5 курс / Госпитальная педиатрия / Пленочные_покрытия_таблеток_Флисюк_Е_В_,_Карбовская

спектра продукции от небольшой загрузки (около 55 кг) до 680 кг. Позволяет совместить 4 технологических процесса: покрытие таблеток оболочкой, сушка, контроль качества.

Рисунок 4.16. – Glatt Multi-Pan Coater (GMPC) фирмы “Glatt”

Таблица 4.1. – Марки установки XL™Cota

Новая разработка компании «Manesty» – форсунка OptiCoat (рис. 4.17).

Рисунок 4.17. – Форсунка OptiCoat

Ее использование позволяет:

-предотвратить налипания материала покрытия на форсунку

-уменьшить дефекты на поверхности таблеток

-увеличить эффективность процесса покрытия за счет жесткого контроля размера капель при изменении давления.

80

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА РАВНОМЕРНОСТИ ПОКРЫТИЯ ТАБЛЕТОК

5.1. Современные методики оценки равномерности покрытия таблеток

Одной из основных проблем при покрытии таблеток оболочками является неравномерное покрытие. Визуально это проявляется появлением шероховатости поверхности таблетки.

Причинами этого может служить неправильно подобранный технологический режим нанесения покрытий (рис. 5.1), а также использование покрывающей суспензией с содержанием сухих веществ в концентрации более 15%.

Рисунок 5.1. – Микрофотография поверхности таблетки, покрытой оболочкой:

А– минимальный расход ожижающего агента (6 л/с),

В– максимальный расход ожижающего агента (16 л/с)

За рубежом, существует несколько подходов к определению равномерности покрытия и шероховатости поверхности.

Один из них основан на количественном определении вспомогательных веществ, входящих в состав покрытия. Для этого используются мето-

ды лазерно-индукторной спектроскопии (laser profilometer) спектроско-

пия в ближней инфракрасной области (near-infrared (NIR) spectroscopy),

рассеивающий рентгеновский анализ (energy dispersive X-ray (EDX)).

Ученые Madamba MC, Mullett WM, Debnath S, Kwong E., предложили метод лазерно-индукторной спектроскопии для определения толщины и соответственно равномерности покрытия off-line. Этот метод основан на определении таких металлов, как железо и титан в покрытии по характерному атомному спектру изучения при подобранной мощности лазера, который обеспечивает интенсивность сигнала. Причем, это наблюдается в таблетке, покрытой оболочкой, а не в ядре (рис. 5.2).

Толщинапленкипокрытиявданномметодеможетбытьоцененапутем усреднения интенсивности аналитического сигнала от каждого участка таблетки в зависимости от числа лазерных выстрелов, необходимые для проникновения в покрытие до тех пор пока не будут зафиксированы сиг-

81

налы, не соответствующие Fe. Количество выстрелов, необходимых для проникновения в покрытие, прямо пропорционально толщине покрытия

(рис. 5.3).

Рисунок 5.2. – Спектр излучения для таблеток, покрытых оболочкой

(film-coated tablet) и ядра (core tablet)

Рисунок 5.3. – Изучение равномерности покрытия методом лазерной профиломерии

82

Равномерность покрытия оценивается путем построения зависимости совокупной интенсивности сигнала железа от разных мест (участков) по всей поверхности таблетки. Участки поверхности обозначаются концентрическими кольцами, где R1 является центром таблетки и R4 кольцо – внешним краем (рис. 5.4). Например, исследование, проведенное по изучению равномерности покрытия таблеток ибупрофена пленкообразующими композициями Opadry с использованием различных пигментов, показал статистически значимые различия в толщине покрытия по краям таблетки, которое было несколько толще, чем в центре. Равномерность покрытия между двумя сторонами (А и Б) в каждой таблетке с уменьшением толщины покрытия уменьшалось (рис. 5.5).

Рисунок 5.4. – Различие в толщине покрытия в зависимости от геометрии таблетки

Рисунок 5.5. – 3D изображения поверхности пленочного покрытия таблеток (сделанные с помощью лазерного профилометра):

А– ядро таблетки Ra 1.86 Нм,

В– таблетка, покрытая оболочкой без пигмента Ra 4.38 Нм,

С– таблетка, покрытая оболочкой с пигментом Ra 2.96 Нм. Ra показывает общую шероховатость поверхности

Другой подход основан на визуальных методах определения поверхности покрытия (акустические методы, сканирующая электронная ми-

83

кроскопия – scanning electron microscopy (SEM)). За рубежом разработ-

ки таких методов проводятся компанией «Process Analytical Technology» (США) и поддерживаются FDA.

Принцип работы аппарата: акустическое поле генерируется трансдуктором (преобразователем) в разном диапазоне длин волн (мегаГерц) и создает вибрационные модели таблетки (рис. 5.6). Вибрационный ответ поверхности таблетки регистрируется лазерным интерферометром бесконтактным методом. Данные толщины и качества покрытия, полученные этим методом, совпадает с таковыми, полученными деструктивными методами, поэтому он может использоваться для идентификации дефектных таблеток. Так как акустические волны механической природы, они могут глубоко проникать в структуру таблеток и использоваться в фотоакустических исследованиях.

Рисунок 5.6. – Изучение толщины и качества покрытия акустическим методом

Современная аппаратура позволяет определить равномерность, толщину покрытия готовых таблеток как после покрытия (off-line методы), так и непосредственно в процессе покрытия (in-line методы).

В качестве альтернативной методики определения шероховатости поверхности фирма «Colorcon» (США) использует методику определения интенсивности блеска таблеток, покрытых оболочкой. Это определение основано на том, что данные о неровной поверхности коррелируют с данными о блеске (чем ровнее поверхность таблетки, тем лучше она отражает свет) (рис. 5.7). Количество света определяет специальный фотодетектор – прибор для оценки интенсивности блеска – Tricor 805A.

84

Рисунок 5.7. – Отражение света от поверхности таблетки

Неравномерность покрытия может сказываться и на неоднородности окраски таблеток, покрытых оболочкой. Эта проблема проявляется с различными вариациями проявления цвета. Вариации цвета являются результатом смешивания и частоты попадания в зону напыления. За счет увеличения зоны напыления и распыления покрытия на большее количество таблеток за один проход, таблетки подвергаются большему числу напылений и вариации цвета будут снижены.

Для определения цветности таблеток существует новая экспресс методика определения цветности таблеток. Она основана на определении спектра цветовой гаммы при сканировании таблеток.

5.2.Изучение равномерности покрытия таблеток

впределах одной технологической серии

Решением одной из насущных проблем технологии таблетирования является обеспечение однородности покрытия таблеток в пределах одной технологической серии. Как известно, Государственной фармакопеей количественно не регламентируется такой показатель качества покрытых таблеток, как равномерность покрытия. Вместе с тем, проведенный анализ показал, что одной из наиболее распространенных причин брака таблеток с оболочками является как раз неравномерность покрытия в слое, что приводит к различию в распадаемости и растворении таблеток, полученных в пределах одной технологической серии.

В настоящее время существует два основных направления в технике нанесения покрытий – аппараты псевдоожиженного слоя различных конструкций, используемые в фармацевтической промышленности уже более пяти десятилетий, и модифицированные аппараты барабанного типа“coater”. появившиеся сравнительно недавно и также успешно используемые для нанесения оболочек на твердые лекарственные формы. Экспериментальные исследования, проведенные нами, по нанесению

85

пленочных покрытий как в аппаратах псевдоожиженного слоя периодического действия (с кипящим и фонтанирующим слоем), так и в аппаратах барабанного типа “coater” показали, что равномерность покрытия по поверхности одной таблетки достигается гораздо быстрее, чем по их числу. Масса покрытия отдельных таблеток при этом изменяется примерно в 2 раза, что проявляется в интенсивности окраски разных таблеток и приводит к различию в распадаемости и растворении таблеток, полученных в пределах одной загрузки. Поэтому повышение однородности покрытия таблеток в пределах одной технологической серии является важной технологической задачей. Для управления и оптимизации такого процесса необходима разработка надежных математических моделей.

5.2.1. Математическая модель процесса нанесения пленочных покрытий

Анализ современного состояния теории процесса показал, что в настоящее время при моделировании нанесения покрытий на дисперсные частицы используются либо кинетические уравнения, описывающие коагуляцию частиц, которые для бинарных систем резко усложняются и, как правило, не имеют аналитических решений, что затрудняет использование их в инженерной практике, либо уравнение сплошности в фазовом пространстве масс или размеров, которое для периодического процесса записывается с учетом гидродинамической структуры потоков в выделенных зонах обработки частиц. Однако, реальные границы этих зон установить достаточно сложно. Наиболее близкой по физической сущности процесса из всех, предложенных ранее математических моделей, является модель, построенная на основе уравнения Фоккера-Планка.

Нами впервые проведен подробный теоретический анализ процесса нанесения пленочных покрытий на таблетки. Мы полагаем, что нанесение пленочных покрытий на таблетки можно рассматривать как случайный марковский процесс, тогда для описания эволюции плотности функции распределения покрытых таблеток по их массам, следует использовать уравнение типа Фоккера-Планка и на его основе проанализировать этот процесс.

В этом случае уравнение, описывающее эволюцию плотности функции распределения таблеток по их массам для аппарата периодического действия идеального смешения, предложенное нами, имеет вид:

(5.1)

где х – масса исходной таблетки; у = z-x – масса покрытия; z – масса

86

покрытой таблетки; t-t0 – время процесса; y(z,t;x,t-0) – плотность вероятности перехода системы (монодисперсных частиц) из состояния х в состояние z за время t-t0 = τ > 0; u(z,t) – массовая скорость роста таблеток; 0,5 b(z,t) – коэффициент диффузии в пространстве масс.

Линейное уравнение в частных производных (5.1) относится к параболическому типу и для отыскания его решения можно применять обычные методы решения уравнений этого типа.

Решениеегодолжнобытьнеотрицательноинормированонаединицу,т.е.

и переходить в дельта-функцию Дирака при совпадении рассматриваемых моментов времени

Если известна начальная плотность функции распределения таблеток по ихмассамx –f0(x,t0)инайденаплотностьвероятностипереходаφ(z,t;x,t0),тогда

– плотность функции распределения таблеток по их массам в момент

времени t > t0.

Далее, учитывая, что число таблеток в единице объема аппарата не изменяется, т.е.

,

так как нет дробления и коагуляции, то целесообразно перейти от функции f(z,t) к функции p(z,t)=f(z,t)/N0, которая нормирована на единицу.

Зная p(z,t), можно найти среднее значение массы таблеток и дисперсию, характеризующую отклонение их массы от среднего значения. По определению

(5.2)

Однако в настоящее время не существует регулярных методов аналитического решения уравнения (4.1) с произвольными коэффициентами u и b. Даже в тех частных случаях, когда решение удается найти для специально подобранных u и b, то оно, как правило, представляется в виде бесконечных рядов, оперировать с которыми в инженерной практике крайне затруднительно. Но, как будет показано ниже, среднее значение и дисперсию указанных величин можно найти точно, или приближенно и не

87

имея аналитического выражения для плотности функции распределения таблеток по их массам.

Действительно, умножим уравнение (5.1) слева и справа на

и проинтегрируем по х от нуля до бесконечности, получим уравнение для функции p.

Если далее это уравнение умножить слева и справа первый раз на zdz, а второй – на z2dz и проинтегрировать по z от z = 0 до z = ∞, то, выполняя в соответствующих членах интегрирование по частям и считая, что внеинтегральные члены равны нулю, получим систему уравнений для определения <z> и D:

(5.3)

(5.4)

где скобки <...> означает среднее значение.

Очевидно, что эта система уравнений незамкнута, так как

z(u) ≠ u( z ) и b(z) ≠ b( z ) .

Для получения замкнутой системы дифференциальных уравнений поступим следующим образом: разложим функции u(z) и b(z) в ряд Тейлора по z в окрестности точки <z>:

Если взять математическое ожидание от обеих частей этих равенств и ограничиться двумя членами этого разложения, то получим:

88

Подставляя эти значения <u>, <b> и <zu> в правые части уравнений (5.3) и (5.4), получим замкнутую систему уравнений относительно <z> иD:

(5.5)

(5.6)

Если в разложении для функции u(z,t) и b(z,t) учитывать члены более высокого порядка, то в правые части уравнений (5.5) и (5.6) войдут третий, четвертый и более высокого порядка центральные моменты.

Полученные уравнения позволяют решить ряд практически важных задач:

1) Так, если скорость роста массы покрытия на таблетках и ко - эффициент диффузии «b» не зависят от массы самих таблеток, т.е. u(z,t)=u(t), b(z,t)=b(t), что соответствует реальному процессу, то тогда из уравнений

(5.7)

(5.8)

следуют простые и удобные формулы для расчета средней массы покрытой таблетки и дисперсии распределения:

(5.9)

(5.10)

2) Если же исходный материал не монодисперсный, как, например, в случаепокрытиятвердыхлекарственныхформввидегранул,исуществует

некоторая дисперсия распределения исходных гранул, т.е. D = D0 , то

t =0

и решение уравнения (5.2) для этого случая имеет вид нормального закона распределения:

(5.11)

89