Гуморальные и нервные влияния на рост опухолей:
Опухоли влияют на эндокринный статус: на гипофиз, щитовидную, кору надпочечников, отмечено, что хронические стрессы предрасполагают к опухолям
Гормоны влияют на опухоли: повышение через 5-7 лет частоты первично-множественных опухолей на порядок при гипотиреозе;
Нервные влияния: нервные окончания в ткани опухоли; повышение частоты опухолей при повреждениях мозга; хронические стрессы предрасполагают к опухолям.
ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ: опухоли полиэтиологичны.
Теория Вирхова (воспалительная): роль пролиферативного воспаления в предраковых состояниях и малигнизации.
Теория Конгейма (эмбриональных зачатков): дистопии эмбриональных клеток (тератомы).
Теория химического канцерогенеза (Уильям Потт): рак мошонки трубочистов, рак мочевого пузыря на анилиновом производстве. Химические канцерогены: циклические углеводороды каменного угля - метилхолантрен, дибензпирен, дибензантрацен и др. Часто это прокарциногены, образующие активные соединения уже в организме (с участием микросомального окисления в т.ч.) Другие канцерогены: пластмассы, пестициды, гербициды, УФ, ионизирующее облучение, озон, мышьяк, хроматы, кобальт и пр.
Теория Роуса (вирусная): еще в 1911 г. бесклеточные фильтраты; фактор молока (Биттнер) у мышей. У человека: вирус Эпштейн-Барра (лимфома Беркитта), вирус цитомегалии (саркома Капоши – СПИД), вирус папилломы.
Теория мутаций: от самых различных причин, сбой репарации ДНК и вирусная индукция измененной пролиферации.
Теория иммунодепрессии: учащение опухолей при иммунодепрессантной терапии (в трансплантологии); наличие Т-лимфоцитов-регу-ляторов роста соматических клеток, которые участвуют в активации и подавлении роста клеток опухоли (см. лекцию по иммунитету).
ЭТАПЫ РОСТА ОПУХОЛЕЙ: проявление – до 20 лет.
Этап инициации (трансформации): возникновение мутаций, готовность к делению (иммортализация, готовность к неограниченному делению), но не делится, т.к. нет стимулирующих факторов.
Этап промоции: при действии факторов роста – начало роста, ингибирование генов-онкосупрессоров, создание критической массы клеток, ускользание из-под контроля иммунной системы.
Этап прогрессии: качественные изменения клеток (!), все большая автономность, деструктивный рост, инвазивность, приспособляемость к меняющимся условиям. Важны повторные мутации и селекция (!) в разном направлении клона опухолевых клеток (нестабильность генома характерная для опухолевых клеток).
Важнейший механизм – ангионеогенез (для опухолей более 1-2 мм он необходим для роста) – баланс активаторов - ангиогенин, фактор роста гепатоцитов, трансформирующие факторы роста, ФНО, ПГЕ, ИЛ-8 и др. и ингибиторов – ангиостатин, гепариназа, ИФ, тромбоспондин, тканевой ингибитор металлпротеиназ и др. Многие опухоли продуцируют ангиостатин и хирургическое лечение первичной опухоли активирует рост метастазов. Процесс роста и гибели опухолевой ткани (сдавление, ишемия, тромбозы) чередуются, при этом ишемия ведет к мутациям клеток и изменению их свойств; лечение цитостатиками также ведет к мутациям и затем селекции – феномен развития устойчивости к химиотерапии.
ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ: впервые Фоли показал отторжение при повторных пересадках метилхолантреновой опухоли мышей. Для развитого опухолевого процесса типична иммунодепрессия: АГ-перегрузка, избыток кортикостероидов – стресс, повышение активности неспецифических Т-супрессоров, пластический дефицит обмена.
Антигены опухолей: 1. Индуцированные канцерогенами: строго индивидуальны – антигенный полиморфизм (видимо, случайные мутации происходят).
2. Индуцированные вирусами: идентичны для типа вируса.
3. Опухоле-ассоциированные трансплантационные АГ: соответственно АГ пересаженных тканей (тканеспецифичны) – в эксперименте
4. Эмбриональные АГ: карциноэмбриональные антигены (КЭА).
5. Гетерогенные АГ: АГ других тканей – в гепатоме почечный АГ.
Решающая роль – ГЗТ реакциям. РНТ – дают феномен усиления роста опухоли, блокируя АГ и «перебивая» ГЗТ. Для свободных опухолевых клеток (лейкозы), однако, РНТ играет значимую роль.
Гипотеза иммунного надзора (Бернета): как контроль за АГ-постоянством организма. Однако, представление о эволюционно-формирующей роли опухолевого надзора для иммунитета оставлено (сейчас предложена теория первичного контроля координации клеточной пролиферации всех типов тканей как первичный эволюционный фактор формирования Т-системы иммунитета).
Ускользание от иммунного надзора:
а) иммунодепрессия – любое подавление иммунной реактивности;
б) «феномен усиления» роста опухоли АТ к ее антигенам;
в) блокирующие АТ к рецепторам Т-лмф;
г) иммунологическая толерантность к АГ опухолей (врожденным);
д) иммунодепрессанты опухолевых клеток, вызывающие активное подавление иммунитета;
е) скорость роста опухолей опережает возможности иммунитета;
ж) генетические изменения баланса опухоль-иммунитет,
з) нарушения контроля тканевого роста прямыми Т-регуляторами.
ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЕРЫ: появление в крови или выявляемые на клетках при пункции опухоли:
Клеточно-специфические маркеры (простатоспецифический АГ);
Эмбриональные и плодные АГ: альфа-фетопротеин (АФП) – опухоли печени, карциноэмбриональный АГ (КЭА) – опухоли ЖКТ, и др.
Цитоплазматические промежуточные филаменты: разные эпителиальные клетки экспрессируют разные кератины; саркома – виметин (маркер мезенхимальных опухолей).
Дифференцировочные АГ: определение типа опухоли.
Иммуномаркеры: АФП, КЭА, хорионический гонадотропин, кислая фосфатаза - предстательной железы и пр.; иммуногистохимически (на метастазах): кератины, муцин, эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, тироглобулин, кислая фосфатаза, виметин.
ГЕНЕТИКА ОПУХОЛЕЙ: до 300 форм семейной предрасположенности к опухолям.
Изменение числа, формы хромосом (в т.ч. «филадельфийская хромосома» при миелолейкозе);
Сцепление онкологии с HLA-системой ГКГ (лимфогрануломатоз чаще для HLA5);
Передача по наследству (высокораковые линии мышей и у человека), связана с передачей новой мутации или уже имеющейся; а также мутации в половой клетке или в соматической (опухолевый клон);
Врожденные (фактор молока у мышей; не геном, а при рождении);
Мутации генов-супрессоров опухолевого роста: р53, р27, MADH4. Важнейший – р53, он блокирует пролиферацию клеток в G1 стадии при любых повреждениях ДНК и запускает репарацию, а при ее недостатке – апоптоз необратимо измененной клетки. Белок р27 – блокирует клетки в S фазе, взаимодействуя с белками-циклинами, совершенно необходимыми для продвижения клетки в цикле.
Мутации генов клеточного взаимодействия: кадгерина и др. гены.
ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ: хирургическое – очага и метастазов,
лучевая терапия (в т.ч. протонная узколокализованная),
химиотерапия (цитостатики самой различной природы, чаще всего антиметаболиты разного типа),
иммунотерапия (в т.ч. ИФ, ЕК),
гормонотерапия (для гормонозависимых опухолей),
влияние на ангионеогенез,
паллиативная терапия (паллиативная хирургия) и симптоматическая (аналгетики, психологическая , хосписы).
ПРОФИЛАКТИКА ОПУХОЛЕЙ: информация и пропаганда, ранняя диагностика, лечение предопухолевых процессов, «здоровый образ жизни», иммунонормализация.