3 курс / Патологическая анатомия / Патан опухоли и гемоглабинозы

Отличия лимфо- и миелолейкозов – по цитохимическим и иммуноцитохимическим маркеры.

Отличия острых и хронических лейкозов

Острые – бурно растущие, быстро приводят к смерти; главное отличие – блок дифференцировки и бласты остаются бластами – клетки-предшественники костного мозга, они не дозревают.

Хронические – бласты дозревают, в кровь попадают лимфоциты – лимфоцитоз. Можно спутать с вирусными инфекциями – воспалением, но, если лимфоцитоз продолжительный, увеличены лимфоузлы → можно сделать биопсию ЛУ и пункцию КМ.

При хронических миелолейкозах в крови повышаются нейтрофилы.

Ключевую роль в диагностике лейкозов и лимфом играют CD маркёры (ручным подсчётом или проточной цитометрией).

Лимфоидные опухоли – опухоли из лимфоцитов:

•лимфолейкоз

•лимфомы Ходжкина и неходжкинские

•миеломная болезнь/плазмоклеточные опухоли (плазмоцитарные дискразии) – лимфоцитарная опухоль из плазмоцитов (плазмацитома).

Миелоидные опухоли – из клеток-предшественниц (клеток миелопоэза, которые образуют эритроциты, гранулоциты, мегакариоциты → тромбоциты):

•острый миелолейкоз

•миелодиспластический синдром (предлейкоз)

•миелопролиферативные заболевания (в т.ч. ХМЛ – хронический миелолейкоз, эссенциальная тромбоцитемия, истинная полицитемия/полицитемия vera rubra/болезнь Вакеза-Ослера/эритремия, первичный миелофиброз)

Гистиоцитарные опухоли:

• гистиоцитоз Х (гистиоцитоз из клеток Лангерганса)

Лейкоз – злокачественная опухоль системы крови, которая происходит из клетокпредшественниц и поражает костный мозг с дальнейшей генерализацией. Бывают:

Острые (бластные) – из-за мутации в клетках-предшественниках клетки начинают бесконтрольно расти, при этом не созревают – блок дифференцировки – остаются бластами, которые попадают в кровь; быстро растут и быстро приводят к смерти;

Хронические (цитарные) – бласты также мутируют, но их находят только в КМ, а в кровь выходят созревшие дефектные клетки → лейкоцитоз,

нейтрофилез/гранулоцитоз; позволяют жить годами, но против них малоэффективна химиотерапия.

I. Острый лейкоз:

•миелобластный

•лимфобластный

Виды исследований (не конкретно лейкозов, а в целом)

•Цитология – исследование мазков

•Гистология – исследование тканей

•Цито/гистохимия – исследование с дополнительной окраской на ферменты/субстанции (на пероксидазу, палочки Ауэра, кислую/щелочную фосфатазу, гликоген)

•Иммуноцито/гистохимия – исследование с помощью меченных антител, с окрашиванием диаминобензидином – коричневое окрашивание, аминоэтилкарбазолом – красное окрашивание. С помощью антител возможно увидеть искомый антиген, в роли которых могут выступать цитоспецифические маркёры.

Дифференциальная диагностика лимфо- и миелолейкозов

Материал: мазки крови, пунктаты/аспираты КМ

Цель: определение вида лейкоза – лимфоили миелолейкоз; если лимфолейкоз, дополнительно определяют B- или Т-клеточный и степени зрелости (проВ-клеточные, препреВ-клеточные, преВ-клеточные).

Значение: для Т- и В-клеточных лейкозов – разная система химиотерапии из-за разной чувствительности к химиопрепаратам.

Иммуноцитохимия

Лимфолейкозы отличаются экспрессией лимфоцитарных маркёров

•CD45 – общий маркёр для лимфоцитов

•CD19 – менее зрелых B-клеток

•CD10 – преВ-клеток

•CD34 – проВ-клеток

•TdT (терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза) – незрелых B-клеток

•CD3 – T-клеток

•миелопероксидаза – на неё реакция у миелолейкозов (+CD15)

Дополнительно проводят кариотипирование и генотипирование – важно для подбора химиопрепаратов.

Клиника лейкоза:

Разница между лейкозом и лимфомой количественная – зависит от количества бластов в КМ, если бластов в КМ мало – лимфомный вариант, если много – лейкозный вариант. Бластная лимфома – узкая специфическая тематика гематологов, нужен тщательный анализ КМ. Лейкозный вариант – ХЛЛ, лимфомный – ЛМЛ (лимфома из малых лимфоцитов), разница – степень поражения КМ, клиника: преобладает увеличение ЛУ, без поражения КМ – ЛМЛ, преобладает поражение КМ – ХЛЛ. Оба варианта поражают пожилых и протекают вяло, терапия малоэффективна.

Лимфома первично поражает иммунную систему – лимфоузлы, миндалины, лимфоидную ткань ЖКТ, вторично могут поражать КМ (в отличие от лейкозов, для которых поражение КМ – первично) – феномен лейкемизации лимфомы. Поражение лимфомой КМ интерпретируется по системе Ann Arbor как 4 стадия.

Лимфома Ходжкина (старое название – лимфогранулематоз – ЛГМ)

•долго сохраняет регионарность (очаговость), мало характерна генерализация

•прогрессирует ползуче, распространяясь на соседние ЛУ

•применяют локальную лучевую терапию

•мало опухолевых клеток – Рид-Штернберга-Березовского – 1-2% (мутировавшие B- лимфоциты, гигантские клетки с ядрами в виде кофейных зёрен с ободком просветления вокруг ядрышек – «совиные глаза», сохранено лишь 5% CD20, вместо них – CD15, фасцин; сохраняется PAX5 – B-клеточный маркёр)

•преобладают эозинофилы, в т.ч. эозинофилия в крови

•болеют подростки, молодые люди от 15 до 25 лет, и люди старше 55 лет

•высокий процент излечимости (в отличии от неходжкинских) – 80-85%, 15% – рецидивирует

•варианты: медуллярный склероз (наиболее частый), смешанно-клеточный вариант, вариант «богатый лимфоцитами», с подавлением лимфоцитов – 4 основных варианта; 5 – медуллярный вариант лимфоидного преобладания, CD20+

•по системе Ann Arbor:

I – поражение 1 группы/1 зоны ЛУ (например, задних шейных/медиастенальных/

подмышечных)

II – более 1 группы, но по одну сторону диафрагмы

III – поражение ЛУ по обе стороны диафрагмы (IIIs – с поражением селезенки,

IIIe

– с поражением одного экстралимфоидного органа)

IV – генерализованная (поражение КМ, ГМ, почек, селезенки)

Миеломная болезнь.

Миеломная болезнь/плазмоклеточные опухоли (плазмоцитарные дискразии) – лимфоцитарная опухоль из плазмоцитов (плазмацитома).

Различают плазмоцитарную, плазмобластную, полиморфно-клеточную и

мелкоклеточную миеломы.

Миеломные клетки секретируют парапротеины, которые обнаруживают в крови и моче больных и в миеломных клетках.

В связи с тем, что при миеломной болезни в сыворотке крови и моче биохимически обнаруживают различные виды патологических иммуноглобулинов, различают несколько биохимических вариантов миеломы: A, D, E, миелому Бенс-Джонса.

Морфологически в зависимости от характера миеломных инфильтратов, которые обычно локализованы в костном мозге и костях, различают диффузную, диффузноузловую и множественно-узловую формы миеломной болезни

Диффузная форма - диффузная миеломная инфильтрация костного мозга сочетается с остеопорозом.

Разрастание миеломных клеток отмечают часто в плоских костях (ребрах, костях черепа) и позвоночнике, реже - в трубчатых костях

Изменения при миеломной болезни связаны с секрецией опухолевыми клетками парапротеина: амилоидоз (AL-амилоидоз), отложение в тканях амилоидоподобных и кристаллических веществ, развитие парапротеине-мического отека,

Наибольшее значение среди парапротеинемических состояний имеет парапротеинемический нефроз, или миеломная нефропатия, который приводит к смерти 1/3 больных миеломой. Основа его - «засорение» почек парапро-теином БенсДжонса

Неходжкинские лимфомы:

1.В-клеточные (фолликулярные, диффузные, крупноклеточные, зоны мантии, маргинальной зоны, Бёркитта)

2.Т-клеточные (грибовидный микоз, болезнь Сезари)

В зависимости от степени злокачественности лимфомы делятся на:

•индолентные (ленивые, вялотекущие: ЛМЛ); механизм – избегание апоптоза; чаще возникают инфекции, синдром хронической усталости, увеличены лимфоузлы, почти не поддаются терапии, преобладает не бурный рост, а сниженный апоптоз;

•агрессивные (лимфома Бёркитта) – бурно растущие, лучше поддаются химиотерапии, без лечения вероятна смерть в течение года.

Лимфомы чаще из В-клеток, т.к. у них есть физиологическая мутация – для того, что синтезировать Ig, они должны перетасовывать гены, в это время возможны ошибки, в т.ч. могут мутировать гены апоптоза. Характерна транслокация – потенциально опухолевая мутация, особенно в белках семейства Bcl. Когда ген Bcl попадает в клетки, где синтезируются Ig, те начинают вырабатывать вместо Ig белок Bcl. Bcl2 – белок,

блокирующий митохондриальный путь апоптоза (белки Bcl – B-cell lymphoma – белки B-клеточной лимфомы).

•в ЛУ накапливаются непогибающие B-клетки → увеличение ЛУ – «пакеты» → сдавление соседних структур (бронхов);

•иммунные нарушения: лишние лимфоциты могут быть аутоагрессивными → аутоиммунные болезни; своими цитокинами мешают протеканию нормальных иммунных реакций → иммуннодефициты;

•химиотерапия малоэффективна, потому что клетки делятся с обычной скоростью;

•возможно применение иммуносупрессивных препаратов (стероидов, подавляющих иммунную систему);

•применяют препарат Мабтера на основе антител против CD20+ клеток (зрелых B- лимфоциты). Уничтожение происходит апоптозом либо комплементом, макрофагами.

Если не лечить лимфомы → дополнительные мутации → повышение агрессивности. Фолликулярная лимфома низкой или средней степени злокачественности может превратиться в лимфому высокой степени злокачественности (ДБКЛ – диффузная B- клеточная крупноклеточная лимфома; MALT-лимфома – mucosa-associated lymphoid tissue – лимфома, ассоциированная со слизистой оболочкой, CD20+ → язва желудка → может превращаться в ДБКЛ)

Лимфома Бёркитта относится к эндемическим неходжкинским B-клеточным лимфомам, высокая степень злокачественности. 3 варианта в зависимости от региона:

•возникает у африканских детский, т.к. у них повышена восприимчивость к вирусу Эпштейна-Барра (EBV)

•у неафриканцев EBV вызывает инфекционный мононуклеоз (лихорадка, увеличение ЛУ, миндалин, лимфоцитоз)

•бывает иммунодефицитассоциированной (СПИД-ассоциированной)

•часто поражает экстралимфоидные органы (яичники, почки)

•часто генерализуется, но в отличии от лейкозов клетки дифференцированные, CD20+

•гистологически – картина звездного неба (много опухолевых клеток, растущих сплошными пластами, между которыми промежутки из неопухолевых макрофагов)

•30% детей излечиваются, 70% – рецидивы

•без лечения скорый летальный исход

Лимфома серой зоны

•имеют промежуточные молекулярные признаки

•похожи на неходжкинские лимфомы, но частично есть клетки РШ

•CD30+, CD15+ (не всегда)

•строение, близкое к ДБКЛ

ХМЛ – относится к группе миелопролиферативных заболеваний:

• опухолевые клетки деформируются в дефектные нейтрофилы

Эритремия – болезнь Вакеза-Ослера:

•опухолевые клетки – мутировавшие нормобласты – растут в крови

•в КМ – гиперклеточность – разрастание мутировавшего эритроидного ростка

•в кровь выбрасывается большое количество эритроцитов → красная кожа, повышение вязкости крови → высокий риск тромбозов

Миелодиспластический синдром – предлейкоз

• в клинике преобладает анемия с отсутствием ретикулоцитов – арегенераторная анемия – рефрактерная анемия, иногда повышается количество бластов – рефрактерная анемия с бластами/рефрактерная анемия с трансформацией в миелолейкоз.

Грибовидный микоз - относительно доброкачественная Т-клеточная лимфома кожи, относится к лимфоматозам кожи.