3 курс / Патологическая физиология / Патология_крови_патофизиологические_и_клинические_аспекты_Часть

Фактор 4 - Антигепариновый фактор, инактивирует гепарин-сульфат на поверхности эндотелиальных клеток;

Фактор 5 - Тромбоцитарный фибриноген, участвует в агрегации тромбоцитов; Фактор 6 - Тромбостенин (ретрактозим) участвует в изменении формы

тромбоцитов и ретракции тромба; Фактор 7 - Антифибринолитический фактор, тромбоцитарный антиплазмин;

Фактор 8 - Активатор фибринолиза в присутствии стрептокиназы; Фактор 9 - фибринстабилизирующий фактор, идентичный по действию фактору

XIII;

Фактор 10 Серотонин, обеспечивает вазоконстрикцию, стимулирует агрегацию тромбоцитов;

Фактор 11 индуктор агрегации тромбоцитов.

Кроме вышеперечисленных факторов, участвующих в развитии гемостатических реакций, в тромбоцитах содержатся фактор Виллебранда, фибронектин и тромбоспондин, участвующие в адгезии и агрегации тромбоцитов, а также бета-тромбоглобулин, препятствующий синтезу простациклина в сосудистой стенке.

Вобразовании тромбоцитарного тромба выделяют ряд последовательных стадий: 1. Активация тромбоцитов и их адгезия к сосудистой стенке.

2. Агрегация тромбоцитов.

3. Реакция высвобождения.

4. Уплотнение тромбоцитарного тромба.

Вразвитии активации тромбоцитов, их адгезии к поврежденной сосудистой стенке важная роль отводится коллагену I и III типов, фактору Виллебранда, к которым на поверхности тромбоцитов имеются соответствующие рецепторы.

Адгезии тромбоцитов к субэндотелию способствуют также фибронектин, тромбоспондин, а также замедление тока крови и увеличение ее вязкости, агрегация эритроцитов, возрастание уровня грубодисперсных белков в крови. Почти параллельно с адгезией происходит агрегация тромбоцитов, т.е. набухание их и склеивание между собой с образованием отростков и наложением агрегатов на участок поврежденного сосуда. Важнейшими стимуляторами агрегации являются коллаген, АДФ, катехоламины, серотонин, а также арахидоновая кислота, тромбин, тромбоксан А2.

Из тромбоцитов, подвергающихся адгезии и агрегации, активно секретируются вещества, усиливающие процесс агрегации и формирующие ее вторую волну.

Втромбоцитах имеются гранулы четырех типов: плотные (I-й тип), обеспечивающие секрецию адреналина, серотонина, АДФ, вызывающих вторичную агрегацию тромбоцитов; альфа-гранулы (2-й тип), высвобождающие в процессе секреции бета-тромбоглобулин, тромбоцитарный фактор 4, фактор Виллебранда, тромбоцитарный фактор роста, антигепариновый фактор. Появление в крови содержимого альфа-гранул является маркером активации тромбоцитов и их внутрисосудистой агрегации. 3-й тип гранул тромбоцитов - пероксисомы, 4-й тип - лизосомы, выделяющие такие ферменты как арабинозидазы, кислые гидролазы, протеазы. Секреция лизосомальных ферментов осуществляется во время реакции высвобождения II.

Впроцессе агрегации тромбоцитов выделяют две фазы: обратимой и необратимой агрегации. Обратимая агрегация характеризуется образованием рыхлых тромбоцитарных тромбов, легко

разрушающихся под влиянием АТФ, АМФ, аденозина, продуктов деградации фибриногена и фибрина. Важная роль в дезагрегации отводится простациклину сосудистой стенки, активирующему аденилатциклазу тромбоцитов, и, соответственно, увеличивающему уровень ц- АМФ в тромбоцитах - важнейшего ингибитора их агрегации.

Необратимая агрегация - образование стойких тромбоцитарных агрегатов возникает под влиянием тромбина, коллагена, а также циклических эндоперекисей и тромбоксанов. Следует отметить, что коллаген и тромбин являются индукторами активации фосфолипазы А2 мембран тромбоцитов, что обеспечивает активацию процессов липопероксидации в их мембранах и арахидонового каскада с последующим образованием циклических эндоперекисей - простагландинов и тромбоксанов - индукторов агрегации тромбоцитов.

Необратимая агрегация тромбоцитов завершается развитием вязкого метаморфоза - комплекса морфологических и биохимических изменений тромбоцитов, характеризующихся образованием прочных мостиков между тромбоцитами, увеличением их проницаемости, дегрануляцией и

цитолизом.

Сократительный белок тромбоцитов - тромбостенин обеспечивает максимальное приближение тромбоцитов в тромбах, которые становятся плотными и малопроницаемыми для крови. Уплотнению тромба способствует ретракция фибрина.

Таким образом, становится очевидным, что недостаточность тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза может иметь место при уменьшении количества тромбоцитов (тромбоцитопениях), качественных изменениях их способности к адгезии и агрегации врожденного или приобретенного характера (тромбастении), при сочетании качественных и количественных сдвигов со стороны тромбоцитов, а также при недостаточности прокоагулянтных факторов в сосудистой стенке: коллагена, фибронектина, фактора Виллебранда, тромбопластина, тромбоксана А2, вазоактивных пептидов - эндотелинов, адгезивных белков и т.д. В то же время причинами недостаточности тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза могут явиться избыточные концентрации дезагрегантов, активаторов фибринолиза, образующиеся при различных формах патологии инфекционной и неинфекционной природы - оксида азота, простациклина, гепариноподобных протеингликанов, тромбомодулина, активаторов плазминогена тканевого, и урокиназного типов.

ПАТОЛОГИЯ ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИСТОГО ГЕМОСТАЗА

ТРОМБОЦИТОПАТИИ Термин "тромбоцитопатии", согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ (1969),

объединяет все виды качественной неполноценности тромбоцитов.

В основу одной из ведущих классификаций тромбоцитопатий, разработанной З.С.Баркаганом (1979), положены функциональные и биохимические характеристики тромбоцитов, определяющие особенности патогенеза различных форм и вариантов заболеваний.

Тромбоцитопатии подразделяются на:

1.наследственные;

2.приобретенные (симптоматические).

Данная форма патологии достаточно часто встречается в клинической практике. Так, среди всех наследственных геморрагических диатезов тромбоцитопатии составляют 36%; являются причиной 72,6% рецидивирующих носовых кровотечений; обнаруживаются у 12% больных с ювенильными и дисфункциональными хроническими маточными кровотечениями. Тромбоцитопатии являются частой причиной кровоточивости десен, кровотечений во время ЛОР-операций, геморрагий в сетчатку глаза и в склеру, а также появления петехий и экхимозов.

Наследственные тромбоцитопатии

Распространение наследственных и врожденных форм тромбоцитопатий не установлено, но есть мнение, что их можно диагностировать у 5-10% населения. У детей с рецидивирующей кровоточивостью данный дефект выявляется в 60-80% случаев.

Эпизоды повышенной кровоточивости у таких пациентов возникают, как правило, под влиянием факторов внешней среды (вирусные и другие инфекционные заболевания, применение лекарственных препаратов типа ацетилсалициловой кислоты, избыточная инсоляция, дисбактериозы, травмы, физиотерапевтические процедуры, прививки и др.), которые, вызывая резкие метаболические сдвиги в системе антиоксидантов, создают условия для выявления наследственного дефекта. Периоды клинических проявлений патологии могут быть отделены друг от друга интервалами в несколько недель, месяцев и даже лет.

Первые признаки заболевания чаще проявляются в дошкольном и раннем школьном возрасте. В детском возрасте тромбоцитопатии встречаются примерно с равной частотой у мальчиков и девочек, в то время как среди взрослых больных преобладают женщины.

Кровотечения, спровоцированные действием различных вредных факторов, возникают независимо от времени суток, спонтанные - чаще ночью. Частота обострений выше в весеннее и осеннее время года.

В настоящее время выделены следующие варианты наследственных тромбоцитопатий:

1. Формы с преимущественным нарушением агрегационной функции (дизагрегационные): 1.1. Формы с сохраненной "реакцей освобождения":

а) с развернутым нарушением агрегационной функции:

-тромбоцитастения Гланцмана I и II типов;

-эссенциальная атромбия I типа;

-другие формы;

б) парциальные тромбоцитопатии:

-с изолированным нарушением коллаген-агрегации;

-аномалия Мей-Хегглина;

-с изолированным нарушением АДФ- и (или) тромбин-агрегации (аномалия Пирсон-Стоба, наследственная афибриногенемия и др.).

1.2. Формы с нарушением "реакции освобождения" и второй фазы агрегации (аспириноподобный синдром, эссенциальная атромбия II типа и др.).

1.3. Болезни недостаточного пула накопления (недостаточного хранения гранул и их компонентов):

а) недостаток плотных телец I типа и их компонентов (АДФ, серотонина, адреналина);

б) недостаток плотных телец II типа (белковых) и их компонентов (фактора 4 и его носителя, - тромбоглобулина, ростового фактора);

в) нарушения лизосом и кислых гидролаз.

2. Формы с преимущественным нарушением адгезии тромбоцитов к коллагену и стеклу. 2.1. Формы с нарушенной ристомицинагрегацией:

а) плазменного генеза (болезнь Виллебранда); б) тромбоцитарного генеза (макроцитарная тромбоцитодистрофия Бернара-Сулье);

в) плазменно-пластиночного генеза (синдром Виллебранда-Юргенса); 2.2. Формы с нормальной ристомицинагрегацией:

а) молекулярные варианты болезни Виллебранда; б) изолированное нарушение агрегации тромбоцитов к коллагену.

3. Формы с дефицитом и снижением доступности фактора 3:

3.1. С генетически обусловленным дефицитом фактора 3 (врожденные дефицитные тромбопатии по Bowie и Owen).

3.2. С нарушением освобождения фактора 3 при адгезии и агрегации (функциональные тромбопатии по Bowie и Owen).

4. Сложные аномалии и дисфункции тромбоцитов, сочетающиеся с другими генетическими дефектами:

4.1. При иммунных нарушениях (синдром Вискотта-Олдрича). 4.2. При ферментопатиях (гликогенозы I и II типов и др.).

4.3. При дисплазиях соединительной ткани (синдромы Элерса-Данлоса, Марфана и др.). 4.4. При врожденных пороках сердца.

5. Недостаточно идентифицированные формы.

Для клинической картины тромбоцитопатий характерны кровоизлияния в кожу и подкожную жировую клетчатку в виде петехий и экхимозов, крово-

точивость слизистых оболочек полости носа, рта, мочеполовых путей, посттравматические и послеоперационные кровотечения, кровоизлияния в склеру, сетчатку глаза, головной мозг. Геморрагический синдром обладает выраженным

полиморфизмом не только у разных больных, но и у одного и того же больного в течение жизни. С возрастом степень кровоточивости уменьшается.

Приобретенные тромбоцитопатии

Нарушение функции тромбоцитов отмечается при тяжелом течении большинства известных в настоящее время инфекционных и соматических заболеваний. Многие из приобретенных форм патологии тромбоцитов отличаются сложностью генеза и вследствие этого большой неоднородностью функциональных нарушений.

При приобретенных тромбоцитопатиях кровоточивость относится к сосудистотромбоцитарному типу и протекает обычно нетяжело.

Виды приобретенных (симптоматических) тромбоцитопатий: 1. При гемобластозах:

а) дизагрегационные гипорегенераторные;

б) формы потребления (при ДВС-синдроме); в) смешанного типа.

2.При миелопролиферативных заболеваниях и эссенциальной тромбоцитемии.

3.При В12-дефицитной анемии.

4.При уремии.

5.При циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях печени.

6.При других формах ДВС-синдрома (быстрое потребление тромбоцитов, блокада их функции продуктами расщепления фибриногена).

7.Блокада тромбоцитов макро- и парапротеинами (миеломная болезнь, болезнь Вальденстрема

идр.).

8.При цинге (нарушения АДФ-агрегации).

9.При гормональных нарушениях (гипо- и дистиреозы, гипоэстрогенемии и др.).

10.Лекарственные и токсические (при лечении ацетилсалициловой кислотой, пиразолоновыми производными, бруфеном, бета-адреноблокаторами, дипиридомолом, большими дозами папаверина, антибиотиками - карбенициллином, пенициллином, транквилизаторами, мочегонными, нитрофуранами, антигистаминами, цитостатиками, бутазолидинами и др.).

11.При лучевой болезни.

12.При массивных гемотрансфузиях.

13.При больших тромбозах и гигантских ангиомах (тромбоцитопатия

потребления).

ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

(тромбоцитопеническая пурпура)

Тромбоцитопении - это группа заболеваний, при которых количество тромбоцитов ниже существующей нормы - 150 109/л. Снижение количества тромбоцитов может быть обусловлено повышенным их разрушением, повышенным потреблением или недостаточным образованием. Наиболее частой причиной является повышенное разрушение тромбоцитов.

Выделяют наследственные и приобретенные формы тромбоцитопений. Многие наследственные тромбоцитопении сочетаются с изменением различных функциональных свойств тромбоцитов, что дает основания относить эти болезни и к группе тромбоцитопатий.

Врожденная гипопластическая (амегокариоцитарная) тромбоцитопеническая пурпура сочетается, как правило, с аплазией лучевых костей и подвывихом кистей, а также множественными дефектами костной системы, пороками развития сердца, легких. В патогенезе этого заболевания основную роль играет недостаточное образование тромбоцитов вследствие отсутствия или резкого снижения количества мегакариоцитов в костном мозге.

Приобретенные формы тромбоцитопений подразделяются на несколько групп:

1.Иммунные формы.

2.Формы, обусловленные механической травматизацией тромбоцитов (при гемангиомах, спленомегалии и др.).

3.Тромбоцитопении, связанные с угнетением пролиферации клеток костного мозга (при апластической анемии, химическом и радиационном повреждении костного мозга).

4.Формы, обусловленные замещением костного мозга опухолевой тканью.

5.Тромбоцитопении вследствие соматических мутаций (болезнь Маркиафы-Микели).

6.Повышенное потребление тромбоцитов (тромбозы, ДВС-синдром и др.).

7.Формы, связанные с недостатком витамина В12 и фолиевой кислоты.

Иммунные формы тромбоцитопений встречаются наиболее часто. Среди иммунных тромбоцитопений выделяют следующие группы:

а) Аллоиммунные, при которых разрушение тромбоцитов связано с несовместимостью по одной из групповых систем крови при гемотрансфузии, либо с трансплацентарным проникновением из организма матери антител к антигенам тромбоцитов плода, полученных от отца и отсутствующих у матери. Чаще всего причиной иммунологической несовместимости является тромбоцитарный антиген PLAI.

Заболевание встречается у 1 из 5000-10 000 новорожденных. Летальность составляет 10-15%. б) Трансиммунные, при которых аутоантитела матери, страдающей аутоиммунной

тромбоцитопенией, проникают через плаценту и вызывают разрушение тромбоцитов у ребенка. Тромбоцитопения развивается у 30-50% новорожденных детей, рожденных от матерей,

больных иммунными тромбоцитопениями. Тромбоцитопения у детей наблюдается, как правило, в течение 2-12 недель после рождения.

в) Гетероиммунные, связанные с нарушением антигенной структуры мембран тромбоцитов под влиянием вирусов, гаптенов и др.

Выделяют несколько форм гетероиммунных тромбоцитопений:

-алиментарно-аллергическую, вызываемую некоторыми пищевыми продуктами (коровье молоко, лимоны и др.);

-медикаментозную (хинин, хинидин, антибиотики - пенициллин, тетрациклин, рифампицин, стрептомицин, левомицетин и др., сульфаниламиды - бактрим, диакарб, гипотиазид, дигитоксин, ПАСК, фенобарбитал, калия йодид и др.;

-пара- и постинфекционную (краснуха, корь, цитомегалия, инфекционный мононуклеоз и др.);

-аллергические тромбоцитопении после прививок.

г) Аутоиммунные, при которых антитела вырабатываются против собственных неизмененных антигенов тромбоцитов.

Антитела-агрессоры могут вырабатываться как против антигенов самих тромбоцитов, так и против антигенов мегакариоцитов и антигенов общих предшественников тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов.

У детей чаще наблюдаются гетероиммунные варианты приобретенных тромбоцитопений, а у взрослых - аутоиммунные.

Тромбоцитопении называются идиопатическими, если непосредственной причины заболевания выявить не удается, и симптоматическими, если тромбоцитопении являются следствием другого, основного заболевания.

В группе тромбоцитопенических геморрагических диатезов нередко встречается идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП).

ИТП выявляется в детском возрасте, одинаково часто встречается (1,5-2 на 100 000) как у мальчиков, так и у девочек. В патогенезе решающую роль играют

иммунопатологические механизмы, в частности синтез антитромбоцитарных аутоантител. Выработка данных антител является причиной резкого укорочения продолжительности жизни тромбоцитов (до нескольких часов) у больных ИТП. Местом преждевременной гибели тромбоцитов является селезенка. Тромбоцитопения сочетается со снижением адгезивной и агрегационной активности тромбоцитов во все периоды заболевания. Главным и практически единственным клиническим проявлением ИТП является повышенная кровоточивость различной локализации.

Таким образом, тромбоцитопатии и тромбоцитопении сопровождаются нарушением реализации важнейших функций тромбоцитов: ангиотрофической, способности тромбоцитов вызывать реэндотелизацию и спазм поврежденных сосудов за счет секреции вазоактивных веществ, формировать первичную тромбоцитарную пробку в травмированном сосуде, а также возможности сорбировать на своей поверхности и транспортировать плазменные факторы свертывания крови.

ВАЗОПАТИИ

Вазопатии (ангиодисплазии) - разнородная группа заболеваний, обусловленных патологией сосудистой стенки и не относящихся непосредственно к патологии системы крови.

Вазопатии, как и все геморрагические диатезы, подразделяются на врожденные (наследственные) и приобретенные.

Врожденные формы патологии характеризуются неполноценностью и неправильным развитием соединительной ткани, в том числе субэндотелия сосудов, мезенхимы внутренних органов, кожи, аномалиями скелета, связочного аппарата в сочетании с дефектами кроветворения и иммунитета.

В группе врожденных ангиодисплазий выделяют следующие варианты патологии:

1.Собственно геморрагические ангиодисплазии: - телеангиэктазия (болезнь Рандю-Ослера); - телеангиэктатическая атаксия (синдром Луи-Бар);

- диффузная ангикератома туловища (болезнь Фабри); - синдром Богарта-Диври и др.

2.Гемангиомы, протекающие с тромбоцитарными и коагуляционными нарушениями:

-синдромы Казабаха-Мерритта;

-микроангиоматозы с тромбоцитопенией и др.

3.Формы с наследственной неполноценностью соединительной ткани, которые могут сочетаться с дисфункцией тромбоцитов, дефицитом фактора Виллебранда и другими нарушениями гемостаза:

- синдром Черногубова-Элерса-Данло; - синдром Марфана и др.

4.Комбинированные аномалии вышеперечисленных групп.

Наследственная телеангиэктазия

(болезнь Рандю-Ослера)

Заболевание наследуется аутосомно-доминантно. Частота встречаемости составляет 1-2 на 100 000 населения.

Болезнь Рандю-Ослера характеризуется очаговым истончением стенок и расширением просвета микрососудов, неполноценным локальным гемостазом из-за недоразвития субэндотелия и крайне малого содержания в нем коллагена. Сосуды расширены синусообразно, имеют неправильную форму. Сосудистая стенка лишена мышечных и эластичных волокон, состоит почти из одного эндотелия, окружена рыхлой соединительной тканью. Кровоточивость связана с легкой ранимостью сосудистой стенки в местах ангиэктазий, а также со слабой стимуляцией в этих участках адгезии и агрегации тромбоцитов и свертывания крови.

В 60-80% случаев заболевание проявляется рецидивирующими носовыми кровотечениями. Этот симптом появляется в раннем детском возрасте, значительно раньше телеангиэктазий и сохраняется на протяжении всей жизни. С возрастом частота и интенсивность кровотечений усиливаются. У большинства больных телеангиэктазы раньше появляются на губах, крыльях носа, щеках, над бровями, на внутренней поверхности щек, языке, деснах, слизистой оболочке полости носа и т.д.

Упорные профузные и иногда смертельные кровотечения наблюдаются из телеангиэктазий легочно-бронхиальной, желудочно-кишечной локализации.

Синдром Казабаха-Мерритта

(солитарная гемангиома с тромбоцитопенией и нарушениями коагуляции)

Гемангиома - доброкачественная сосудистая опухоль, которая может быть локализована в разных участках тела.

Гемангиомы подразделяются на:

-капиллярные;

-кавернозные;

-капиллярно-кавернозные.

Кавернозный тип часто сопровождается тромбоцитопенией и гемокоагуляционным нарушениями. Коагуляционный дефект связан с внутрисосудистым свертыванием крови в гемангиоме.

Клинически гемангиомы обнаруживаются сразу же после рождения, а также спустя несколько недель или месяцев. Характерен быстрый рост опухоли.

Синдром Черногубова-Элерса-Данло

Патогенез кровоточивости связан с недоразвитием коллагеновых структур стенок сосудов, вследствие чего легко происходит их разрыв.

Проявления геморрагического диатеза сочетаются с истончением, растяжимостью кожи, разболтанностью суставов, плохим заживлением ран, что обусловлено недоразвитием соединительной ткани.

В зависимости от клинических проявлений болезни, от ультраструктурных и биохимических особенностей дефектов коллагена, различают несколько типов синдрома (тяжелый, среднетяжелый, доброкачественный, глазной, периодонтитный, экхимозный и др.).

Приобретенные вазопатии

Эта группа геморрагических васкулитов весьма неоднородна по этиологии и патогенезу и недостаточно изучена.

Среди приобретенных вазопатий выделяют идиопатические, застойные и ортостатические, атрофические и дистрофические, неврогенные, механические и другие формы патологии.

С приобретенными вазопатиями связывают преимущественно кожные формы кровоточивости, которые обусловлены экзо- и эндогенными поражениями кровеносных сосудов без существенных нарушений тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза и фибринолиза.

Наиболее частой разновидностью приобретенных пурпур является геморрагический васкулит Шенлейна-Геноха (анафилактоидная, аллергическая пурпура), имеющий инфекционноаллергическую этиологию; он обусловлен генерализованным гиперергическим воспалением мелких сосудов и характеризуется полиморфизмом клинических проявлений. Согласно современным представлениям, болезнь Шенлейна-Геноха относится к болезням иммунных комплексов. В основе поражения капилляров и артериол при этом заболевании лежит повреждающее действие на сосудистый эндотелий комплексов антиген-антитело, которые накапливаются в крови при различных инфекционных процессах, чаще стрептококковой этиологии. Нередко обнаруживаются иммунные комплексы в виде смешанных криоглобулинов как проявление аллергии замедленного типа. Помимо бактериальных антигенов патологию могут инициировать в качестве гаптенов некоторые лекарственные средства и пищевые продукты. Системное поражение капилляров во многих тканях ведет к экссудации плазмы, а затем эритроцитов и к периваскулярной инфильтрации.

Среди разнообразных кожных поражениий описаны:

-пурпура в виде небольших кровоизлияний на эритематознопапулезном фоне или сочетающаяся с волдырями и буллами;

-уртикарные волдыри или ангионевротический отек;

-диффузная эритема;

-язвенно-некротические изменения.

Геморрагии возникают также в слизистой оболочке кишечника, паренхиме почек, тканях суставов.

КОАГУЛОПАТИИ

Коагулопатии - заболевания или синдромы, причиной которых является дефицит плазменных факторов свертывания крови; они могут носить наследственный и приобретенный характер.

Четкие представления о патогенезе коагулопатий и характере нарушений коагуляционного потенциала крови при указанных формах патологии могут быть сформулированы лишь на основе современных концепций формирования коагуляционного гемостаза в условиях нормы.

КОАГУЛЯЦИОННЫЙ ГЕМОСТАЗ (в условиях нормы)

Коагуляционный гемостаз обеспечивается 13 плазменными факторами свертывания крови, которые в условиях нормы находятся в динамическом равновесии с антикоагулянтными факторами и механизмами системы фибринолиза. Плазменные факторы свертывания крови представлены ниже:

II,VII, IX, X факторы свертывания крови образуются в печени при участии витамина К. I, V, VIII факторы синтезируются преимущественно в печени и являются К-независимыми.

Важная роль в процессах свертывания крови отводится фактору Виллебранда, высокомолекулярному кининогену (фактору Фитцджеральда), прекалликреину (фактору Флетчера), а также тканевому тромбопластину, источником которого могут быть эритроциты, фибробласты, активированные макрофаги, моноциты, эндотелиальные клетки и др.

Выделяют три последовательные стадии коагуляционного гемостаза:

1.формирование активной протромбиназы;

2.расщепление протромбина до тромбина при участи активной протромбиназы;

3.образование нерастворимого белка фибрина под влиянием тромбина.

Различают два основных механизма формирования протромбиназной активности - внешний и внутренний.

Внутренний механизм начинается с контактной активации фактора Хагемана под влиянием коллагена и протеаз поврежденного эндотелия, а также при участии фактора Фитцжеральда, фактора Флетчера и ионов цинка.

Фаза контактной активации завершается образованием фактора XIa.

Далее на мембране тромбоцитов ф. XIа превращает ф. IX в ф.IXа. В последующем происходит образование энзим-субстратного комплекса, включающего ф. IXA, ф. X, кофермент ф.VIII и ионы кальция, обеспечивающего образование ф. Xа.

Следует отметить сложность структуры ф. VIII, включающего в качестве транспортной и стабилизирующей субъединицы фактор Виллебранда.

Внешний механизм формирования протромбиназы активируется при проникновении в кровоток тканевого тромбопластина (ф. III) в случае повреждения сосудистой стенки. Тканевой тромбопластин представляет собой липопротеид, содержащий фосфолипид и обладающий выраженной протеазной активностью. Индукторами освобождения ф.III из эндотелия, моноцитов, тканевых макрофагов являются цитокины - ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО, образующиеся в избытке в зоне воспалительного процесса неинфекционной, инфекционной и инфекционно-аллергической природы. Более быстрое формирование протромбиназной активности в случае включения внешнего механизма обеспечивается образованием активного комплекса, включающего ф. III, ф. VII и ионы кальция, обеспечивающие формирование активности Xа ф.

Дополнительной активации внутреннего пути может способствовать петля Джоссо, в процессе формирования которой комплекс ф.III - ф. VII активируют ф.IX и ф. XI.

Вторая фаза свертывания крови - расщепление протромбина до тромбина при участии активной протромбиназы, в роли которой выступает комплекс ф. Xа, ф. V, фосфолипидов тромбоцитов и ионов кальция. При участии активной протромбиназы от молекулы протромбина отщепляется большой фрагмент, в результате чего образуется неактивный продукт протромбин 2, расщепляемый в дальнейшем ф. Xа до тромбина. Образующийся при этом тромбин выполняет несколько функций:

1.расщепляет фибриноген до фибрина;

2.расщепляет протромбин до неактивного протромбина I, тем самым препятствуя образованию новых порций тромбина.

В то же время тромбин индуцирует реакции агрегации и высвобождения тромбоцитов, биосинтез тромбоксана А2, активирует фактор XIII.

Третья фаза свертывания крови - образование нерастворимого белка фибрина из растворимого белка плазмы крови - фибриногена под влиянием тромбина.

Как известно, фибриноген является высокомолекулярным белком с ММ, равной 344 000 Д, состоит из шести полипептидных цепей (2-х альфа-, 2-х бета-, 2-х гамма-цепей), ММ каждой из которых составляет соответственно 67 000, 58 000, 47 000 Д.

Превращение фибриногена в фибрин осуществляется в три стадии:

1-я стадия: протеолиз фибриногена с отщеплением пептидов А и В от полипептидных цепей, образование фибрин-мономеров.

2-я стадия: полимеризация фибрин-мономера с образованием растворимого фибрин-полимера,

чувствительного к плазмину.

3-я стадия - стабилизация растворимого фибрина под влиянием ф.XIII и образование нерастворимого фибрина, устойчивого к плазмину.

АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ СИСТЕМА КРОВИ

Естественные антикоагулянты подразделяются на первичные и вторичные. К первичным антикоагулянтам относят антитромбин III, гепарин, протеин С, протеин S, альфа-2-макроглобулин.

Антитромбин III обеспечивает более 75% антикоагулянтной активности крови. При наследственном или приобретенном снижении уровня антитромбина III возникает тяжелое тромбофилическое состояние. При уровне антитромбина ниже 30% больные погибают от тромбоэмболий, причем гепарин не оказывает заметного антикоагулянтного действия. Скрытая наклонность к тромбозам отмечается при снижении антитромбина III ниже 70%. Дефицит антитромбина III формирует гепаринорезистентность, но последняя может быть обусловлена увеличением содержания в крови белков острой фазы при тяжелых воспалительных и деструктивных процессах в тканях, а также при некоторых злокачественных новообразованиях.

Антитромбин III инактивирует фф. IIа, IXа, Xа, XIа, XIIIа, образуя энзим-ингибиторный комплекс с гепарином. Кинетика антикоагулянтного процесса обеспечивается последовательным включением в комплекс антитромбина III, гепарина энзима-коагулянта. Одна молекула гепарина способна катализировать активность 150 молекул антитромбина III. Гепарин увеличивает активность антитромбина III в 2000-3000 раз.

Возможны следующие варианты антикоагулянтного действия антитромбина III и гепарина: Антитромбин III + тромбин + гепарин (медленная реакция);

Гепарин + тромбин + антитромбин III (умеренная реакция);

Гепарин + антитромбин III + тромбин (быстрая реакция).

Гепарин с низкой ММ в большей степени ускоряет связывание антитромбина III c ф. Xa, высокомолекулярный гепарин не только ускоряет образование комплекса антитромбина III с ф.IIа, но стимулирует агрегацию тромбоцитов.

Комплекс антитромбин III - гепарин может фиксироваться на сосудистой стенке, обеспечивая

еетромборезистентность.

Кофактор II гепарина - белок глобулиновой природы, в присутствии гепарина ингибирует

только тромбин.

Альфа-2-макроглобулин - свызывает активированные компоненты свертывающей системы крови и фибринолиза, в частности ф. IIa, XIIa, XIa, a также калликреин, плазмин, трипсин, химотрипсин и протеазы острой фазы воспаления. На долю альфа-2-макроглобулина приходится около 3% общей антикоагулянтной активности крови. Генетически обусловленный дефицит этого белка обычно не ведет к развитию тромбозов, но в совокупности с недостаточностью других антикоагулянтов может потенцировать развитие тромбофилии.

Протеин С - К-зависимый профермент, синтезируется гепатоцитами, активируется тромбином и фактором Xа, а также трипсином при участии фосфолипидов и ионов кальция. В организме активация протеина С осуществляется на поверхности эндотелиальных клеток при участии тромбомодулина и гепатогенного К-зависимого белка - протеина S.

Протеин С расщепляет, инактивирует основные неферментные факторы свертывания крови Vа

и VIIIа.

Дефицит протеина С клинически значим, ибо уже в молодом возрасте создает наклонность к рецидивирующим тромбозам. Глубокая депрессия протеина С наблюдается при острых ДВСсиндромах.

Тромбомодулин - белок, интегрированный в цитомембрану эндотелия с ММ 88 000 Д, обратимо связывается с тромбином без участия ионов кальция с последующими конформационными изменениями в молекуле тромбина. Далее образующийся комплекс тромбина: тромбин- тромбомодулин-ионы кальция обеспечивает активацию протеина С, вызывающего инактивацию VIII и V факторов свертывания крови, т.е. развитие антикоагулянтного эффекта.

Протеин S обеспечивает активацию антикоагулянтных свойств активированного протеина C за счет связывания его с поверхностью клеточных мембран, в частности эндотелия, где формируется комплекс протеина С, тромбомодулина, тромбина и протеина S с выраженной антикоагулянтной активностью и профибринолитическим действием.

В настоящее время изучаются антикоагулянты внешнего пути формирования протромбиназы, к которым относятся липопротеин-ассоциированный коагуляционный ингибитор, алипопротеин А, протеазный ингибитор (антитромбопластины), снижающие активность ф.ф. II a, VIIa.

Вторичные физиологические антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза в процессе дальнейшей ферментативной деградации ряда факторов свертывания крови. К ним относятся:

а) антитромбин I (фибрин) - сорбирует и инактивирует тромбин и Xа;

б) антитромбин IV - продукт расщепления протромбина тромбином - подавляет активацию протромбина протромбиназой;

в) антитромбин VI - продукт деградации фибрина - ингибирует агрегацию тромбоцитов, ф. Xа, тромбин, нарушает полимеризацию фибрин-мономера.

СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗА

Система фибринолиза - ферментная система, обеспечивающая асимметричное расщепление фибрина/фибриногена на мелкие фрагменты. Различают внешнюю и внутреннюю активацию фибринолиза.

Главным компонентом системы фибринолиза является фермент плазмин, содержащийся в плазме крови в виде профермента - плазминогена. Расщепление неактивного плазминогена до активного плазмина обеспечивается активаторами плазминогена. Различают 2 типа активаторов плазминогена - тканевого и урокиназного типа. Урокиназа образуется в эпителии почечных канальцев, на ее долю приходится до 15% внешней фибринолитической активности.

Активаторы плазминогена тканевого типа образуются в наибольших количествах в процессе микросомального и лизосомального окисления в легких, надпочечниках, щитовидной железе, матке, а также в моноцитах и макрофагах, эндотелии сосудов. На их долю приходится около 85% внешней фибринолитической активности. Фибринолитической активностью обладают и протеазы лейкоцитов.

Усиление освобождения тканевых активаторов плазминогена обеспечивают адреналин, гистамин, стрессорные воздействия.

Освобождению тканевого активатора плазминогена способствует тромбомодулин. Кроме так называемой внешней активации фибринолиза за счет плазмина различают калликреин-зависимый фибринолиз (внутренняя активация фибринолиза) обеспечиваемый комплексом XIIа с калликреином и высокомолекулярным кининогеном. Врожденная или

приобретенная недостаточность этих факторов приводит к нарушению динамического равновесия прокоагулянтных механизмов и системы фибринолиза, развитию тромбофилии.

Гепаринзависимый фибринолиз возникает в процессе формирования комплексов: АТ-III, тромбин, плазминоген, плазмин, фибриноген, катехоламины, серотонин, тироксин, ф. XIII, обладающих литическим действием на нестабильный фибрин.

Комплементзависимый фибринолиз развивается при активации фрагмента С8, сопровождающейся превращением плазминогена в плазмин.

Самостоятельной фибринолитической активностью обладают протеазы нейтрофилов, поджелудочной железы, микроорганизмов, грибов.

Ингибиторы фибринолиза делятся на 2 группы: антиактиваторы и антиплазмины. Антиактиваторы тормозят активацию плазминогена, обладают преимущественно местным

действием, продуцируются эндотелиальными клетками, гепатоцитами, клетками злокачественных опухолей.

Антиплазмины - белки плазмы крови, инактивирующие плазмин. К ним относятся альфа-2- макроглобулин, альфа-1-антитрипсин, комплекс антитромбин IIIгепарин, альфа-2-гликопротеид с ММ 70 000 д.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ КОАГУЛЯЦИОННОГО ГЕМОСТАЗА

В эту группу включают все генетически обусловленные нарушения в системе свертывания крови, связанные с дефицитом или молекулярными аномалиями плазменных факторов свертывания крови и участвующих в этом процессе компонентов калликреин-кининовой системы.

Значительная часть нарушений свертываемости крови при данной патологии протекает без