3 курс / Патологическая физиология / Норма_и_патология_в_человеческом_организме_Парнес_Е_Я_
.pdf
Схема 3. Синтез тромбоксана А2 и простациклина — регуляторов, агрегации тромобцитов
начинается с прилипания тромбоцитов к пораженному участку сосуда, например, к лопнувшей атеросклеротической бляшке. Затем тромбоциты склеиваются и выделяют ТРОМБОКСАН А2, усиливающий их слипание. Тромбообразованию противодействует выделение эндотелием ПРОСТАЦИКЛИНА (простагландина* 12). В нормальных сосудах тромбы не обра зуются благодаря определенному соотношению концентраций простациклина в эндотелии и тромбоксана в тромбоцитах.
«Ну, и чем тут поможет аспирин?» — спросите вы.
Оказалось, что он независимо от дозы — хоть 50 мг, хоть 1,5 г — на несколько (2-7) суток подавляет агрегацию тромбоцитов. Это связано с тем, что аспирин угнетает активность ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ — фермента, ответствен-
* По механизму действия ПРОСТАГЛАНДИНЫ сходны с гормонами. Отличие состоит в том, что простагландины не разносятся по все- / му кровеносному руслу, а воздействуют лишь на ткани, расположен;/
ные вблизи места их синтеза (МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ).
30
ново за образование тромбоксана в тромбоцитах и мегака-риоцитах. В безъядерном тромбоците фермент не может заново синтезироваться. Тромбоксан же очень быстро разрушается — в течение нескольких минут. Поэтому под действием аспирина его количество снижается. Но простацикли-на-то меньше не стало — клетки эндотелия содержат ядро, и в них циклооксигеназа, ответственная за синтез простациклина, продолжает синтезироваться! Соотношение простациклин/тромбоксан смещается в сторону простациклина, что препятствует образованию тромба (схема 3).
Установлено, что принимая 75-325 мг аспирина в сутки или через день, человек снижает риск смерти от инфаркта миокарда почти вдвое.
Бесконтрольное образование тромба предотвращают простациклин и антитромбин, расположенные на неповрежденном эндотелии, а также протеины (белки) С и S, инактивирующие V и VIII факторы свертывания крови. Роль простациклина в ограничении размеров тромба заключается в том, что он заставляет активированные тромбоциты принимать исходную — дисковидную — форму. В результате ток крови смывает тромбоциты с эндотелия. А поскольку простациклин наиболее активно секретируется эндотелиальными клетками по краю «раны», то удается ограничить тромбоцитарный тромб только этой площадью.
Помимо системы, препятствующей бесконтрольному свертыванию крови, существует также фибринолитическая система, растворяющая через несколько суток, казалось бы, очень прочный тромб (рис. 5). Этот процесс (ФИБРИНОЛИЗ) начинается сразу после вторичного гемостаза. Из эндотелиальных клеток в просвет сосуда поступает ТКАНЕВОЙ АКТИВАТОР ПЛАЗМИНОГЕНА, который переводит белок ПЛАЗМИНОГЕН, расположенный на фибриновом сгустке, в ПЛАЗМИН. Плазмин разрывает нити фибрина на отдельные фрагменты, которые поглощаются макрофагами. Именно поэтому с места пореза через несколько дней сама собой отлетает корочка. \ Внутривенное введение ФИБРИНОЛИЗИНА или тканевого \активатора плазминогена широко используется для растворения тромбов, образовавшихся в сосудах больного человека.
31
I
Рис. 5. Механизм фибринолитических процессов в тромбе: а — эндотелий; б — тромб; в — тканевой активатор плазминогена; г — плазминоген; д — плазмин; е — высвобождающиеся фрагменты фибрина
Наиболее часто этот метод применяется в тех случаях, когда тромбы могут вызвать заболевания с высоким риском смерти: инфаркт миокарда, тромбоэмболию легочной артерии и т. д. Кроме того, для предотвращения образования тромбов используют прямые и непрямые АНТИКОАГУЛЯНТЫ. Антикоагулянты прямого действия вызывают инактивацию имеющихся в плазме факторов свертывания, а антикоагулянты непрямого действия — снижают образование факторов свертывания. К антикоагулянтам прямого действия относятся ГЕПАРИН, вырабатываемый тучными клетками, и его аналог — плазменный белок АНТИТРОМБИН. Пример антикоагулянта непрямого действия — кумарин. Он препятствует образованию протром-бинового комплекса, т. к. является антагонистом витамина Кх, участвующего в синтезе II, VII, IX и X факторов свертывания.
В редких случаях у людей может отсутствовать или IX, или VIII фактор свертывания крови. У них развивается хроническое заболевание, называемое ГЕМОФИЛИЕЙ. Гемофилией страдал, например, сын императора Николая II Алексей. Основной симптом болезни — длительные, не останавливаемые обычными мерами кровотечения даже при незначительных порезах, а также обширные гематомы. В настоящее время основной метод лечения больных гемофилией состоит в частом переливании плазмы здоровых людей, содержащей все необходимые факторы свертывания.
Состояние, аналогичное гемофилии, развивается при отравлении крысиным ядом, активным началом которого является кумарин или его аналоги. Пострадать могут и коровы, наевшись донника, в тканях которого содержится много кумарина.
32
§ 4. ЛЕЙКОЦИТЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ
Лейкоциты (белые клетки крови) очень разнообразны: и по строению и по функциям. Однако все они имеют ядро, попадают в кровь из костного мозга и по мере циркуляции выходят за пределы Сосудистого русла (свои функции они могут выполнять как в крови, так и в тканях).
В цитоплазме лейкоцита могут иметься ГРАНУЛЫ — скопления продуктов, вырабатываемых клеткой. Лейкопиты. содержащие гранулы, называются ГРАНУЛОЦИТАМИ. -Среди гранулоцитов в зависимости от окрашивания гематоксилином и эозином* выделяют:
—нейтрофилы (нейтральное бледно-розовое окрашивание);
—базофилы (у них в гранулах преобладают кислые вещества, что обуславливает окрашивание гематоксилином в синий цвет);
—эозинофилы (из-за большого числа щелочных белков в цитоплазме окрашиваются преимущественно эозином в оранжевый цвет).
Лейкопиты. лишенные гвануд. называются АГРАНУЛО-ЦИТАМИ. Их подразделяют на моноциты и лимфоциты.
НЕЙТРОФИЛЫ
Среди лейкоцитов больше всего НЕЙТРОФИЛОВ. Нейтро-фил — это клетка с сегментированным ядром (из соединенных между собой фрагментов неправильной формы) и большим числом гранул, которые содержат разнообразные вещества, необходимые для уничтожения микроорганизмов и погибших тканей.
* Гематоксилин/эозин — специальная гистологическая краска. ЭОЗИН — красный кислый краситель, реагирующий с основаниями. \ ГЕМАТОКСИЛИН — синий щелочной краситель, который взаимодействует с кислотами. Ясно, что при прокрашивании клетки Ы отмывки несвязавшихся молекул красителей) одни структуры приобретут красное окрашивание, другие — синее.
33
Нейтрофилы образуются из миелобластов (см. § 5) и после выхода из костного мозга уже не делятся. Встречающиеся в крови нейтрофилы подразделяют на три возрастные группы, легко различимые по форме ядра:
—ЮНЫЕ НЕЙТРОФИЛЫ (МЕТАМИЕЛОЦИТЫ) — ядро перестало быть круглым и напоминает вогнутый мяч;
—ПАЛОЧКОЯДЕРНЫЕ НЕЙТРОФИЛЫ — ядро похоже на изогнутую сосиску;
—ЗРЕЛЫЕ (СЕГМЕНТОЯДЕРНЫЕ) НЕЙТРОФИЛЫ — ядро состоит из трех-пяти фрагментов и похоже на связку сарделек.
В крови больше всего зрелых нейтрофилов. Они циркулируют здесь от 2 до 48 ч, а затем выходят из сосудистого русла, чтобы «работать фагоцитами»: поглощать микробы и остатки клеток, разрушать инородные тела. «Потрудившись» 1-2 дня, нейтрофилы погибают.
Нейтрофилы выделяют очень важные для защитных процессов вещества:
—АЛЬФА-ИНТЕРФЕРОН, предотвращающий размножение вирусов в организме (вы иногда закапываете его в нос, чтобы не заболеть гриппом);
—ЛИЗОЦИМ — фермент, разрушающий оболочки бактерий;
—протеолитические ферменты; благодаря им гной «расплавляет» ткани.
Кроме того, нейтрофилы секретируют простагландин Е2, тромбоксан, лейкотриены. Эти вещества влияют на процесс воспаления: увеличивают сосудистую проницаемость и способствуют образованию фибрина.
Движение нейтрофила к ране или очагу воспаления основано на хемотаксисе. Одним из мощных хемотаксических веществ является интерлейкин-8*, секретируемый клетками даже при слабой стимуляции. Достаточно встряхивания пробирки со взвесью моноцитов — и они выделят интерлейкин-8.
Как же нейтрофилы «откликаются» на бактериальные заболевания или распад ткани? В такой ситуации из костного мозга в кровеносное русло выходят молодые нейтрофилы.
* ИНТЕРЛЕЙКИНЫ — выделяемые клетками иммунной системы белки, которые участвуют в регуляции иммунного ответа.
34
Кроме того, мобилизуются зрелые нейтрофилы из различных депо — костного мозга, капилляров легких, селезенки, печени. А в этих депо зрелых нейтрофилов (пребывающих в «спящем» состоянии у стенок сосудов) в 30 раз больше, чем в циркулирующей крови. Количество нейтрофилов в крови возрастает, а с ним увеличивается и общее число лейкоцитов (ЛЕЙКОЦИТОЗ). Поскольку возрастает доля юных и палочко-ядерных клеток*, то несмотря на значительную гибель нейтрофилов в зоне воспаления, их концентрация в крови поддерживается высокой.
БАЗОФИЛЫ
БАЗОФИЛОВ не более 1% от общего количества лейкоцитов крови. Эти клетки содержат гранулы веществ — гистами-на, гепарина, серотонина и др., обеспечивающих развитие воспалительных реакций. Базофилы не способны к делению. После циркуляции в крови они выходят в ткани, где и гибнут через несколько дней.
На базофилы по свойствам и строению похожи ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ, «обитающие» в тканях. Доказано, что у них общие костномозговые клетки-предшественницы.
На поверхности базофила имеются рецепторы к иммуноглобулинам. В результате взаимодействия антигена** с антителами — ИММУННОГО КОНФЛИКТА — и фиксации на этих рецепторах комплекса антиген-антитело происходит активация базофила. Ионы кальция поступают внутрь клетки, после чего из лее выбрасываются гранулы (ДЕГРАНУЛЯ1ШЯ). а из
*Обнаружив увеличение доли юных и палочкоядерных нейтрофилов (так называемый ЛЕЙКОЦИТОЗ СО СДВИГОМ ВЛЕВО), мы можем ответить на вопрос: «Есть ли у человека бактериальное заболевание или зоны некроза?» Например, при болях в животе повышение количества лейкоцитов будет скорее подтверждать диагноз аппендицита, а нормальная их концентрация — опровергать.
**АНТИГЕН — вещество, способное ПРИ попадании в кровь вызывать специфические реакции ИММУННОЙ системы и взаимодействовать с продуктами этих реакций: АНТИТЕЛАМИ и активированными лимфоцитами.
35
гранул высвобождаются медиаторы воспаления и вещества, вызывающие хемотаксис нейтрофилов. После дегрануляции базофил остается живым, но практически не может восстановить исходное количество гранул.
В результате дегрануляции развиваются:
—ГИПЕРЕМИЯ — приток крови из-за расширения мелких сосудов:
—отек ткани в результате увеличения проницаемости мелких сосудов;
—местное повышение температуры;
—боль при раздражении нервных окончаний.
ЭОЗИНОФИЛЫ
ЭОЗИНОФИЛЫ имеют двухлопастное ядро и окрашиваются гематоксилин/эозином в оранжевокрасный цвет. Их не более 5% от всех лейкоцитов. Эозинофилы участвуют в унич-.тожении паразитов (в основном — гельминтов). Кроме того, они способны прервать начинающееся воспаление, защищая тем самым организм от нецелесообразных «бурных» откликов на небольшие дозы чужеродных веществ.
Для выполнения своих функций эозинофилы:
—поглощают комплексы иммуноглобулинов Е с антигенами, чтобы эти комплексы не проникли в кровь;
—вызывают развитие местного некроза в зоне появления комплексов антиген-иммуноглобулин
Е;
—фагоцитируют гранулы, выделяемые тучными клетками;
—секретируют ферменты для разрушения медиаторов воспаления.
Высокое содержание эозинофилов в крови наблюдается при аллергических реакциях и гельминтозах, а в бронхах — при бронхиальной астме.
При бронхиальной астме эозинофилы, накапливаясь в стенках бронхов, выделяют токсичные белки, убивающие клетки слизистой оболочки. При больших количествах эозинофилов в крови те же токсины могут вызвать повреждение внутренней оболочки сердца.
36
МОНОЦИТЫ
МОНОЦИТЫ — самые крупные из лейкоцитов клетки (16—20 мкм в диаметре) с большим ядром. В крови они циркулируют до 3-6 суток, а затем мигрируют в ткани и превращаются в ТКАНЕВЫЕ МАКРОФАГИ, особые для каждого органа. Например, выделяют:
—альвеолярные макрофаги в легких;
—клетки микроглии*;
—клетки Лангерганса в коже;
—остеокласты (клетки, разрушающие костную ткань);
—А-синовиальные клетки суставов;
—купферовские клетки в печени.
Тканевые макрофаги (в отличие от нейтрофилов) могут жить в органах до нескольких месяцев. Основная функция моноцитов и макрофагов — проглатывание чужеродных клеток и активация иммунной системы.
Именно моноцит-макрофаг первым из клеток иммунной системы «знакомится» с чужеродной клеткой. После ее поглощения и переваривания макрофаг выставляет на мембране фрагменты «чужого» и выпускает сигнал (интерлейкин-1) о том, что пора уничтожать врага. Лимфоциты, перестроив под действием сигнала, обмен веществ будут узнавать врага по этим фрагментам. В случае необходимости (например, при проникновении бактерий) макрофаг выделяет вещества, вызывающие воспаление: интерлейкин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли, лейкотриены, тромбоксан, фибронектин и др. (см. пособие «Иммунология»).
Кроме того, макрофаг регулирует иммунный ответ, секре-тируя вещества, способные приостановить работу лимфоцитов.
Макрофаг выделяет и другие вещества, от которых зависит невосприимчивость к инфекциям:
—лизоцим;
—компоненты системы комплемента (см. пособие «Иммунология»);
* ГЛИЯ — ткань, окружающая клетки головного мозга; осуществляет опорную, разграничительную, трофическую и секреторную функции. МИКРОГЛИЯ — один из компонентов глии, относящийся к соединительной ткани.
37
— гидроперекиси (токсичные производные кислорода). Мы перечислили далеко не все функции моноцита. Но и этого достаточно, чтобы понять, почему он является центральной клеткой иммунной системы. Моноциты играют важную роль в защите организма от бактериальных, вирусных и онкологических заболеваний, а также от клеток с отличающимся строением.
ЛИМФОЦИТЫ
ЛИМФОЦИТЫ — сравнительно мелкие клетки (8-9 мкм в диаметре), составляющие около 30% от всех лейкоцитов. Почти всю клетку занимает ядро, а по краю виден узенький ободок цитоплазмы. Малое количество цитоплазмы объясняется тем, что циркулирующий лимфоцит — неактивная клетка. Выйдя из кровотока, лимфоциты попадают в лимфоузлы, миндалины, лим-фоидные фолликулы*, пейеровы бляшки**. Здесь они в покоящемся состоянии «дожидаются» активации. Взаимодействие с антигеном вызывает изменения в метаболизме лимфоцита. Он начинает делиться, давая большое число потомков, которые превращаются в ПЛАЗМОЦИТЫ — большие клетки с развитой цитоплазмой.
Именно плазмоциты и «выполняют порученную функцию». «Поручения» могут быть разными, но все они связаны с удалением либо переродившихся собственных, либо внедрившихся извне клеток и веществ.
Лимфоциты делят на В-ЛИМФОЦИТЫ***, Т-ЛИМФОЦИТЫ и «нулевые» лимфоциты. В- лимфоциты после активации вырабатывают специфические защитные белки — антитела. Среди Т- лимфоцитов есть клетки-«убийцы» (Т-КИЛЛЕРЫ), которые уничтожают чужеродные или изменившиеся клетки.
*ЛИМФОИДНЫЙ ФОЛЛИКУЛ — узелок из скопления лимфоцитов, макрофагов и дендритных клеток. Здесь происходит размножение активированных лимфоцитов, синтез антител и другие иммунные реакции.
**ПЕЙЕРОВЫ БЛЯШКИ — образования в подслизистом слое тонкой кишки, состоящие из скопления лимфоидных фолликулов.
***Читается «бэ-лимфоциты».
38
Кроме того, существуют клетки-«помощники» (Т-ХЕЛПЕРЫ), способствующие работе В- и Т- лимфоцитов, и Т-СУПРЕССОРЫ, угнетающие активность других клеток иммунной системы. О функционировании иммунной системы подробно рассказывается в пособии «Иммунология».
§ 5. КРОВЕТВОРЕНИЕ
Процесс размножения и постепенного созревания клеток крови называют КРОВЕТВОРЕНИЕМ (ГЕМОПОЭЗОМ). По современным представлениям все клетки крови происходят из особого класса СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК костного мозга. Эти клетки являются родоначальниками всех клеток крови (рис. 6). В результате деления стволовых клеток* появляются клетки, которые с каждым последующим делением будут приобретать все более характерные для зрелых форм свойства.
Принципиально важно, что из стволовых клеток могут образоваться предшественницы любых клеток кровщ а из их близких потомков — УНИПОТЕНТНЫХ КЛЕТОК — предшественницы только одного вида клеток крови (хотя внешне все унипотентные клетки похожи).
При дальнейшем делении из унипотентных клеток получаются, морфологически распознаваемые клетки. Называются они КРОВЕТВОРНЫМИ РОСТКАМИ, или КЛЕТКАМИ-ПРЕД- ШЕСТВЕННИКАМИ. Их потомки в результате многократного деления постепенно дозревают — дифференцируются** до функционально-способных клеток, которые и поступают в кровь. Зрелые клетки крови могут выполнять все свои функции, но не способны к делению.
*При делении стволовой клетки лишь один из ее потомков будет делиться далее и превращаться в зрелые клетки крови, а второй — останется неспециализированной стволовой клеткой.
**ДИФФЕРЕНЦИАЦИЯ — приобретение каждым видом клеток своих характерных свойств.
39
39