et al. Predictors for CD4 cell count increase for patients with sustained viral load suppression within 1 year after starting cART: The Swiss HIV cohort study. Abstract 518, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Zhang L, Ramratnam B, Tenner-Racz K, et al. Quantifying residual HIV-1 replication in patients receiving combination antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999, 340: 1605-13.

166

5. Когда начинать АРТ

Кристиан Хоффман

«Это самый важный вопрос в лечении ВИЧ-инфекции» (А. Фаучи)

Решение о начале антиретровирусной терапии принимают на основании результатов оценки клинического состояния пациента, количества лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки. Это три основных фактора, определяющих либо необходимость немедленного начала АРТ, либо возможность отложить ее. На первый взгляд, все предельно просто: чем меньше лимфоцитов CD4 и чем больше вирусная нагрузка, тем выше риск наступления стадии СПИДа (Mellors, 1997; Lyles, 2000) и тем быстрее требуется начать лечение.

Однако пока специалистам не удается прийти к единому мнению по поводу оптимального срока начала терапии. Риск наступления стадии СПИДа следует соотносить с риском отдаленных токсических эффектов и риском формирования резистентности вируса. В таблице 6.5.1 обобщены показания к началу АРТ, взятые из текущих клинических стандартов США, Европы и Германии.

Таблица 6.5.1. Показания к началу АРТ из клинических стандартов разных стран

DHHS: Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и подростков Министерства здравоохранения и социальных служб США, редакция от 3 ноября 2008 года. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf

GA: Германско-австрийские рекомендации по антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции, сентябрь 2008 года. http://www.daignet.de

EACS: Рекомендации по клиническому ведению и лечению ВИЧ-инфицированных взрослых в Европе, составленные Европейским клиническим обществом по борьбе со СПИДом. Октябрь 2008 года. http://www.eacs.eu

Непрерывно пересматриваются даже практические подходы к назначению терапии. В Европе медиана количества лимфоцитов CD4 на момент начала АРТ в первые годы этого десятилетия составляла всего 200 мкл-1 по сравнению с величиной 270 мкл-1 в 1998 году (May, 2006). Однако в последние годы маятник качнулся в другую сторону. С появлением новых препаратов с более сильным антиретровирусным действием и в то же самое время с лучшей переносимостью появилась стойкая тенденция к более раннему началу АРТ.

По крайней мере, во всех международных клинических стандартах содержится рекомендация о необходимости начала АРТ всем пациентам с симптоматическим течением ВИЧ-инфекции, а также всем пациентам с количеством лимфоцитов менее 200 мкл-1. В большинстве клинических стандартов, начиная с 2007 (или 2008) года в качестве порогового значения количества лимфоцитов CD4 была принята величина 350 мкл-1. Отныне всем пациентам с количеством

167

2 6. АРТ в 2009 году. 5. Когда начинать АРТ

2 Антиретровирусная терапия

лимфоцитов CD4 ниже 350 мкл-1 рекомендуется начинать АРТ. В условиях недостатка данных рандомизированных исследований при составлении рекомендаций экспертам приходится опираться на данные когортных исследований, результаты метаанализов и результаты анализа крупных баз данных. Полученные таким образом данные не столь надежны, поскольку не учитывают таких важных моментов, как соблюдаемость режима лечения и анамнез антиретровирусной терапии, и охватывают крайне разнородные категории пациентов.

К клиническим рекомендациям (или клиническим стандартам) следует относиться только как к справочному материалу, но не как к непреложным истинам. Решения должны приниматься индивидуально для каждого конкретного пациента, несмотря на то, что некоторые медицинские страховые компании пытаются использовать клинические стандарты в своих интересах. Иногда АРТ можно начать раньше, чем указано в рекомендациях, в других случаях ее можно — и даже нужно — отложить. И, наконец, немаловажно, чтобы пациент был готов начать АРТ. Лечащему врачу следует прежде всего опираться на свои знания, практический опыт и интуицию.

Как определить риск прогрессирования ВИЧ-инфекции у конкретного пациента?

В таблице 6.5.2 перечислены вероятности наступления стадии СПИДа в течение ближайших 6 месяцев, полученные при анализе собранных до наступления эпохи ВААРТ данных о 3326 пациентах (Phillips, 2004). Диапазон индивидуального риска прогрессирования ВИЧ-инфекции, определенный на основании всего лишь трех факторов (количества лимфоцитов CD4, вирусной нагрузки и возраста) крайне широк: от 0 до почти 50%. Это показывает, насколько важны количество лимфоцитов CD4 и вирусная нагрузка для определения индивидуального риска прогрессирования ВИЧ-инфекции и показаний к лечению.

Таблица 6.5.2. Вероятность наступления стадии СПИДа в течение ближайших 6 месяцев в зависимости от возраста, вирусной нагрузки и количества лимфоцитов CD4 (по данным, собранным в эпоху до начала ВААРТ)

Источник: Phillips A, CASCADE Collaboration. AIDS 2004, 18:51–8

Но даже после начала АРТ риск прогрессирования ВИЧ-инфекции или смерти может варьировать в значительной степени. В таблице 6.5.3 приведены величины рисков возникновения нового включенного в критерии СПИДа заболевания или наступления смерти после начала АРТ для различных возрастных групп. Эти величины были получены при анализе данных 12 когортных исследований, проведенных в Европе и Северной Америке, включавших в общей сложности более 20 000 пациентов, которые начали получать АРТ в промежутке между 1995 и 2003 годами (May, 2007). Необходимо отметить, что эти данные применимы только к пациентам с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции, не вводящим наркотики внутривенно. У пациентов в стадии СПИДа и относящихся к категории ПИН риски прогрессирования ВИЧ-инфекции намного выше. С другой стороны, возможно, что величины рисков в этой таблице несколько завышены, ввиду появления новых, более эффективных комбинаций антиретровирусных препаратов. Кроме того, не учитывалась возможность прерываний АРТ (при расчете этих величин считалось, что после начала АРТ все пациенты получали ее непрерывно). Это обстоятельство также могло привести к некоторому завышению риска прогрессирования ВИЧ-инфекции. Таким образом, значения, приведенные в таблице 6.5.3, представляют собой только грубую оценку и должны интерпретироваться с осторожностью. Однако их можно использовать в качестве доводов в беседах с пациентами. С другой стороны, не следует пугать пациентов статистическими данными.

168

В когортных исследованиях не учитываются индивидуальные изменения показателей на фоне АРТ. Примером может служить анализ данных 13 когортных исследований, проведенных в Европе и Северной Америке, включавших в общей сложности 9 323 ранее не получавших антиретровирусные препараты взрослых пациентов, которые начали получать АРТ не менее чем тремя препаратами. При этом была установлена четкая зависимость между показателями количества лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки через 6 месяцев после начала АРТ (но не показателями до начала АРТ!) и риском прогрессирования ВИЧ-инфекции (Chene, 2003).

Таблица 6.5.3. Вероятность (%) возникновения нового включенного в критерии СПИДа заболевания или наступления смерти к концу первого года (к концу первых пяти лет) после начала АРТ. Данные применимы только к пациентам, у которых не было СПИД-индикаторных заболеваний и которые не относятся к ПИН

Источник: http://www.art-cohort-collaboration.org

Оценить индивидуальную величину риска для пациента, ранее не получавшего АРТ, можно на сайте http://www.art-cohort-collaboration.org (May, 2007). Требуется всего несколько параметров. Кроме того, можно рассчитать риск на основании показателей через 6 месяцев после начала АРТ.

Практический опыт

Даже когда показания к АРТ очевидны, необходимо определить степень готовности пациента к началу терапии. Начать АРТ легко, а вот соблюдать режим приема препаратов изо дня в день, месяц за месяцем очень непросто. Часто решение о начале АРТ бывает преждевременным. Обычно неразумно назначать пациенту антиретровирусное лечение сразу, на первом приеме. Сначала необходимо получить общее представление о пациенте, попытаться что-то узнать о его образе жизни и мотивации — зачем он обратился к врачу и каковы его ожидания.

Иногда пациенты слишком близко к сердцу принимают любые изменения в своем состоянии или лабораторных анализах или полагаются на мнение окружающих. Нельзя считать показанием к началу АРТ ни однократный низкий результат определения количества лимфоцитов CD4, ни продолжительный грипп, из-за которого кажется, будто иммунитет ослаблен («Со мной такого никогда не случалось!»), ни весенний авитаминоз, ни новые данные исследований, ни вдохновляющие публикации в прессе («Я столько читал о новых ингибиторах проникновения!»), ни начало терапии партнером пациента. Зачастую очень сложно объяснить пациентам– представителям других культур, что не каждый ВИЧ-инфицированный нуждается в немедленной антиретровирусной терапии.

С другой стороны, необходимо учитывать желание пациента начать терапию. В ситуации, когда хорошо информированный пациент после обстоятельной беседы выражает желание и готовность начать терапию, ее не следует откладывать, даже если по результатам лабораторных анализов показаний к терапии еще нет. Для многих пациентов лечение играет роль психологиче-

169

2 6. АРТ в 2009 году. 5. Когда начинать АРТ