Роль вирусов и бактерий в канцерогенезе

Ряд инфекционных агентов являются канцерогенными для человека. ДНК-вирусы: папилломавирус человека (HPV), вирус Эпштейн-Барр (EBV), вирус гепатита В (HBV), РНК-вирус: Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV-1), бактерия: Helicobacter pylori.

Папилломавирус человека тропен к многослойному плоскому эпителию и вызывает доброкачественные опухоли из него: бородавки на коже, папилломы гортани, кондиломы шейки матки, пениса и перианальной области. Иногда эти образования малигнизируются. HPV 16 и 18 типов обнаруживается более, чем в 90% случаев плоскоклеточного рака шейки матки. Вирусные белки E6 и Е7 блокируют функцию продуктов генов-супрессоров опухолевого роста Rb и р53.

Вирус Эпштейн-Барр относится к герпесвирусам и ассоциирован с развитием у человека лимфомы Беркитта, назофарингеального рака и В-лимфом у лиц с иммунодефицитными состояниями. Канцерогенный эффект связан с активацией прото-онкогена с-myc.

Вирус гепатита В ассоциирован с развитием гепатоцеллюлярного рака на фоне хронического вирусного гепатита и цирроза. Механизм канцерогенного действия HBV неизвестен.

Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV-1) является единственным доказанным онкогенным для человека ретровирусом. Он индуцирует развитие Т-лимфом/лейкозов. Механизм канцерогенеза при HTLV-инфекции до сих пор не ясен.

Helicobacter pylori вызывает хронический гастрит, язвенную болезнь, лимфому и рак желудка. Роль Н. pylori в развитии лимфомы желудка (MALTомы) заключается в хронической стимуляции В-лимфоцитов, которая со временем приводит к возникновению моноклональной популяции В-клеток, а следовательно – к лимфоме. На сегодняшний день доказана роль Н. pylori в развитии рака желудка, однако в данном случае этот эффект опосредован через развитие атрофического гастрита с метаплазией и дисплазией (рис. 6).

Многостадийный канцерогенез и предопухолевые процессы

Для многих опухолей установлена последовательность морфологических изменений в органе, ведущая к развитию злокачественной опухоли. Процесс возникновения злокачественной эпителиальной опухоли занимает десятки лет и часто проходит стадию интраэпителиальной неоплазии (ИЭН). ИЭН, или предрак – это неинвазивная трансформация эпителия, сопровождающаяся бесконтрольным ростом, генетическими, молекулярными нарушениями и морфологическими изменениями клеток, характерными для инвазивного рака. Вероятность развития рака на фоне ИЭН очень высока. Считается, что ИЭН – обратимый процесс. ИЭН возникает в большинстве эпителиальных тканей как дисплазия от умеренной до выраженной степеней (таб. 3). Дисплазия характеризуется полиморфизмом, гиперхромией клеток и нарушением их нормальной ориентации. Накопление генетических нарушений и бесконтрольный рост идут параллельно с морфологическими изменениями от слабой дисплазии до тяжелой ИЭН. Последовательность генетических нарушений, сопровождающих морфологические изменения, хорошо изучена на примере колоректального рака (рис. 7). Крайним проявление ИЭН, граничащим с инвазивным раком, является неинвазивный рак (внутриэпителиальный рак, рак на месте, cancer in situ (CIS)). Пока нет инвазии базальной мембраны – нет и вероятности развития метастазов. С клинической точки зрения обнаружение ИЭН и CIS позволяет проводить высокоэффективное лечение с минимальной вероятностью прогрессии и рецидивирования заболевания.

Таблица 3. Предраковые состояния для разных органов

Орган	Предраковый процесс (ИЭН)	Рак
толстая кишка	аденома с умеренной или тяжелой дисплазией, хронический колит с дисплазией	аденокарцинома толстой кишки
желудок	хронический гастрит с толстокишечной метаплазией и дисплазией	аденокарцинома желудка
пищевод	пищевод Барретта с тяжелой дисплазией	аденокарцинома пищевода
полость рта	лейкоплакия с дисплазией	плоскоклеточный рак полости рта
шейка матки	цервикальная ИЭН (CIN), лейкоплакия с дисплазией	плоскоклеточный рак шейки матки
тело матки	атипическая гиперплазия эндометрия, полип	аденокарцинома тела матки
молочная железа	атипическая гиперплазия, протоковая ИЭН (DIN), дольковая ИЭН (LIN)	протоковый и дольковый рак молочной железы
предстательная железа	простатическия ИЭН (PIN) высокой степени	аденокарцинома предстательной железы
мочевой пузырь	переходноклеточная ИЭН (TIN)	переходноклеточный рак мочевого пузыря
кожа	актинический кератоз	плоскоклеточный рак кожи

Дисплазия может возникнуть в нормальном эпителии, но вероятность ее возникновения гораздо выше в участках гиперплазии и метаплазии.

Заболевания, при которых вероятность развития злокачественной опухоли наиболее высока, называют облигатными предраками: полипоз толстой кишки, пигментная ксеродерма и др. Остальные предраковые процессы относят к факультативным предракам, поскольку возможно обратное развитие дисплазии и ИЭН.