4 курс / Оториноларингология / Русский_медицинский_журнал_РМЖ_2023_№02_Клинические

Ревматология

Клинические рекомендации и алгоритмы

ли методом твердофазного иммуноферментного анализа

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов

(ИФА) с использованием соответствующих наборов реаген-

с активными акСпА

тов ИФА-БЕСТ на анализаторах Stat Fax-2100, Shaker ST-3L..

Показатель

Значение

Статистическую обработку данных проводили с исполь-

зованием программы StatSoft Statistica 10..0.. Качественные

Возраст, годы, M±δ

41,6±9,6

показатели представлены в виде абсолютных и относи-

тельных (%) значений.. Для проверки соответствия распре-

Длительность акСпА с момента появления первых сим-

28,1±8,7

деления количественных признаков нормальному распре-

птомов, годы, M±δ

делению применяли методы Колмогорова — Смирнова

Возраст начала заболевания, годы, M±δ

26,7±9,1

и Шапиро — Уилка, нормальным считали распределение

при p>0,05.. Для описания нормально распределенных при-

Псориаз, n

2*

знаков использовали среднее значение признака и среднее

Периферический артрит, n

13

квадратичное отклонение (M±δ); для описания призна-

ков с ненормальным распределением указывали медиану,

Энтезиты, n

12

верхний и нижний квартили (Me [Q1; Q3]).. Для сравнения

Внепозвоночные проявления:

двух групп с нормальным распределением количественно-

расширение корня аорты, n

1

го признака использовали парный t-критерий Стьюдента,

увеит в анамнезе, n

2

а для сравнения показателей с ненормальным распределе-

нием — критерий Вилкоксона.. Различия считали статисти-

Базисная терапия:

чески значимыми при p<0,05..

НПВП в постоянном режиме, n

13

Исследование одобрено локальным этическим коми-

НПВП в режиме по требованию, n

13

синтетические базисные противовоспалительные

тетом ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В..И.. Разумовско-

препараты, n

6

го Минздрава России..

Примечание. * — отягощенный семейный анамнез.

Результаты исследования

Таблица 2. Динамика индексов функциональной активно-

В исследование включали пациентов сBASDAI>4 (высокая

сти позвоночника и суставов, выраженности боли и ско-

активность) с недостаточным эффектом предшествующей те-

ванности на фоне 30-дневной терапии Тексаредом (M±δ)

рапии.. Клиническая характеристика обследованных пациен-

Показатель

Исходно

Через 30 дней

p

тов представлена в таблице 1.. У 13 (50%) пациентов пораже-

ние позвоночника сочеталось с периферическим артритом..

BASDAI

5,75±1,8

5,16±2,49

0,03

По мнению врача,

средняя активность заболева-

ния по ВАШ составила 6 [5; 7] баллов до начала терапии

ASDAS-СРБ

3,41±0,94

3,03±1,04

0,08

и 3 [2; 5] балла на фоне приема Тексареда (p≤0,0001).. Из-

BASFI

4,11±2,28

4,44±2,74

0,37

менения показателей активности и клинического течения

заболевания представлены в таблице 2..

Оценка боли пациентом

На фоне постоянного приема Тексареда отмечено стати-

Общая оценка боли

стически значимое снижение показателя BASDAI, интенсив-

в нижней части

5,64±1,91

4,92±2,46

0,1

ности ночной боли.. У 3 пациентов с высокой активностью

спины

акСпА на фоне терапии Тексаредом отмечено клинически

значимое улучшение (снижение ASDAS на 1,1 балла).. Среди

Интенсивность

4,64±2,49

3,36±2,88

0,04

пациентов с очень высокой исходной активностью заболе-

ночной боли

вания по ASDAS-СРБ у одного пациента достигнуто сниже-

Примечание. BASFI — Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index.

ние активности, тогда как клинически значимое улучшение

наблюдалось еще у 4 пациентов.. У части пациентов отмече-

Таблица 3. Изменение средних показателей ФНО-α,

на тенденция к улучшению показателя ASDAS-СРБ, однако

ИЛ-6, ИЛ-17 на фоне 30-дневной терапии Тексаредом

у 6 пациентов свысокой активностью иу 3 пациентов сочень

(Me [Q1; Q3])

высокой активностью

индекс ASDAS-СРБ существенно

не изменился.. Двум из этих пациентов с очень высокой ак-

Показатель

Исходно

Через 30 дней

Норма

p

тивностью по индексу ASDAS-СРБ в дальнейшем были на-

СРБ, мг/л

10,3 [4,04; 16,01]

5,9 [2,6; 19,6]

0–5

<0,05

значены биологические генно-инженерные препараты..

Установлен очень большой разброс уровней изучаемых

ФНО-α, нг/мл

0,6 [0,4; 1,3]

0,95 [0,5; 3,4]

0–6

>0,05

интерлейкинов у пациентов.. Наибольший диапазон колеба-

ИЛ-6, нг/мл

4,15 [1,7; 9,7]

4,4 [1,8; 7,6]

0–10

>0,05

ний отмечен для ИЛ-17.. У 5 (19,2%) пациентов отмечено ис-

ходное повышение содержания ФНО-α, у 6 (23,1%) — ИЛ-6,

ИЛ-17, нг/мл

58,34 [0; 1313]

94,26 [0; 994]

0–20

>0,05

у 15 (57,7%) — ИЛ-17.. Одновременное снижение уровней

ФНО-αи ИЛ-17 установлено у 4 пациентов, ИЛ-6 и ИЛ-17 —

у 1 пациента (табл.. 3)..

менно с резким снижением уровня ИЛ-17.. Все пациенты

Через 30 дней приема Тексареда повышение уровня

с повышенным уровнем ФНО-α перенесли коронавирус-

ФНО-α отмечено у 4 пациентов с исходно повышенным

ную инфекцию в течение предыдущих 12 мес..

уровнем, у 8 пациентов с исходно нормальным уров-

Уровень ИЛ-6 повысился у 2 пациентов, у 18 — со-

нем, у 13 пациентов уровень ФНО-α сохранялся прежним

хранился на прежнем уровне, у 6 — отмечена тенденция

и у 1 пациента отмечено снижение уровня ФНО-αодновре-

к снижению.. У всех пациентов со снижением уровня ИЛ-6

40

РМЖ, 2023 № 2

снижение уровня

BASDAI,

интенсивности ночной

боли

и параллельное

снижение

средней концентрации

СРБ

Ревматология

Клинические рекомендации и алгоритмы

ности остеоартрита (ОА), которым, по разным оценкам,

по показателю «число лет жизни с поправкой на инвалид-

страдает примерно 7% людей в мире [1].. ОА коленного

ность» [2, 3].. В общей структуре ревматологических забо-

44

РМЖ, 2023 № 2

Ревматология

Клинические рекомендации и алгоритмы

перлекан [52], лубрицин [53].. Большое количество других

предотвращает развитие артрита [67].. В настоящее время

неколлагеновых белков ЭЦМ сустава условно формиру-

оральную толерантность рассматривают в контексте анти-

ют две группы в зависимости от функции: структурные

ген-специфической пероральной иммунотерапии [68]..

(олигомерный белок хряща, тромбоспондины 1 и 3, ма-

Рассмотрим ключевые звенья механизма индукции

трилины 1 и 3, фибронектин, тенасцин С и белок проме-

оральной толерантности..

жуточного слоя хряща) и регуляторные белки клеточно-

Пероральное введение аутоантигена предполагает боль-

го метаболизма (гликопротеин хряща 39, остеокальцин,

шую по площади контактную поверхность со слизистой

хондромодулин I и II, ретиноевая кислота, кислоточув-

оболочкой кишечника и иммунорегуляторными клетками

ствительный белок, трансформирующий фактор роста β

[69, 70].. Лимфоидная ткань, связанная с кишечником (gut-

(ТФР-β) и костные морфогенетические белки) [49].. Авторы

associated lymphoid tissues, GALT), содержит около 1012

исследований in vitro и in vivo показали роль хондроцитов

иммунных клеток, которые контактируют со множеством

в регуляции продукции ЭЦМ и гомеостаза хряща, а также

антигенов в условиях сопутствующей активности коммен-

подтвердили тот факт, что травма или дегенеративно-дис-

салов толстой кишки [71, 72].. Клетки иммунной системы

трофическийпроцессвхрящеприводяткгипертрофиихон-

слизистой оболочки кишечника функционируют в адаптив-

дроцитов с нарушенной экспрессией провоспалительных

ном режиме, который предполагает выполнение постоян-

и катаболических генов [54–56].. В экспериментальных ра-

ной дифференциации между естественной стимуляцией

ботах показано, что хондроциты синтезируют протеиназы,

антигенами и удалением патогенов аутохтонной микро-

которые разрушают компоненты ЭЦМ (матриксные метал-

биотой.. Относительно большие скопления GALT формиру-

лопротеиназы (ММП), расщепляющие коллаген и протео­

ют пейеровы бляшки [73], а «куполообразный» эпителий,

гликаны,дезинтегрин-металлопротеиназысмотивомтром-

располагающийся над ними, содержит интраэпителиаль-

боспондина (ADAMTS), эластазы, катепсины)..

ные лимфоциты и эпителиальные клетки, часть из которых

Механизм развития ОА связан с активацией во всех су-

имеет микроскладки (М-клетки).. М-клетки транспортиру-

ставных тканях провоспалительных цитокинов — интер-

ют антиген из просвета кишечника в пейеровы бляшки, где

лейкина (ИЛ) 1β и фактора некроза опухоли α (ФНО-α)

формируется иммунный ответ в слизистой оболочке че-

свысвобождениемпростагландинов,оксидаазота,циклоок-

рез активацию предшественников В-лимфоцитов и клеток

сигеназы и ММП-27, других провоспалительных цитокинов

памяти.. Активированные лимфоциты попадают в кро-

(ИЛ-6, 8, 17, 18) [57–60].. ТФР-β регулирует трансформа-

воток через грудной лимфатический проток, в результа-

цию мезенхимальных клеток в клетки хондрогенного ряда,

те чего регистрируется не только локальный, но и систем-

гомеостаз в субхондральной кости, при этом его высокий

ный эффект оральной толерантности [74]..

уровень усиливает дегенеративно-дистрофические про-

Согласно [75] для лимфатических узлов (ЛУ) тонкой

цессы в суставном хряще при ОА [61].. При ОА регистриру-

кишки характерна высокая экспрессия Foxp3+Tregs, имею-

ют очень высокие уровни ММП-13, ответственной за разру-

щих происхождение из тимуса, и толерогенных дендритных

шение коллагена II типа и аггрекана.. В числе других ММП,

клеток (ДК) в собственной пластинке и проксимальных ЛУ,

участвующих в деградации коллагена, — ММП-2, 3, 9 [62]..

синтезирующих большие количества ретиноевой кислоты,

Доказано, что фенотип хондроцитов определяется

TGF-β и характеризующихся высокой экспрессией гена —

прежде всего характером окружающей среды [63, 64],

члена А2 семейства 1 альдегид-дегидрогеназ (Aldh1А2)..

при этом гипертрофированные хондроциты, являющиеся

Синтез ретиноевой кислоты ДК при участии Т-кле-

конечной стадией дифференцировки, выступают важным

ток в присутствии TGF-β индуцирует экспрессию CCR9

патогенетическим фактором развития ОА.. Установлено,

и α4β7, способствует трасформации наивных Т-клеток

что снижение синтеза коллагена II типа приводит к повы-

в Foxp3+iTregs (белок Forkhead box p3-индуцированные ре-

шению активности в системе «костный морфогенетиче-

гуляторные T-клетки), которые, в свою очередь, останав-

ский белок (BMP) — сигнальный путь SMAD1», следстви-

ливают дифференцировку TGF-β-зависимых клеток Th17..

ем чего является ускорение гипертрофии хондроцитов..

Поглощение антигена происходит посредством транспор-

Таким образом, снижение содержания коллагена II типа мо-

та через М-клетки в пейеровых бляшках с помощью ДК,

жет способствовать развитию дегенеративных изменений

которые захватывают антиген, связанный с бокаловид-

в суставном хряще, характерных для ОА, из-за нарушения

ными клетками, через эпителиальные ворсинки клеток

процесса ингибирования гипертрофии хондроцитов [65]..

или после переноса антигена из макрофагов CX3CR1.. Клет-

ки CCR7+CD103+DC более эффективны в индукции iTregs

Механизмы индукции оральной

и толерантности при миграции к ЛУ, несущим антигены..

Присутствие TGF-β индуцирует латентно-ассоциирован-

толерантности как основы целевой

ный пептид LAP+Treg под действием интегрина αvβ8.. Ан-

профилактики и вспомогательной

тигены комменсальной микробиоты транспортируются ДК

терапии ОА

в ЛУ для активации iTregs.. Секреторный иммуноглобулин

В основе развития оральной толерантности как физио­

А (SIgA), секретируемый плазмоцитами и присутствующий

логической реакции подавления активности иммунной

в слизи, блокирует адгезию бактерий-комменсалов и па-

системы пероральными антигенами лежат местные и си-

тогенов на кишечный эпителий и нейтрализует токсины

стемные эффекты с участием индуцированных регулятор-

и бактериальные липополисахариды.. Считают, что меха-

ных Т-клеток (iTregs) слизистой оболочки [66].. Накоплен-

низм запуска системных реакций со стороны iTregs в ЛУ

ные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том,

связан с тем, что клетки экспрессируют рецепторы самона-

что пероральное введение специфических антигенов мож-

ведения (α4β7 и хемокиновые рецепторы), которые стиму-

ноиспользоватьдляпрофилактикииконтроляхронических

лируют направленное движение иммунных клеток в преде-

воспалительных заболеваний.. В частности, в эксперимен-

лах слизистой кишечника и к тканям с очагами воспаления

те показано, что коллаген, выступая в роли аутоантигена,

в организме человека [75]..

46

РМЖ, 2023 № 2

Ревматология

Клинические рекомендации и алгоритмы

ИЛ-1β), а также за счет блокады активности гена цикло-

еровыми бляшками, взаимодействуют с ними, снижая им-

оксигеназы 2.. ГС увеличивает синтез SIgA в кишечнике,

мунную атаку организма на собственный коллаген II типа

а также регулирует миграцию лейкоцитов, связывание ре-

в суставе [112]..

цепторов гематопоэтина/интерферонов.. ГС повышает се-

У здоровых людей после интенсивных физических на-

крецию компонентов ЭЦМ соединительной ткани (кол-

грузок прием НК-II улучшает функцию суставов вследствие

лагена, аннексина, тенасцина, аггрекана), факторов роста

активации Тregs в месте перенапряжения КС и высвобожде-

соединительной ткани, снижает содержание протеаз, раз-

ния противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 и ТФР-β, та-

рушающих соединительную ткань [104].. ГС оказывает бы-

ким образом снижая интенсивность катаболических изме-

стрый анальгетический и противовоспалительный эффект,

нений при физической нагрузке [113, 114].. ИЛ-10 и ТФР-β

замедляет прогрессирование дегенеративных процессов

сдвигают баланс T-лимфоцитов в КС в сторону клеток

в суставах, позвоночнике и околопозвоночных мягких тка-

Th2 [115] с секрецией ИЛ-4, что обусловливает увеличение

нях, ограничивает активность нейродегенеративных про-

синтеза компонентов ЭЦМ хондроцитами.. Также в экспе-

цессов..

рименте выявлено ограничение роста остеофитов после

В состав фармаконутрицевтика ХондрогардТРИО вхо-

приема НК-II [116]..

дит ХС — высокомолекулярный мукополисахарид, кото-

Таким образом, новый фармаконутрицевтик Хондро-

рый нормализует обмен веществ в хрящевой ткани, сти-

гардТРИО может применяться для замедления дегене-

мулирует синтез протеогликанов, гиалуроновой кислоты,

ративно-дистрофических процессов в хрящевой ткани,

коллагена II типа, ускоряет регенерацию в суставном

стимуляции образования новых коллагеновых волокон

хряще, синовиальной оболочке, поддерживает вязкость

и коррекции локального иммунного статуса в суставах

синовиальной жидкости.. Фармакологические эффекты

и позвоночнике у пациентов с ОА и у здоровых лиц по-

появляются вследствие связывания ХС с пятью мембран-

сле травм и физических нагрузок..

ными рецепторами (TLR4, CD44, CD97, ICAM1, интегрины),

что приводит к существенному снижению ядерной трансло-

Ведение пациентов с ОА: от клинических

кации транскрипционного ядерного фактора kВ, уменьше-

нию активности свободнорадикального окисления и ак-

исследований к персонализированной

тивности провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β),

фармаконутрицевтической поддержке

увеличению синтеза коллагена.. ХС характеризуется уме-

Современный научно обоснованный подход к лече-

ренным и пролонгированным противовоспалительным

нию ОА базируется на применении немедикаментозных

и болеутоляющим действием.. При длительном примене-

и фармакологических методов, различных методов хи-

нии замедляет прогрессирование ОА, уменьшает потреб-

рургического вмешательства.. Рабочая группа ESCEO ре-

ность в применении НПВП [30–33]..

комендует применение ХС на первом этапе как средство

Компонент фармаконутрицевтика ХондрогардТРИО —

длительной базисной терапии ОА КС с оценкой по систе-

гликозилированный НК-II, небольшие дозы которого влия-

ме градации качества, разработки и оценки рекомендаций

ют на здоровье суставов при ОА [34, 37].. T.. Tong et al.. [105]

81% [117]..

на модели коллаген-индуцированного артрита in vivo

При применении ХС 4 и 6 показана переменная эф-

продемонстрировали, что прием микрограммов НК-II

фективность в отношении боли при ОА [21, 118].. Мета-

статистически значимо снижает уровни провоспалитель-

анализ данных эффективности ХС продемонстрировал

ных цитокинов в крови, способствует снижению часто-

умеренное влияние ХС на боль и более выраженное —

ты и тяжести ОА.. После перорального введения активные

на функциональную активность при ОА КС [119].. ХС фар-

эпитопы НК-II взаимодействуют с пейеровыми бляшками

мацевтической категории не отличается от целекоксиба

GALT в двенадцатиперстной кишке и снижают системную

по эффективности влияния на боль и функцию сустава

атаку Т-лимфоцитов на хрящ, формируя иммунную то-

при терапии симптоматического ОА КС [120].. ХС, на-

лерантность при ОА [34]; подавляют экспрессию цитоки-

значаемый пациентам с ОА, характеризуется благо-

на семейства ФНО RANKL CD4+Т-клеток, регулируемую

приятным

структурно-модифицирующим

действием

ИЛ-17 [106, 107]..

на структуру сустава, подтвержденным результатами маг-

После перорального приема НК-II подвергается воз-

нитно-резонансной томографии [121]; морфологически-

действию соляной кислоты и пепсина.. Мономеры в фор-

ми эффектами на уровне суставного хряща [122, 123]..

ме тройной спирали перемещаются к пейеровым бляшкам

В сетевом метаанализе долгосрочных (12 мес.. и более)

и связываются с ними.. Пепсин не разрушает тройную спи-

клинических исследований эффективности разных режи-

ральную конфигурацию мономеров из-за биохимических

мов терапии ОА ХС продемонстрировал положительное

ограничений, поэтому активные центры всегда остаются

влияние на структурные изменения КС [124].. При этом ХС

нетронутыми.. Пепсин не расщепляет связи, содержа-

характеризуется хорошими показателями безопасности

щие аминокислоты валин, аланин или глицин [108, 109]..

при приеме в дозах до 1200 мг/сут [118, 125, 126]..

В процессе пищеварения неповрежденные фибриллы

В ходе метаанализа восьми клинических исследований

коллагена (комбинация мономеров коллагена, сахаров

в России (n=771, возраст 53,6±6,2 года) применения пре-

и телопротеинов) распадаются на мономерные пептиды

парата Хондрогард® (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й

коллагена (более мелкие гликопептидные единицы), обна-

инъекции — по 200 мг в/м через день, курс 20–30 инъек-

жая дополнительные эпитопы [110].. В то же время тело-

ций) в комплексной терапии ОА показано, что препарат

пептиды чувствительны к пепсину и расщепляются в ки-

высокоочищенного ХС является эффективным средством

шечнике [111], что ослабляет тройную спираль коллагена

лечения ОА по параметрам снижения боли по ВАШ, индек-

и представляет дополнительные активные эпитопы глико-

са Лекена и индекса WOMAС, имеет высокий уровень без-

протеина коллагена.. В результате активные эпитопы НК-II

опасности [29]..

в еще большей степени связываются и распознаются пей-

Совет

экспертов мультидисциплинарного

консенсуса

48

РМЖ, 2023 № 2