5 курс / Госпитальная педиатрия / Кардиология_и_ревматология_детского_возраста_Самсыгина

532 КАРДИОЛОГИЯ И РЕВМАТОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

Развитие остеопороза определяется гиперпродукцией активаторов резорб­ ции: ИЛ-б, ФНО-а, ИЛ - 1, гранулоцитарно - макрофагального колониестимулирующего фактора. Эти цитокины с одной стороны являются провоспалительными и играют ведущую роль в развитии реакций острого и хронического вос­ паления при ЮРА, а с другой, вызывают пролиферацию синовиоцитов и остеок­ ластов, синтез простагландинов, коллагеназы, стромелизина, активацию лей­ коцитов, синтез ферментов, что приводит к развитию локального и системного остеопороза. Наряду с гиперпродукцией активаторов резорбции у больных от­ мечается дефицит ингибиторов резорбции (ИЛ-4, гамма-интерферона, раство­ римого рецептора ИЛ-1).

Факторами риска развития низкорослости у больных ЮРА являются: начало заболевания в раннем возрасте, системные варианты ЮРА, полиартикулярный суставной синдром, высокая активность заболевания, лечение глюкокортикоидами и развитие остеопороза.

Выявление факторов риска позволитуже на ранних этапах спрогнозировать, и возможно предотвратить развитие таких тяжелых осложнений как нанизм, остеопороз, а также разработать схемы дифференцированного и безопасного лечения заболевания.

В целом ревматоидный артрит у детей характеризуется хроническим неук­ лонно прогрессирующим течением с развитием часто пожизненной инвалиди­ зации. Несмотря на активную терапию к 25 годам у 30% пациентов, заболев­ ших ЮРА в раннем возрасте, сохраняется активность процесса. Половина из них становится инвалидами. У 4 8% больных тяжелая инвалидность развивает­ ся уже в течение первых 10 лет после начала заболевания. Люди, страдающие ревматоидным артритом с детства, отстают в росте. У 54% из них выявляется остеопороз. У 50% больных к 25 годам выполнена реконструктивная операция на тазобедренных суставах. У 54% взрослых, заболевших ЮРА в детстве, выяв­ ляются сексуальные расстройства. У 50% больных нет семьи, у 70% женщин не наступает беременность, у 7 3% больных нет детей.

Маркеры неблагоприятного прогноза ювенильного ревматоидного артрита

Ювенильный ревматоидный артрит - это заболевание с неблагоприятным прогнозом у большинства больных.

Исход заболевания определяется ранним назначанием адекватной иммуносупрессивной терапии на основании вывявления маркеров неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания.

Многолетние исследования показали, что традиционное лечение ювениль­ ного ревматоидного артрита препаратами, влияющими преимущественно на симптомы течения болезни (нестероидные противовоспалительные препарты, глюкокортикоидные гормоны, аминохинолиновые производные) не предотв-

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ращают прогрессирование костно-хрящевой деструкции и инвалидизации у большинства больных.

Анализ эффективности традиционной противоревматической терапии пока­ зал, что у пациентов с системным и полиартикулярным серопозитивным вари­ антами ЮРА, а также олигоартикулярным вариантом второго типа, которые харатеризуются высокой активностью процесса и непрерывным рецидивированием, эффекта от НПВП, глюкокортикоидных гормонов и аминохинолиновых производных практически нет.

Временное снижение клинической активности процесса и лабораторных по­ казателей (до 1-2-й степени) у таких больных вызывают лишь ГК для локаль­ ного введения и орального приема. Однако при прекращении действия ГК, вве­ денных внутрисуставно, и снижении дозы преднизолона активность у большин­ ства больных вновь нарастает до 3-й степени. Отмечается рецидивирующий характер течения заболевания, прогрессирование суставного синдрома. К концу первого года болезни у 70% больных формируется полиартикулярное и гене­ рализованное поражение суставов, почти у 90% больных с вариантом Стилла - инвалидизация. Несмотря на проводимую терапию у детей прогрессирует так­ же костно-хрящевая деструкция. Через год структурные изменения в суставах в виде единичных эрозий и сужения суставных щелей выявляются у всех боль­ ных с вариантом Стилла и серопозитивным полиартритом. Первые эрозии сус­ тавных поверхностей у 50% детей, заболевших в возрасте от 1 года до 3 лет, с вариантом Стилла появляются уже через б месяцев после начала заболевания. У пациентов с аллергосептическим вариантом через год после дебюта наблю­ дается более благополучная рентгенологическая картина - эпифизарный ос­ теопороз. Однако, к этому времени у детей с этим вариантом заболевания на­ растают побочные эффекты кортикостероидной терапии для перорального при­ ема, которая усиливает системный остеопороз и инвалидизацию больных.

К концу второго года болезни генерализованное и полиартикулярное пора­ жение суставов выявляется, как правило, уже у 90% больных с системным ЮРА. У больных с вариантом Стилла и суставными вариантами (серопозитивным и серонегативным) сохраняются и прогрессируют анатомические изменения в суставах (сужение межсуставных щелей, эрозии суставных поверхностей, раз­ витие анкилозов). У 9 0 % больных с аллергосептическим вариантом ЮРА появ­ ляются эрозии и сужение межсуставных щелей. На 4-5-м году болезни, а иног­ да и раньше у 80% пациентов из этой группы развивается асептический некроз головок бедренных костей, а также подвздошных и лонных костей (рис. 93).

Инвалидизация к концу второго года болезни развивается у всех больных с полиартикулярным, системным и олигоартикулярным вариантом ЮРА второго типа. Степень инвалидизации разная. Она наиболее выражена у детей с вари­ антом Стилла, олигоартритом второго типа и серопозитивным полиартритом.

Традиционная тактика лечения больных с использованием в качестве основ­ ных препаратов НПВП, ГК для орального приема и локального введения, а так­ же хинолиновых производных при наличии у них маркеров агрессивного тече­ ния ЮРА оказывает лишь временный терапевтический эффект и не предотвра­ щает прогрессирование анатомической деструкции хрящевой и костной ткани и инвалидизации детей.

Из этого следует, что при наличии меркеров неблагоприятного прогноза ак­ тивная иммуносупрессивная терапия должна назначаться как можно раньше уже в течение первых б месяцев болезни до появления инвалидизации и кост- но-хрящевой деструкции. НПВП и ГК могут служить лишь своеобразным "тера­ певтическим мостом" для иммуноподавляющих препаратов.

План обследования

Анализ гинекологического и акушерского анамнеза матери. Выяснение на­ личия урогенетальных и других инфекций, которые могут быть триггерами ЮРА у ребенка до, и во время беременности (хламидийной, микоплазменной, цитомегаловирусной, герпетической, вируса Эпштейн Барр и др.). Данные о течение предыдущих беременностей. Необходимо выяснить имели ли место внутриутробная гибель плода, хроническое невынашивание беременности, преждевремменные роды, первичное или вторичное бесплодие. Все эти па­ тологии могут быть следствием внутриутробного инфицирования плода, в ча­ стности вирусной и хламидийной инфекцией. Данные о течении настоящей беременности (вредности с которыми мать имела дело во время беременнос­ ти, токсикозы первой и второй половины, угрозы прерывания на ранних и поздних сроках, анемия беременных, перенесенные заболевания во время беременности). Данные о течении родов (своевременность родов, длитель­ ность безводного промежутка, длительность первого и второго периодов ро­ дов, характер околоплодных вод, своевременность отделения плаценты и ее качество).

Анализ анмнеза жизни ребенка. Особое внимание необходимо обратить на клинические проявления инфекций: конъюнктивит, омфалит, баланит, баланопостит, инфицированные синехии крайней плоти (у мальчиков), цистит, вульвовагинит, вульвит, асимптомная лейкоцитурия, дизуричесике явления, цистит (у девочек); частые отиты, бронхиты, наличие герпетичесикх высыпаний на лице, частые ОРВИ, кишечные инфекции. Необходимо обратить внимание на наличие аллергических реакций, а также реакций на профилактичесике прививки; нали­ чие животных, птиц в доме.

Анализ наследственного анамнеза. Необходимо выявить наличие родствен­ ников с ревматическими болезнями (ревматоидным артритом, ревматизмом, системной красной волчанкой, дерматомиозитом, склеродермией и др), болез-

кой, а также выявлением Helicobacter pylori. Консультация окулиста и осмотр щелевой лампой показано всем больным с поражением суставов.

У больных с системным вариантом ЮРА, особенно с острым началом без сус­ тавного синдрома необходимо исключить болезни, которые могут протекать с синдромом аллергосепсиса. Необходимо провести посев крови на стерильность, посев мочи, носоглоточной слизи, кала, реакцию Манту и обследование на на­ личие выше перечисленных инфекций. Для исключения гемобластоза, лимфопролиферативного и объемного процессов целесообразно провести пункцию костного мозга, биопсию лимфатического узла, если есть значительное его уве­ личение, компъютерное исследование органов грудной клетки, брюшной поло­ сти, забрюшинного пространства, малого таза, головного мозга (по показани­ ям), костей скелета (по показаниям).

Лечение ювенильного ревматоидного артрита

Существет широкий спектр препаратов, которые применяются для лечения, как ревматоидного артрита взрослых, так и ювенильного ревматоидного артри­ та. Существовало несколько классификаций противоревматических препара­ тов. В настоящее время используется классификация, принятая на пятом засе­ дании Международной Лиги по Борьбе с Ревматизмом Всемирной Организации Здравоохранения в 1993 году. Согласно этой классификации противоревмати­ ческие лекарственные средства подразделяются на препараты, модифицирую­ щие симптомы заболевания, - модифицирующие течение заболевания и пре­ параты, контролирующие течение заболевания (таблица 58).

Таблица 58

I.Модифицирующие симлтомы антиревматические препараты (СМАРП)

-Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

-Кортикостероиды

II.Модифицирующие болезнь антиревматические препараты (МБАРП) Нецитотоксические:

-Антималярийные препараты

-Соли золота

-Сульфасалазин

-Д-пеницилламин

Цитотоксические:

-Метотрексат (МТ)

-Циклофосфамид

-Хлорамбуцил Биологические агенты

III.Болезнь-контролирующие антиревматические препараты (БКАРП)

Согласно теории контролирования течения заболевания болезнь - контролиру­ ющий препарат должен достоверно снижать активность воспалительного синовита, а также предотвращать или существенно снижать скорость развития костнохрящевой деструкции. Ни один из существующих в настоящее время противорев­ матических препаратов в полной мере этим требованиям не удовлетворяет.

Не все перечисленные в таблице 58 препараты широко применяются для лечения ювенильного ревматоидного артрита. Такие лекарственные средства, как соли золота, Д-пеницилламин, циклофосфамид и хлорамбуцил для лечения этого заболевания используются редко в связи с их малой эффективностью и выраженными побочными эффектами. В связи с этим мы подробно остановим­ ся на противоревматических препаратах, которые наиболее часто применяют­ ся для лечения ювенильного ревматоидного артрита или являются перспектив­ ными для терапии этой патологии.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) более 100 лет используются в медицине. НПВП - это группа лекарств, которые применяются для симптоматического лечения воспалительных процессов в первую очередь - ревматических заболеваний.

По химическому строению НПВП являются гетерогенной группой, в которой выделяют вещества кислотного и некислотного строения. Наиболее широко представлены НПВП кислотного строения.

Группу НПВП объединяют не только некоторые элементы химической струк­ туры, но и сходство механизмов действия. Все они оказывают собственно про­ тивовоспалительное (антиэкссудативное), анальгезирующее, жаропонижающее действие. НПВП способны тормозить миграцию нейтрофилов в очаг воспале­ ния, снижать агрегацию тромбоцитов, связываться с белками сыворотки крови, особенно с альбумином.

Нестероидным противовоспалительным препаратам присущи и сходные по­ бочные эффекты - повреждающее действие на слизистую оболочку ЖКТ, нару­ шение функции почек и некоторые другие. Различия в действии НПВП носят в основном количественный характер.

Механизмы действия

Противовоспалительное действие НПВП объясняется тормозящим влияни­ ем этих препаратов на образование биологически активных веществ - простагландинов.

Простагландины (ПГ) представляют собой производные арахидоновой кис­ лоты, относящейся к классу ненасыщенных жирных кислот и являющуюся пред­ шественником ряда высокоактивных биогенных веществ. Простагландины об­ разуются и выделяются из клеток под влиянием разнообразных физиологи­ ческих и патологических стимулов (гормональных, токсических, иммунологи-

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ческих и др.). Типы и количество метаболитов арахидоновой кислоты суще­ ственно отличаются в зависимости от вида ткани и клеток.

Под общим названием "простагландины" объединяется группа родственных по химическому строению веществ. Известно 8 типов природных ПГ, различаю­ щихся по строению функциональных групп и обозначаемых как A, D, Е, F и др. Особенностью ПГ является значительно более быстрая, чем для большинства других биологически активных веществ, трансформация в организме. Благодаря мощным ферментным системам превращения ПГ протекают за десятки секунд.

Первый этап биосинтеза ПГ состоит в высвобождении свободных жирных кислот из фосфолипидов клеточных мембран. Второй этап превращения ара­ хидоновой кислоты происходит при участии фермента, известного под назва­ нием циклооксигеназа (ЦОГ) или ПГ-синтетаза. Этот фермент в присутствии молекулярного кислорода и других кофакторов катализирует циклизацию 5-ти центральных углеродных атомов в молекуле арахидоновой кислоты с образо­ ванием нестабильных эндоперекисей ПГG2 и ПГН2.

Эндоперекиси в дальнейшем превращаются в несколько видов простаглан­ динов, в том числе ПГЕ2, ПГD2, ПГF2, простациклин,тромбоксан, и др. Тип обра­ зующегося ПГ зависит от ряда последовательных ферментных реакций, осуще­ ствляемых по-разному в различных клетках организма. Метаболизм эндопере­ кисей сопровождается образованием свободнорадикальных соединений. По­ вышение продукции ПГ сопровождается повреждением клеточных мембран, в том числе мембран лизосом. Это ведет к высвобождению лизосомальных фер­ ментов. В конечном итоге развивается повреждение тканевых структур, сопро­ вождающееся основными симптомами воспаления - гиперемией, отеком, бо­ лью, лихорадкой, нарушением функции. Все эти симптомы были описаны более 2000 лет назад Цельсом и дополнены в XIX веке Вирховым.

Необходимо отметить, что наряду с ПГ важную роль в патогенезе воспале­ ния играют и другие производные арахидоновой кислоты - лейкотриены, био­ генные амины иного происхождения (катехоламины, гистамин), кинины, про­ воспалительные цитокины - интерлейкины и др.

Простагландины играют не только центральную роль в развитии воспале­ ния, но и оказывают важное влияние на течение различных физиологических реакций. У человека они принимают участие в таких реакциях как свертывание крови, метаболизм кости, рост и развитие нервов, заживление ран, функциони­ рование почек, поддержание уровня микроциркуляции и тонуса сосудов, им­ мунные реакции и др. По своим эффектам простагландины отличаются от гор­ монов. Гормоны образуются в определенных эндокринных органах, но, несмот­ ря на это, оказывают ситемные эффекты. Простагландины синтезируются в раз­ личных типах клеток, но действуют непосредственно в месте образования, ока­ зывая аутокринные и паракринные эффекты.

5 4 0 КАРДИОЛОГИЯ И РЕВМАТОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

Простагландины не депонируются в тканях и имеют короткий период полу­ выведения. Их биологическое действие реализуется в 3-х основных направле­ ниях - действие на клетку, в которой они синтезируются; - влияние на окружа­ ющие клетки; - воздействие на клетки и ткани, находящиеся в удалении от места синтеза ПГ.

Простагландины подвергаются ферментативной метаболизации с окислени­ ем боковых цепей и образованием менее активных соединений. Такие реакции наиболее интенсивно протекают в легких, печени и почках.

Принципиальное значение для понимания функций ПГ в организме в норме и при патологии имеет открытие существования 2-х изоформ основного ПГ - образующего фермента - циклооксигеназы (ЦОГ).

В настоящее время доказано, что в организме имеются 2 изоформы этого фермента:

-конституциональная - постоянно синтезируемая (ЦОГ-1);

-индуцибельная - ее синтез запускается в основном при воздействии па­ тологических (провоспалительных) стимулов (Ц0Г-2).

Установлено, что под действием цитокинов и других провоспалительных факторов наблюдается повышение активности Ц0Г-2.

Изоформы фермента имеют сходную первичную белковую структуру и осу­ ществляют сходные каталитические реакции в метаболизме арахидоновой кис­ лоты и образованием ПГ. Однако, воспалительные эффекты простагландинов связывают с активностью изоформы Ц0Г-2. В то же время многие из ранее из­ вестных эффектов ПГ, в основном физиологического типа, связаны с активнос­ тью ЦОГ-1. Практически во всех тканях организма экспрессируется ЦОГ-1, тог­ да как Ц0Г-2 обнаруживается лишь в следовых количествах.

Таким образом, образование ЦОГ-1 и Ц0Г-2 регулируются двумя независи­ мыми и достаточно различными системами, катализирующими одну фермента­ тивную реакцию.

До последнего времени использовались НПВП, которые воздействовали как на ЦОГ-1, так и на ЦОГ- 2 и обладали сходными механизмами действия и побоч­ ными эффектами.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Все НПВП хорошо всасываются в ЖКТ, практически полностью связываются с альбумином плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные ве­ щества. Большинство НПВП хорошо проникают в синовиальную жидкость сус­ тавов. Матаболизируются НПВП в печени, выделяются через почки.

Клиническая эффективность

Противоспалительный эффект. НПВП подавляют преимущественно экссуда­ цию. Наиболее мощные препараты этой группы (диклофенак, индометацин) действуют также на фазу пролиферации, уменьшая синтез коллагена и связан-

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/