3 курс / Патологическая анатомия / Патан опухоли и гемоглабинозы

Патан 3 модуль

опухолеподобные разрастания.

Отличия опухоли от опухолеподобных процессов:

1.Не целесообразна (не нужна организму).

2.Не связана с гормональной стимуляцией или стимуляцией факторами роста (а опухолеподобные процессы могут быть простимулированы → гиперплазия).

3.Относительно автономное разрастание ткани.

4.Моноклональность, у одной клетки появляется growth advantage – ростовое преимущество.

5.Органоидность (может напоминать орган).

Процессы регенерации – поликлональные и делятся только при поступлении сигнала к делению: воздействие гормона, фактора роста, в иммунной системе – интерлейкинов, цитокинов. Рецепторы к этим сигналам могут находиться на мембране (для факторов роста) и внутри клетки (для эстрогенов – в ядре). Фактор роста «садится» на рецептор → меняется конформация рецептора – активируется → сигнал передаётся через мембрану, под которой находится система G-белков и связанные с ними молекулы (RAS). Эти молекулы обладают тирозинкиназной активностью – запускают каскад тирозинкиназ (система вторичных мессенджеров) → сигнал передаётся в ядро → запускается клеточный цикл (активируются факторы транскрипции, которые в свою очередь активируют циклины и циклинзависимые киназы) → пробуждение клетки из G0 → S-фаза. В норме следующего деления не происходит без повторного сигнала. Опухолевая клетка может быть покрыта большим количеством рецепторов, подобно ежу (при раке молочной железы, легкого, желудка) → повышается её чувствительность, восприимчивость – порог ПД снижается → деление происходит даже при малой концентрации факторов роста. Терапия основана на блокировании данных рецепторов.

Некоторые процессы разрастания могут быть предопухолевыми. При повреждении происходит регенерация за счёт деления, во время которого могут происходить мутации. Если повреждения частые, риск опухоли возрастает. Например:

•при язве желудка края постоянно заживают, затем болезнь обостряется, и края снова заживают – клетки вынуждены часто регенерировать, могут происходить ошибки;

•при хроническом гастрите;

•воспаление при инородных телах;

•при туберкулёзе;

•при гиперплазии, некоторых видах метаплазии, дисплазии;

•лабильные, для которых характерна физиологическая регенерация – постоянно обновляющиеся клетки: костный мозг, слизистые оболочки – характерна клеточная регенерация;

•стабильные – паренхиматозные и железистые органы: печень, почки, слюнные поджелудочная, щитовидная железы – характерно сочетание клеточной и молекулярной регенерации (исключение – печень, для которой характерна хорошая клеточная регенерация);

•постоянные – головной мозг, сердце, мышечная ткань.

Репаративная регенерация

1.Костный мозг:

•клеточная регенерация за счёт миграции и разрастания стволовых клеток

2.Кровь:

•возрастает количество ретикулоцитов

•происходит регенераторная гиперплазия костного мозга в области диафизов

•если была длительная кровопотеря, гемолиз, хроническая анемия – появляются островки внекостномозгового (экстрамедуллярного) кроветворения в селезёнке, печени, лимфоузлах.

3.Сосуды:

•почкование за счёт образования тяжей эндотелиальных клеток

•аутогенное образование сосудов за счёт мезенхимальных стволовых клеток

4.Раны:

•непосредственное заживление

•заживление под струпом

•заживление первичным натяжением – если рана чистая, края ровные; происходит эпителизация за неделю и укрепление с образованием аккуратного тонкого рубца

•заживление вторичным натяжением – очищение через нагноение, которое вызывает вторичное повреждение раны; сперва образуется грануляционная ткань

–незрелая соединительная ткань из фибробластов и капилляров → рубец (если он объёмный и выступает над поверхностью – келоидный).

5.Переломы:

•первичное костное сращение – дефект заполняется фиброзной тканью → предварительная соединительно тканная мозоль → окостенение. Быстрое заживление по типу зелёной веточки у детей.

•вторичное – костные обломки покрываются хрящевой тканью → образование предварительной костно-хрящевой мозоли. Если обломки срастаются неправильно → образование ложного сустава.

6.Нервы:

•периферические – шванновские клетки направляют рост осевого цилиндра;

отросток нерва растет со скоростью 1 мм в день по ходу шванновских клеток. Если нерву расти некуда (ампутирована конечность), он начинает загибаться – ампутационная неврома.

7.Головной мозг:

•за счёт глиальных клеток через стадию образования кисты

8.Сердце:

•неполная регенерация: зона повреждения рубцуется

•оставшиеся кардиомиоциты гипертрофируются

Атрофия

Буквально под атрофией понимают понижение питания; в морфологии – уменьшение объёма органа и ткани со снижением функции (сначала за счёт уменьшения размеров клеток, затем за счёт снижения их количества).

Положительное значение:

•сбережение ресурсов

•альтернатива смерти клетки

•защита от опухоли

Физиологическая атрофия, обусловленная естественными возрастными изменениями

– инволюция:

•у новорожденных исчезает ботталов проток и почечная артерия

•у школьников – атрофия тимуса

•у стариков – атрофия половых гонад

Патологическая атрофия

1.Общая – кахексия:

•раковая – из-за цитокинового шторма: иммунная система выделяет цитокины (ФНО, INF), которые обладают катаболическим эффектом и усиливают расщепление жиров и белков в организме;

•на фоне хронических инфекций (туберкулёз – «чахотка», СПИД);

•церебральная;

•гипофизарная (болезнь Симмондса);

•алиментарная.

2.Местная:

•дисфункциональная (при длительном ношении гипса мышцы атрофируются; сердца у больных, которые длительно на постельном режиме – паралич, кома);

•ишемическая (при стенозе коронарных артерий – диффузный склероз);

•вследствие давления снаружи или изнутри (из-за накопления жидкости в полостях органов, в желудочках – гидроцефалия, в почке – гидронефроз);

•на фоне воздействия физических/химических факторов (атрофический ринит,

гастрит).

Гипертрофия – увеличение органа или ткани за счёт увеличения размера клеток.

Гиперплазия – увеличение органа или ткани за счёт увеличения количества клеток.

Причины гипертрофии и гиперплазии могут быть одинаковые, исход определяется способностью ткани к регенерации (лабильные – гиперплазия; постоянные – гипертрофия; щитовидная железа, матка во время беременности – гипертрофия и гиперплазия).

Викарная гипертрофия – заместительная:

•при удалении почки – оставшаяся почка берет на себя функции утраченной;

•при инфаркте миокарда – функция погибших кардиомиоцитов ложится на оставшиеся.

Компенсаторная гипертрофия – в ответ на порок (гипертрофия ЛЖ из-за порока аортального клапана).

Нейрогуморальная гипертрофия – при нарушении функций эндокринных желез (акромегалия при гиперфункции передней доли гипофиза).

Ложная гипертрофия – разрастание жировой клетчатки и соединительной ткани на месте атрофированной функциональной ткани или органа.

Метаплазия – искажённая регенерация: переход клеток в более приспособленный вид в пределах одного зародышевого листка (один вид эпителия сменяется другим, мезенхимальная – на другой мезенхимальный вид). Сначала происходит гибель клеток, а затем меняется программа регенерации. Как правило, метаплазия очаговая.

•у курильщиков: нормальный цилиндрический мерцательный эпителий бронхов → плоский, как в пищеводе → хронический бронхит;

•кишечная метаплазия желудка – при хроническом гастрите (неполная – тонкокишечная, полная – толстокишечная);

•плоский эпителий пищевода → железистый, как в желудке или кишечнике, при рефлюкс-эзофагите (постоянный обратный заброс кислого желудочного содержимого в пищевод) – пищевод Барретта – красные бляшки;

•в шейке матки – железистый эпителий – псевдоэрозия;

•в соединительной ткани: хрящ → в кость.

Дисплазия – выраженное нарушение пролиферации и дифференцировки – «атипическая гиперплазия»:

•предраковый процесс;

•иногда наслаивается на метаплазию, гиперплазию, атрофию;

•прекращается деление ткани на слои – весь пласт эпителия занимают активно делящиеся полиморфные клетки (клетки с крупными ядрами);

•нарушение регуляция размножения вероятно связано с мутациями, как при раке, однако без инвазии – клетки не преодолевают естественные барьеры;

•похожа на рак in situ, однако такой рак – понятие макроскопическое, а тяжёлая дисплазия – гистологическое.

Дисплазия в шейке матки – ЦИН – цервикальная интраэпителиальная неоплазия, вызывается ВПЧ, который блокирует апоптоз.

Склероз - патологический процесс, ведущий к диффузному или очаговому уплотнению внутренних органов, сосудов, соединительнотканных структур в связи с избыточным разрастанием зрелой плотной соединительной ткани.

Умеренный склероз без выраженного уплотнения ткани называется «фиброз».

Для выраженного склероза, с деформацией и перестройкой органа, используют термин «цирроз». Локальный очаг склероза, замещающий раневой дефект или фокус некроза называется «рубец».

Классификация склероза:

Руководствуясь этиологией и патогенезом, разделяют склероз как:

-исход продуктивного хронического воспаления инфекционного, инфекционноаллергического или иммунопатологического генеза;

-исход системной (ревматической болезни, системных врожденных дисплазий) или локальной (контрактуры Дюпюитрена, келоида) дезорганизации соединительной ткани;

-заместительный склероз - исход некроза и атрофии ткани в результате нарушений кровообращения и обмена, воздействия физических и химических факторов;

-результат заживления раневых и язвенных дефектов - рубцы;

-организацию тромбов, гематом, фибринозных наложений, образование спаек, облитерацию серозных полостей.

Выделяют три основных механизма морфогенеза склероза.

•Образование молодой соединительной ткани за счет пролиферации фибробластов, усиленный синтез коллагена и образование фиброзно-рубцовой ткани; механизм заживления ран, склероза при продуктивном воспалении, организации некротических очагов.

•Усиленный синтез коллагена фибробластами и фибриллогенез без выраженной гиперплазии клеток: изменение соотношения клеток и волокнистых структур с преобладанием последних; превращение рыхлой соединительной ткани в фиброзную. Подобный механизм определяет склероз при дезорганизации и

дисплазии соединительной ткани; он характерен для застойного склероза органов - мускатного фиброза печени, бурой индурации легких.

• Склероз при коллапсе стромы в результате некроза или атрофии паренхимы внутренних органов (например, постнекротический цирроз печени).

По обратимости склероз делят:

-на лабильный, или обратимый, - после прекращения действия патогенного фактора;

-стабильный, или частично обратимый, - в течение длительного времени самостоятельно или под влиянием лечения;

-прогрессирующий, или необратимый.

Опухоль – клональная пролиферация генетически повреждённых клеток с ростовыми преимуществами; относительно автономное новообразование, не подчиняющееся другим системам. Разрастание клеток может продолжаться даже после прекращения причин, вызвавших этот процесс.

Доброкачественные опухоли:

•отличаются экспансивным ростом – отодвигают соседние структуры, не внедряясь в них, поэтому их удаление относительно нетрудное;

•не метастазируют;

•полностью дифференцируются.

Злокачественные опухоли:

•растут инвазивно, врастая в другие структуры, поэтому удалять их намного сложнее, приходится вырезать ткань с запасом;

•могут метастазировать по крови, лимфе, полостям;

•дифференцировка вариабельна, могут быть: высоко-, умеренно-, низкодифференцированные и недифференцированные.

Локально-агрессивные (пограничные) опухоли:

•инвазивный рост;

•не метастазируют, но рецидивируют, если были не полностью удалены.

Злокачественные опухоли, в отличии от опухолеподобных процессов, не нуждаются в стимуляции извне, могут сами генерировать сигналы к делению.

Молекулы, которые ответственны за нормальное деление (стр. 1) называются протоонкогены. Мутантный вариант протоонкогена – онкоген.

Варианты мутаций:

• клетка может начать сама для себя вырабатывать факторы роста, и сама на них отвечать – аутокринная регуляция.

•резкое увеличение рецепторов факторов роста на поверхности клетки: амплификация гена EGFR → больше белка → больше рецепторов → возрастает чувствительность. Анти-EGFR препараты применяются при раке легкого, молочной железы и желудка – таргетная терапия (эффективна при наличии соответствующей мутации).

•мутация белка RAS, который находится под цитоплазматической мембраной и связан с рецептором. После того, как RAS передал сигнал от рецептора в тирозинкиназы, он должен в норме инактивироваться. Для того, чтобы RAS перешёл в неактивное состояние, ему необходимо своей ГТФазой расщепить молекулу ГТФ до ГДФ. Мутация RAS может повредить его ГТФазу, и она перестаёт работать – в результате RAS не инактивируется и продолжает передавать сигналы к делению (как «залипшая кнопка»). Таким образом, клетка перестаёт нуждаться в рецепторах и факторе роста. Таргетная терапия – применение анти-RAS препаратов.

Первая мутация, которая способствует малигнизации назвается инициация. Чтобы клетка стала опухолевой, нужна дополнительная мутация – промоция – стимуляция к росту.

В родинках есть мутация гена BRAF V600, такая же мутация имеется в меланоме. Но в меланоцитах родинки срабатывают тормозные молекулы – p16, PTEN, p53, которые на определённых фазах клеточного цикла могут дать запрет на деление, блокируя циклины и циклинзависимые киназы – поэтому родинки дальше не растут. Если родинки часто повреждаются, они вынуждены регенерировать, и в процессе регенерации могут возникать ошибки. Если ошибка произойдёт в p16, PTEN или p53, может начаться бесконтрольный рост → меланома.

Правило ABCDE – признаки меланомы:

A – асимметрия (должна быть симметричной – круглой или овальной) B – borders – края (должны быть ровными, чёткими)

C – color – цвет (должен быть однородным и постоянным) D – diameter – диаметр (должен быть менее 6 мм)

E – evolution – изменение (не должна расти, менять цвет или форму)

Индолентные опухоли – «ленивые», медленно растущие.

Дифференцировка – способность воспроизводить нормальные структуры и выполнять нормальные функции. Определяет злокачественность опухоли:

Высокодифференцированная опухоль, схожая с нормальной тканью, вероятно, содержит меньше мутаций.

Низкодифференцированная опухоль – это популяция бурно размножающихся клеток, напоминающая эмбриональную массу. Такой переход к «эмбриональному»

поведению называется анаплазия. Обнаружить «неспящие» клетки позволяет ядерный белок ki67 → ядра делящихся или только что поделившихся клеток окрасятся в коричневый цвет – пул пролиферирующих клеток в процентах.

Злокачественные опухоли:

•низкой степени злокачественности – Grade 1 (G1)

•средней степени – G2

•высокой степени – G3

•крайне высокой степени – G4

G1: высокодифференцированные, медленнорастущие, не склонные к метастазированию, лечение хирургическое, химиотерапия нецелесообразна или даже вредна, т.к. химиотерапия направлена против быстро растущих опухолей. Отличаются от доброкачественных опухолей ядерной атипией и признаками инвазивности (например, исчезновением базальных мембран).

G3: низкодифференцированные, быстрорастущие, метастазируют, трудно определить тип опухоли (железистый рак? меланома? саркома? плоскоклеточный рак? лимфома?). Используют ИГХ (иммуногистохимию) – определяют маркёры, специфичные для каждого вида ткани:

•для эпителиальной – цитокератины: плоского эпителия – 5 кератин, железистого – 7 кератин (желудок) и 20 кератин (кишечник)

•саркомы – виментин, десмин

•лимфомы – CD45 (широкого спектра – ОЛА – общий лейкоцитарный антиген), СD20 (зрелые B-клетки), СD19 (менее зрелые В-клетки), CD3 и CD5 (T-клеточные маркёры)

•меланома – S100

•маркёр мышечной дифференцировки – альфа-актин (окрашивается в коричневый цвет, свидетельствует о том, что вокруг молочных желёз есть эпителиальный барьер

– аденома молочной железы, гиперплазия, а не рак)

•ядерный маркёр миоэпителия – р63 (окрашивание ядер свидетельствует о сохранности миоэпителиального барьера и доброкачественности)

Скорость роста

•размножение клеток происходит с темпами, опережающие нормальные;

•сперва происходят общие генетические нарушения;

•могут возникать дополнительные ошибки, т.к. у них нестабильная ДНК, могут ломаться хромосомы, и количество ошибок может возрастать и могут появляться дополнительные «полезные», с точки зрения опухоли, мутации.

Благодаря некоторым мутациям клетки могут обходиться меньшим количеством питательных веществ, дольше обходиться без О2, расти в анаэробных условиях.

Другие мутации позволяют им делиться быстрее и такие опухолевые клетки могут обгонять другие и метастазировать. Но для опухоли это не всегда очень хорошо, поскольку она тогда будет лучше убиваться химиотерапией.

Могут возникать мутации, которые замедляют или вовсе прекращают рост клеток, и клетки с такой мутацией будут делиться медленнее, а раз они начинают делиться медленнее, то они могут выжить в курсе химиотерапии.

Мутация – это основа для естественного отбора и эволюции, поэтому, когда клетка эволюционирует, она становится живучее, устойчивее к химиотерапии, менее требовательной и появляются новые субклоны с дополнительными характеристиками. Со временем опухоль становится хуже в сравнении с тем, какой она была – приобретать дополнительные свойства. Например:

1)Опухоль не умеет давать метастазы, а с дополнительными мутациями учится давать метастазы.

2)Клетки мутировали, начали быстро расти, но пока не научились пробиваться через барьер (например, базальную мембрану). И растут в пределах какого-то слоя, никуда не прорастая (рак in situ). Рак in situ продолжает расти, клетки делятся, и до тех пор, пока они не научились пробиваться это рак in situ. Но в одной из клеток может появиться мутация, которая обучит клетку выделять ферменты, разрушающие коллаген, и начнётся инвазия (прединвазивная стадия становится инвазивной). Вышесказанное называется прогрессия опухоли.

Со временем опухоль может менять свои характеристики и появляются дополнительные субклоны, которые добавляют проблем к лечению. Мало того, что появляются новые свойства и способность метастазироваться, могут теряться старые свойства, например, дифференцировка. Опухоль, которая изначально была мирно растущей, может становиться агрессивной.

Могут возникнуть спящие клетки (метастазы), которые не убиваются химиотерапией. Почему это происходит – неизвестно. И они, как проросшие семена, могут проснуться через несколько лет. Этот рост могут спровоцировать гормональные факторы или факторы роста.

Биологические основы опухолевой трансформации

Характеристики:

1.Самодостаточность в отношении ростовых стимулов (относительная автономность), т.е. клетка обходится и без физиологических сигналов. Ей, конечно, помогают физиологические сигналы расти быстрее, но она может делиться и без них. Это нарушение (усиление) работы протоонкогенов. Неправильно работающий протоонкоген превращается в онкоген.

2.Невосприимчивость к рост-ингибирующим сигналам.