5 курс / Госпитальная педиатрия / Пленочные_покрытия_таблеток_Флисюк_Е_В_,_Карбовская

срок годности (до двух лет) и является относительно дорогим. Но главным недостатком АФЦ является применение органических растворителей. С целью устранения этого недостатка фирма FMC (Швейцария) разработала кишечнорастворимое покрытие под торговым названием Аквакоат СРD, которое представляет собой 30% водную взвесь полимера ацетилфталилцеллюлозы. Дисперсия содержит в составе пластификаторы и красители. Несмотря на то, что полимер АФЦ является гидрофобным, процесс покрытия Аквакоат СРD осуществляется легко.

В настоящее время на фармацевтическом рынке выпускаются пленкообразующие композиции на основе АФЦ.

Фирма «IDEAL CURES» (Индия) предлагает состав под торговым названием Instacoat EN-Sol, содержащий АФЦ для покрытия на основе органических растворителей.

Однако, существующая уникальная псевдолатексная технология компании «FMC» (Швейцария) позволяет представить ацетилфталилцеллюлозу в виде водного раствора для покрытия (торговое название

Aquacoat СРD).

Заслуживает внимание композиция на основе фталата поливинилацетата под торговым названием Sureteric фирмы «Colorcon» (США). Это оптимизированная композиция фталата поливилацетата, пластификаторов, красителей. Разработана в качестве альтернативы системам на основе акриловых полимеров для водных кишечных покрытия твердых лекарственных форм, обеспечивает определенные профили высвобождения действующих веществ в кишечнике. Nutrateric – система для кишечнорастворимого покрытия для пищевых добавок.

Перспективны разработки фирмы «ShinEtsu» (Япония) на основе фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (торговое название HPMCP) для покрытия на основе органических растворителей (в основном, метиленхлорид/этанол, ацетон/этанол) и гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцината (AQOAT).

2.2.3.Синтетические пленкообразователи

Полиметакрилаты

Наиболее простым, удобным, перспективным методом получения карбоксисодержащих полимеров является полимеризация и сополимеризация непредельных кислот. В НПО «Пластполимер» В.И. Нестеровой с соавторами разработана технология сополимеров винилацетата с акриловой кислотой, метилметакрилата с акриловой кислотой, которые предлагаются в качестве кишечнорастворимого покрытия для таблеток цитохрома-с, тималина.

30

Из значительного количества сополимеров, только сополимеры винилацетата с акриловой кислотой и сополимеры метилметакрилата с акриловой кислотой обладают наиболее удачной совокупностью фи- зико-химических и токсикологических свойств. Они в широком интервале составов хорошо растворяются в щелочной среде кишечного сока (рН = 8,2-10,0), что обусловлено переходом из кислой в солевую форму, а также частичным гидролизом винилацетатных звеньев для сополимеров винилацетата с акриловой кислотой.

Переработка сополимеров для целевого назначения предусматривает нанесение их из растворов на таблетированные и гранулированные лекарственные препараты, при этом желательно, чтобы используемый растворитель был достаточно летучим и нетоксичным.

На основании проведенных физико-химических исследований, взаимодействие компонентов в реакционной смеси может быть представлено следующим образом. В этанольных растворах акриловой кислоты винилацетат (или метилакрилат) разрушает самоассоциаты акриловой кислоты, и она образует смешанный ассоциат акриловая кислота-этанол. В системе, содержащей воду, предпочтительнее образование ассоциата акриловая кислота – вода.

Реакционная способность акриловой кислоты обусловлена характером ее ассоциатов. Высокая скорость гомополимеризации акриловой кислоты в массе определяется в первую очередь высокой реакционной способностью ее димерной циклической формы, которая обусловлена большой резонансной стабилизацией π-электронов в циклических димерах, по сравнению с мономерной формой кислоты.

Сотрудниками НПО «Пластполимер» совместно с сотрудниками СПХФА и Института гематологии и переливания крови разработана технология нанесения оболочки из сополимера под названием КРАС-В-А (сополимера винилацетата с виниловой кислотой в абсолютном этиловом спирте), исследована их биодоступность. Лекарственные препараты, покрытые этим сополимером, имеют достаточную стойкость к действию кислой среды желудочного сока и высокую терапевтическую активность лекарств при высвобождении из покрытия в щелочной среде кишечного сока. Особенно эффективным оказалось применение таких покрытий для витаминов, антибиотиков, ферментов.

31

Сополимеры винилацетат-акриловая кислота являются наиболее перспективными для использования в качестве влаго- и кислотостойкого покрытия, если они синтезированы в среде абсолютного этанола, содержат 10-15 массовых % акриловой кислоты и имеют характеристическую вязкость в пределах 0,15-0,20 дл/г. Пленка из такого полимера толщиной 50-100 мкм обеспечивает сохранность лекарственного препарата в желудочном соке в течение 4-х часов и распадается в кишечном соке за

15-30 минут.

Исследованы и успешно применяются сополимеры производства фирмы «Evonik» (Германия) – под названием «Eudragit».

Полиметакрилаты (Eudragit) – это сополимеры метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты, выпускаются в зависимости от условий полимеризации в трех модификациях, имеющих различные назначения.

Eudragit E предназначен для получения покрытий, растворимых в желудочном соке; Eudragit L – для кишечнорастворимых покрытий; Eudragit S применяется для создания покрытий, устойчивых к желудочному соку с замедленным растворением в кишечном соке. Eudragit-поли- меры обрабатываются либо путем растворения в органических растворителях (спирты, ацетон) или в органических растворителях с добавлением воды, либо путем водной латексной дисперсии. Но все три модификации обычно применяются в виде изопропанолацетоновых (6:4) растворов. В литературе имеются сведения об успешном применении Eudragit Е, Eudragit L в виде водных дисперсий. Eudragit Е – катионактивный сополимер диметиламиноэтилметакрилата и других нейтральных сложных эфиров метакриловой кислоты:

32

Eudragit L– анионактивный сополимер на основе этилового эфира метакриловой кислоты и акриловой кислоты:

Отношение свободных карбоксильных групп к эфирным группам составляет 1:1. Средняя молекулярная масса равна 250000.

Одной из разновидностей Eudragit L является Eudragit L 30D, представляющий собой водную 30%-ную дисперсию, применяемую в виде кишечнорастворимого покрытия. Eudragit L 30D можно получить также путем редиспергирования сухого вещества Eudragit L 100-55 в воде. Eudragit L 30D обладает следующими специальными характеристиками:

•лаковые пленки, образованные Eudragit L 30D, нерастворимы в желудочном соке и практически нерастворимы в воде;

•пленочные покрытия растворяются в области пищеварительного тракта с нейтральными и слабощелочными соками, что означает, что лекарство, как предполагалось, высвобождается в области кишечника,

врезультате чего желудок предохраняется от воздействия едких лекарственных средств, а активные ингредиенты защищаются от воздействия желудочного сока;

•таблетки, покрытые Eudragit L30D, пациенты находят привлекательными для употребления;

•в слои лаков Eudragit L 30D могут быть добавлены пигменты, при этом достигаются тонкие, но прозрачные, равномерно окрашенные пленочные покрытия; хорошая стабильность при хранении даже в тропических условиях, которая может быть получена, а также непродолжительное время обработки делают нанесение Eudragit L 30D современной альтернативой процессам нанесения сахарных покрытий в целях изолирования таблетки-ядрах.

В целях повышения пластичности получаемых пленок на основе Eudragit L 30D рекомендуется добавка пластификаторов. В качестве пластификаторов хорошо показали себя полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, триацетат глицерина и дибутилфталат, сложные эфиры лимонной кислоты. Обычно достаточно добавить 10 мас.% пластификатора в расчете от содержания сухого лакового вещества. В случае необходимости,

33

данное количество может быть увеличено до 20-25%, без неблагоприятного воздействия на характеристики растворимости лаковой пленки. Добавка небольшого количества талька снижает тенденцию Eudragit L 30D агглютинировать в процессе нанесения и способствует образованию гладкой поверхности пленок. Тальк снижает липкость высыхающей лаковой пленки. В комбинации с Eudragit L 30D нельзя использовать стеарат магния в качестве сепарирующего агента, поскольку эти два вещества явно несовместимы. Для получения окончательных покрытий, а также иных изолирующих и защитных покрытий, допустимо добавление пигментов (диоксид титана, окись железа) к Eudragit L 30D. Добавка этих веществ, в целом, облегчает процесс нанесения лакового вещества, поскольку при этом происходит уменьшение его липкости, а также способствует достижению гладкой поверхности пленки и удлинению срока годности при хранении.

Мелкодисперсные пигменты могут привести к коагуляции дисперсии Eudragit L 30D. Добавка неионных эмульгаторов (например, твин-80) совместно с полипропиленгликолем, карбоксиметилцеллюлозой и поливинилпирролидоном, в пигментные суспензии улучшает совместимость примесей с Eudragit L 30D.

Фирма BASF выпускает сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилатадляпроизводствапокрытий,устойчивыхквоздействиюжелудочного сока под торговым названием Kollicoat . Из них наиболее широкое применение нашли: Kollicoat MAE 30DP и Kollicoat MAE 100P. Kollicoat MAE 30DP – это водная дисперсия с содержанием твердого вещества 30%. Kollicoat MAE 100P – это белый легко диспергируемый порошок. В качестве пластификатора рекомендуется добавлять в пленкообразующий раствор 1,2-пропиленгликоль.

В настоящее время фирмы, выпускающие композиции для покрытий, совершенствуют их состав, придавая покрытиям хорошие технологические характеристики и удобство в приготовлении. С этой целью уже в исходный состав добавляют пластификатор, эмульгаторы, пигменты, диоксид титана, тальк (выполняющий функцию сепарации веществ при покрытии). Одними из таких продуктов являются композиции американской фирмы Сolorcon под торговыми названиями Opadry и ACRYL-EZE, представляющие собой предварительно диспергированные порошки, содержащие в своем составе полимер, пластфикатор, краситель(пигменты), вещества, улучшающие сыпучесть порошка, уменьшающие липкость пленки и другие компоненты (ванилин, тальк ), применяемые для приготовления суспензии.

Фирма Evonik industries (Германия) выпускает широкий спектр пленкообразующих композиций на основе полиметакрилатов (табл. 2.11).

34

Таблица 2.11. – Торговые марки пленкообразующих веществ для кишечнорастворимого покрытия и их композиции фирмы Evonic industries, Германия

Фирма «BASF» (Германия) также производит широкий спектр пленкообразующих композиций на основе полиметакрилатов (табл. 2.12.)

Таблица 2.12. – Торговые марки пленкообразующих веществ для кишечнорастворимого покрытия и их композиции фирмыBASF (Германия)

35

2.3.Пленкообразователи для покрытий

смодифицированными высвобождением

Ктаким покрытиям относятся покрытия с пролонгированных высвобождением (ретард). Примерами препаратов с такими оболочками могут служить препараты Арифон ретард, Финлепсин ретард, Вазонит ретард

ит.д. Лекарственная форма таблетки с модифицированным высвобождением обеспечивает постепенное высвобождение активного вещества в системный кровоток, тем самым обеспечивающие увеличение продолжительности действия ЛВ путем замедления его высвобождения. Такая лекарственная форма дает возможность уменьшения частоты приема; уменьшения курсовой дозы; устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт; уменьшения частоты проявления побочных эффектов. В таблице 2.13. представлены торговые марки пленкообразователей для покрытий с модифицированным высвобождением

Таблица 2.13. – Торговые марки пленкообразователей для покрытий с модифицированным высвобождением

36

2.4. Растворители

Растворитель является необходимым компонентом пленкообразующих пленкообразующего раствора. Большинство описанных и осуществленных на практике процессов получения полимерных оболочек основано на применении органических растворителей: спиртов (этилового, метилового, пропилового, изопропилового), кетонов, простых и сложных эфиров, хлорзамещенных углеводородов (хлороформа, дихлорметана, дихлорэтана, хлористого метилена), а также ацетона, хлороформацетона. Это связано с тем, что многие полимеры, применяемые для создания пленочных оболочек, хорошо растворяются в органических растворителях и в виде таких растворов используются в технологическом процессе. Тем не менее, применение органических растворителей при создании полимерных оболочек имеет ряд трудностей: значительна доля стоимости растворителей в стоимости конечного продукта; высокая вязкость растворов полимеров ограничивает их концентрацию, как правило, до 15%; токсичность применяемых растворителей требует герметизации оборудования и высокоэффективной вентиляции; огне- и взрывоопасность процесса предопределяют взрывобезопасное исполнение оборудования, особые требования к помещению, персоналу. В настоящее время имеются системы улавливания растворителей, однако они малоэффективны и весьма дороги.

В связи с этим в последнее время большое внимание уделяется на- учно-исследовательским и конструкторским работам, связанным с применением при покрытии таблеток водных растворов полимеров. Однако широкому использованию воды в качестве растворителя препятствуют следующие обстоятельства: далеко не все полимеры растворимы в воде; повышенные энергетические затраты на удаление растворителя; необходимость применения особых приемов при нанесении покрытий на таблетки, в состав которых входят гидрофильные, гигроскопичные или разрушающиеся в присутствии воды вещества Применение водных дисперсий стало актуально в настоящее время, и зарубежные фирмы предоставляют ассортимент пленкообразователей, наносимых на таблетки из водных растворов.

2.5. Корригенты вкуса и запаха

Корригенты вводят в пленкообразующую систему для придания лекарственной форме приятного вкуса или запаха. В качестве корригирующих веществ используют природные и синтетические вещества в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Сиропы: сахарный, вишневый, малиновый, солодковый. Для коррекции запаха используют природные вещества из растительного сырья (эфирные масла, концентраты фрукто-

37

вых соков), синтетические вещества, идентичные природным (ментол, ванилин, цитраль), синтетические не идентичные природным (этилванилин). Для коррекции органолептических показателей используются корригенты – это подсластители, которые бывают природными и синтетическими. Основной из них – сахар. Однако он снижает стабильность и задерживает всасывание ряда препаратов. Используют также фруктозу, многоатомные спирты (ксилит, маннит, сорбит), глицерин. Первый синтетический подсластитель – сахарин – известен с 1879 г.

Наиболее перспективный – сорбит, который является еще и консервантом. К корригентам относятся различные высокомолекулярные соединения, которые обволакивают лекарственные вещества и вкусовые рецепторы языка – агар, альгинаты, метилцеллюлоза и пектины. Также используются эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.

2.6. Красители

До недавнего времени красители использовали для придания фармацевтической продукции привлекательного внешнего вида. В настоящее время функции этой группы вспомогательных веществ расширены. Это связано с тем, что номенклатура фармацевтической продукции значительно выросла, в результате чего возникла необходимость простого и экономичного способа маркировки препаратов разной дозы и длительности действия. Окрашивается почти 100 желатиновых капсул, большая часть драже, и около 50 % таблеток.

В качестве красителей используют 3 класса веществ:

-минеральные пигменты (двуокись титана, карбонат кальция, окись

идвуокись железа)

-природные (хлорофилл, антоцианы, каратиноиды)

-синтетические (азокрасители, индигоидные, хинолиновые).

Вкачестве синтетических используют красители: индиго (синего цвета), кислотный красный 2С, тропеолин, эозин, aзорубин, антоцианы, бриллиантовый синий FCF, бриллиантовый черный BN, черный PN, краситель черный пурпурный светлый, железа окись и гидроокись, желтый «солнечный закат», зеленый S, индигокармин, уголь. Из пигментных красителей используют белый пигмент – титана диоксид. Он служит для создания белого фона, осветления и распределения красок в покрытии.

Одними из основных фирм-производителей красителей и пигментов являются фирмы «Biogrund» (Германия), «Sensient» (США), «Seppic» (Франция).

Внастоящее время перспективными являются природные красители и пигменты. Их получают из семян (например, annatto), корней (например,

38

turmeric), овощей (например, red cabbage color; beet juice concentrate),

водорослей (например, beta carotene), насекомых (например, carmine/ cochineal), и фруктов (grape color extract; grape skin extract). К природ-

ным красителям или пигментам можно отнести: хлорофилл, каротиноиды, окрашенные жиросахара, кантаксантин (canthaxanthin), карамель

(caramel), кармин (carmine), кошениль (cochineal), каротины (бета-каро-

тин синтетический, экстракты натуральных каротинов), коричневый пищевой ароматизированный шоколадный, бета-апо-8-каротинол, красный свекольный бетаин, ксантофиллы, куркумины, ликопен, литоль рубиновый ВК, лютеин, масло смолы паприки, экстракт паприки, капсофуксин, капсантен, медные комплексы хлорофиллов, пигменты Candurin®, рибофлавины, руберозум (малиновый), экстракты аннато (аннато, биксин, норбиксин), эритрозин. Торговая марка Candurin® фирмы «Biogrund» (Германия) является инновационной группой пигментов, разработанных для улучшения товарного вида таблеток, благодаря достигаемым удивительным перламутровым цветовым эффектам. Поскольку пигменты Candurin® изготавливаются из природного силиката и разрешенных к применению пищевых красителей оксида титана и/или оксида железа, они являются безопасными для здоровья и обладают нейтральным вкусом. Ассортимент Candurin® – серебряные пигменты, интерферентные пигменты, золотые пигменты, железоокисные пигменты.

2.7. Пластификаторы

Для улучшения физико-механических и технологических характеристик покрытий из полимеров широко используются пластификаторы, представляющие собой высококипящие нелетучие вещества, способные при добавлении к другим материалам изменять их механические и физические свойства.

Пластификаторы, как правило, имеют низкую молекулярную массу; должны быть термо- и химически устойчивыми; совместимыми с пленкообразователем; бесцветными; минимально влиять на вязкость системы; сохранять эластичность полученной пленки при низкой температуре.

Действие пластификаторов, в известной мере, аналогично действию смазки. Пластификатор, раздвигая макромолекулы пленкообразующих веществ, облегчает их скольжение относительно друг друга. Молекулы пластификатора не связаны химически с пленкообразующим веществом, а вызывают лишь ослабление энергии межмолекулярного взаимодействия. Пластификация пленкообразующего вещества вызывает уменьшение прочности пленок на разрыв и одновременно способствует увеличению коэффициента удлинения. Оптимальной концентрацией пла-

39