4 курс / Оториноларингология / Русский_медицинский_журнал_РМЖ_2023_№02_Клинические

Клинические рекомендации и алгоритмы

Эндокринология

Таблица 2. Изменение сахароснижающей терапии и показателей гликемии

Дата осмотра

Терапия

Гликемия, ммоль/л

HbA1с, %

Комментарии

11.02.2010

Гликлазид МВ 60 мг/сут, метформин 2000 мг/сут

4,2–12

-

Частые гипогликемии

17.10.2014

Метформин 3000 мг/сут, гликлазид 60 мг/сут

8,0–12,0

10,6

–

12.03.2016

Метформин 3000 мг/сут, гликлазид 60 мг/сут

9–13

11,6

К терапии добавлен инсулин гларгин 16 Ед

23.10.2020

Метформин 3000 мг/сут, гликлазид 60 мг/сут,

Нет данных

11,7

Увеличена доза инсулина до 26 Ед

инсулин гларгин 16 Ед

12.03.2021

Метформин 3000 мг/сут, гликлазид 60 мг/сут,

8–20

11,8

–

инсулин гларгин 26 Ед

Если возможно и целесообразно, можно процитировать

0-й степени (ВОЗ, 2001 г..), плотноватый, дополнительных

слова самого пациента о главных жалобах или симпто-

образований нет, безболезненный, смещаемый.. Дыха-

мах, которые заставили его впервые обратиться к врачу

ние через нос свободное.. Охриплости голоса нет.. Прида-

с данной проблемой.. Важно бывает указать длительность

точные пазухи при пальпации и перкуссии безболезненны..

симптомов, их характеристики, провоцирующие или купи-

Грудная клетка при пальпации безболезненна.. Над всей

рующие факторы.. Необходимо выделить сопутствующие

поверхностью легких выслушивается ослабленное везику-

заболевания, время их начала, рецидивирующий характер,

лярное дыхание.. Хрипов нет.. Артериальный пульс на обеих

ранее проводившееся и текущее лечение, а также исходы..

лучевых артериях 70 в 1 мин, симметричный, ритмичный,

Пример. Женщина европеоидной расы, 61 год, обрати-

удовлетворительного наполнения, дефицита пульса нет..

лась в клинику с жалобами на постоянную сухость во рту,

Верхушечный толчок + в 5-м межреберье на уровне 1,0 см

учащенное мочеиспускание до 8 раз в сутки, прибавку веса

кнаружи от левой среднеключичной линии.. Границы отно-

на 4 кг за 6 мес.. История заболевания: СД2 в течение 13 лет

сительной сердечной тупости: правая — 1,0 см от правого

на фоне морбидного ожирения и гипертонической болезни..

края грудины в 4-м межреберье; левая — на 1 см кнаружи

Осложнения СД: диабетическая полинейропатия нижних

от левой среднеключичной линии в 5-м межреберье; верх-

конечностей, диабетическая макроангиопатия: атероскле-

няя — на 1,5 см кнаружи от левой парастернальной линии

роз артерий нижних конечностей, множественные стено-

на уровне 3-го межреберья слева.. Сосудистый пучок 8 cм..

зы 30–45% берцовых артерий, медиакальциноз.. Сопут-

Конфигурация сердца аортальная.. Тоны сердца приглуше-

ствующая патология: ожирение морбидное, длительность

ны, ритмичные, шумов нет.. АД на плечевых артериях: спра-

заболевания — более 20 лет, гипертоническая болезнь —

ва — 120/70 мм рт.  ст.., слева — 120/70 мм рт.  ст.. Конфигу-

15 лет.. Принимает регулярно антигипертензивную тера-

рация живота нормальная.. Послеоперационных рубцов нет..

пию: бисопролол 10 мг/сут, периндоприл 8 мг/сут внутрь..

При пальпации живот мягкий, безболезненный..

АД на уровне 120–130/90–80 мм рт.  ст.. Суточное мони-

Пункт 7. Раздел «Хронология»

торирование АД: найтпикер, увеличение скорости и вели-

чины утреннего подъема АД, вариабельность САД и ДАД

Хронология — это отражение значимых событий в ана-

в пределах допустимых значений.. Дислипидемия в тече-

мнезе пациента в хронологическом порядке в виде схемы

ние 10 лет, холестерин липопротеинов низкой плотности

или таблицы.. Хронология позволяет емко и кратко обоб-

(ХС ЛПНП) 4,38 ммоль/л, статины принимает нерегулярно..

щить одно или несколько главных событий, относящихся

Назначен розувастатин 10 мг/сут внутрь..

к описываемому случаю, и дает читателю возможность

Пункт 6. Раздел «Клинические проявления»

сразу увидеть основные элементы этого случая.. В некото-

рых случаях в хронологию событий могут быть включе-

В разделе следует представить значимые результаты

ны рисунки..

физикального обследования и другие существенные клини-

Пример. С 2010 г.. назначена комбинированная сахаро-

ческие данные с указанием методов обследования.. Они мо-

снижающая терапия: метформин 2000 мг/сут, гликлазид

гут быть перечислены в текстовом виде, а также включать

60 мг/сут.. Контроль гликемии регулярно 3–4 раза в день,

фотографии без идентификации личности пациента..

НbА1с (17..10..2014) 10,6%.. Увеличена доза метформина

Пример. Объективно: общее состояние удовлетвори-

до 3000 мг/сут.. НbА1с от 12..03..2016 — 11,6%.. В апреле

тельное, сознание ясное, положение активное.. Телосло-

2016 г.. к терапии добавлен инсулин гларгин в дозе 16 Ед ве-

жение — гиперстеник, морбидное ожирение.. Рост 153 см,

чером.. Диету старалась соблюдать.. НbА1с от 23..10..2020 —

окружностьталии134 см,массатела100 кг,ИМТ42,7кг/м2..

11,7%, проведена коррекция терапии — увеличена доза ин-

Климактерический «горбик».. Кожные покровы чистые..

сулина гларгин до 28 Ед.. Несмотря на коррекцию терапии,

Подкожно-жировая клетчатка развита избыточно, распре-

сохранялась гипергликемия от 8,0 до 20 ммоль/л, HbA1c

делена абдоминально.. Лимфатические узлы не увеличе-

от 12..03..2021 — 11,8%, пациентка отметила увеличе-

ны, безболезненны.. Варикозное расширение вен голеней,

ние массы тела на 4 кг и повышение аппетита (табл.. 2)..

пастозность голеней.. Кожа стоп теплая, явления гиперке-

Пункт 8. Раздел «Диагностические исследования»

ратоза выражены умеренно.. Пульсация артерий нижних

конечностей на а. dorsalis pedis, a. tibialis posterior сниже-

Раздел включает описание использованных диагности-

на.. Признаки диабетической сенсомоторной полинейро-

ческих методов, трудностей, возникших в диагностике..

патии.. По Шкале NDS 16 баллов, что соответствует уме-

В нем также должен быть представлен диагноз, дифферен-

ренно выраженной полинейропатии.. Видимые слизистые

циальный диагноз, все сопутствующие состояния и прогно-

полости рта чистые, суховатые.. Язык сухой, незначительно

стические факторы (такие, как стадия в онкологии), если

увеличен в размере, негусто обложен белым налетом.. Зоб

применимо..

РМЖ, 2023 № 2

19

Клинические рекомендации и алгоритмы

Эндокринология

•• 7,8 /

0:00

0%

0:40

3%

0:00

0%

0:20

1%

0:00

0%

1:00

1,2%

ƒ 3,9 7,8 /

2:10

100%

23:20

97%

23:50

99%

23:40

99%

10:45

100%

83:45

98,7%

… 3,9 /

0:00

0%

0:00

0%

0:10

1%

0:00

0%

0:00

0%

0:10

0,1%

18.04

19.04

20.04

21.04

22.04

• • ( / )

20

15

10

7,8

5

3,9

2,2

0

0:00

2:00

4:00

6:00

8:00

10:00

12:00

14:00

16:00

18:00

20:00

22:00

0:00

18.04

19.04

20.04

• 21.04

22.04

/ • •

#

26

288

288

288

129

1019

6,5

7,9

7,7

7,9

6,4

7,9

6,1

4,3

3,8

4,6

4,9

3,8

6,3

5,9

5,7

5,8

5,6

5,8

0,1

0,9

1,2

0,8

0,5

0,9

Рис. 3. Результаты мониторирования гликемии после назначения инсулина гларгин

Стойкий гипогликемизирующий эффект терапии со-

6,4 ммоль/л, 82% времени уровень НbА1с был в целевом

хранялся в течение всех последующих дней наблюде-

диапазоне 3,9–7,8 ммоль/л, расчетный показатель НbА1с

ния, причем более 97% значений гликемии находились

составил 5,6%..

в очень узком целевом диапазоне — 3,9–7,8 ммоль/л

Пункт 11. Раздел «Обсуждение»

(рис.. 3)..

Пункт 10. Раздел «Контрольные посещения»

В этом разделе должно быть представлено научное

обсуждение преимуществ и недостатков терапевтическо-

В разделе излагаются результаты лечения с точки зре-

го подхода, описанных в представленном клиническом

ния врача и с точки зрения пациента, важные результаты

случае, обсуждение данных литературы по теме статьи,

повторных диагностических исследований, приводится

научное обоснование всех сделанных выводов (включая

оценка приверженности лечению и его переносимости па-

оценку возможных причин).. Необходимо перечислить

циентом.. В этом же разделе необходимо описать побочные

важнейшие выводы, сделанные на основании этого клини-

и неожиданные эффекты..

ческого случая..

Пример. Через 1 год, в апреле 2022 г.., у пациентки

Пример. Пациенты с СД2 и морбидным ожирением

проконтролирована эффективность назначенной тера-

зачастую не включаются в клинические исследования,

пии.. Терапия: гларгин (РинГлар®) 50 Ед в 21:00, гликлазид

имеют выраженную полиморбидность, нередко ослож-

60 мг/сут, метформин 1000 мг/сут 1-0-1.. Масса тела сни-

няющую выбор сахароснижающей терапии.. Ведение та-

зилась на 3 кг за год.. Отмечает значительное улучшение

ких пациентов часто базируется на рекомендациях, ос-

самочувствия, расширение социальной активности, отсут-

нованных на клинических исследованиях, проведенных

ствие симптомов гипогликемии и гипергликемии.. Гликемия

на когортах пациентов, имеющих и меньшую массу тела,

по данным самоконтроля — 4–9 ммоль/л, НbА1с в тече-

и более низкий индекс коморбидности [12].. Примене-

ние года не контролировала.. НbА1с от 12..04..2022 — 8,2%

ние биосимиляров инсулинов у данной категории па-

(2021 г.. — 11,7%), т.  е.. зарегистрировано снижение на 3,5%..

циентов также остается малоизученным.. В то же время

Оценены результаты суточного мониторирования глике-

понятие биоаналоговых (биоподобных) лекарственных

мии на фоне проводимой терапии (рис.. 4).. Средний уро-

препаратов (биосимиляров) закреплено в Федераль-

вень гликемии по

данным

мониторирования составил

ном

законе

«Об

обращении лекарственных

средств»

РМЖ, 2023 № 2

21

Клинические рекомендации и алгоритмы

Эндокринология

Введение

докринные опухоли (НЭО), включая G1 (Кi-67≤2), G2 (Кi-67

Нейроэндокринные новообразования (НЭН) представля-

3–20%) и хорошо дифференцированный G3 (Кi-67>20%),

ют собой группу гетерогенных опухолей, которые возника-

демонстрируя более благоприятное поведение по сравне-

ют из диссеминированной эндокринной клеточной систе-

нию с плохо дифференцированными G3 и нейроэндокрин-

мы, в основном из органов желудочно-кишечного тракта

ными карциномами (НЭК, мелко- и крупноклеточные).. Реже

и поджелудочной железы (ПЖ).. Классифицируются НЭН

встречаются опухоли бронхолегочного тракта (20–25%),

в соответствии с морфологией их клеток и индексом проли-

которые в настоящее время классифицируются как типич-

ферации (Кi-67) как высокодифференцированные нейроэн-

ные и атипичные карциноидные опухоли.. Большинство НЭН

РМЖ, 2023 № 2

25

Клинические рекомендации и алгоритмы

Эндокринология

Инсулин,

С-пептид,

Проинсулин,

Прием пероральных

Интерпретация

мкЕд/мл

нмоль/л

пмоль/л

гипогликемических препаратов

>>3

<0,2

<5

Нет

↑ экзогенный инсулин

≥3

≥0,2

≥5

Нет

↑ эндогенный инсулин*

≥3

≥0,2

≥5

Да

Ятрогенная гипогликемия

ном также важна для выбора между лапароскопической,

Таблица 3. Чувствительность различных методов визуа-

роботизированной и открытой хирургической операцией,

а также для выбора между энуклеацией или частичной пан-

лизации инсулином, % [2]

креатэктомией [2].. Процедуры визуализации могут вклю-

Метод визуализации

Чувствительность, %

чать традиционные методы: компьютерную томографию

(КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), трансаб-

До операции

доминальное и эндоскопическое ультразвуковое исследо-

Трехфазная КТ

60–80

вание (УЗИ), а также методы молекулярной визуализации..

Методы, наиболее часто используемые для выявления

МРТ (взвешенные изображения

85–90

опухолей в ПЖ, включают трехфазную КТ и МРТ, а также

T1 + T2 + подавление жира)

эндоскопическое УЗИ [2].. По результатам КТ инсулиномы,

Эндоскопическое УЗИ

75–90

как правило, небольшие (0,5–2 см) образования, гипер-

васкулярные на ранних и поздних постконтрастных изо-

Селективная внутриартериальная стимуляция

80–90

бражениях, в то время как нефункционирующие ПанНЭН,

кальцием и венозный забор проб

как правило, большие по размеру, могут быть кистозными

Интраоперационно

или демонстрировать некротические изменения.. Мета-

стазы в печень при злокачественных инсулиномах могут

Пальпация

70

сочетаться с признаками стеатоза печени.. МРТ с большей

Интраоперационное УЗИ (ИОУЗИ)

75–90

вероятностью выявляет небольшие образования из-за луч-

шего контраста мягких тканей, однако это различие часто

Пальпация + ИОУЗИ

85–95

не считается клинически значимым из-за более длитель-

Молекулярные

ного времени обследования и доступности МРТ.. Типичные

нейроэндокринные опухоли проявляются в виде темных

Визуализация рССТ ОФЭКТ/ПЭТ

46–50/50–86

образований на Т1-взвешенных МР-изображениях и в виде

(68Gallium-SSTR)

ярких образований на Т2-взвешенных МР-изображениях..

ПЭТ с 18F-DOPA

50

В остальном контрастное усиление и морфологические ха-

рактеристики часто схожи с КТ (табл.. 3)..

Визуализация рГПП-1 ОФЭКТ/ПЭТ

Открытие молекулярных мишеней из-за сверхэкспрессии

75/95

(68Ga-DOTA-exendin-4)

специфических рецепторов пептидных гормонов на поверх-

ности НЭО привело кразработке нескольких методов радио­

нуклидной визуализации, в том числе и для определения

времени исследования и меньшей лучевой нагрузке, ПЭТ/

локализации ПанНЭН.. Рецептор глюкагоноподобного пепти-

КТ 68Ga-DOTA-exendin-4 был предложен в качестве метода

да-1 (рГПП-1) в основном экспрессируется на β-клетках ПЖ

диагностики выбора при подозрении на инсулиному и отри-

и поэтому является основной мишенью для визуализации

цательном результате обычной визуализации, что позволяет

инсулином, которые сложно диагностировать из-за их не-

избежать громоздкой селективной внутриартериальной сти-

большого размера и анатомической близости к почкам.. Ин-

муляции кальцием с забором проб венозной крови [7]..

сулинома обычно экспрессирует малое количество рецеп-

При злокачественной инсулиноме экспрессия рГПП-1

торов соматостатина (рССТ), что приводит к низкой частоте

ограничена, но часто сохраняется экспрессия рецепторов

выявления при использовании рССТ-визуализации.. Одна-

соматостатина, что делает их также пригодными для ви-

ко рГПП-1 экспрессируются с высокой частотой и высокой

зуализации с помощью 68Ga-SSTR-ПЭТ/КТ.. Экспрессиру-

плотностью в инсулиномах [7].. В отличие от доброкачес-

ются рССТ на поверхности большинства хорошо диффе-

твенных инсулином, в злокачественных часто отсутству-

ренцированных нейроэндокринных опухолей, при этом

ет ГПП-1 [8].. Были разработаны ГПП-1-подобные радиоли-

плотность экспрессии снижается в плохо дифференциро-

ганды, сохраняющие высокую аффинность к рГПП-1.. Один

ванных образованиях.. Долгое время рССТ подтипа 2 был

из таких радиолигандов — эксендин-4.. Процедура 68Ga-

единственным объектом визуализации и терапии, в насто-

DOTA-exendin-4 ПЭТ/КТ с использованием эксендина-4,

ящее время большое значение приобрели подтипы 3 и 5..

нацеленного на рГПП-1, вероятно, станет методом выбора

Визуализация опухолей с различными характеристика-

при подозрении на инсулиному, не выявленную при обыч-

ми чувствительности возможна при применении однофо-

ной визуализации, а также при оценке множественных по-

тонной эмиссионной КТ (ОФЭКТ)/КТ с октреосканом (на

ражений ПЖ у пациентов с МЭН-1.. Благодаря дополнитель-

протяжении многих прежних лет — «золотой стандарт» ви-

ному преимуществу, заключающемуся в более коротком

зуализации рССТ), ПЭТ/КТ с галлием (68Gallium-SSTR-ПЭТ

РМЖ, 2023 № 2

27

Эндокринология

Клинические рекомендации и алгоритмы

на основе 68Ga-DOTATOC (аффинность к рССТ подтипов

Таблица 4. Классификация и градация ПанНЭН

2, 3, 5), 68Ga-NOC (аффинность к рССТ подтипов 2, 3, 5)

(ВОЗ, 2017 г.) [5]

и 68Ga-DOTATATЕ (аффинность к рССТ подтипа 2)); при-

Митотический

меняется в качестве стандартного метода визуализации

Градация

Индекс Ki-67, %

для определения стадии нейроэндокринных опухолей..

индекс

Поскольку доброкачественные инсулиномы часто неболь-

Высокодифференцированные ПанНЭН: панкреатические НЭО

шие и обычно имеют низкую экспрессию рССТ, правиль-

ПанНЭО G1

Менее 3

Менее 2

ная локализация не всегда возможна с использованием

68Ga-SSTR-ПЭТ/КТ [7].. Альтернативными методами визу-

ПанНЭО G2

3–20

От 2 до 20

ализации рССТ являются ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой

(показана высокая клиническая значимость для выявления

ПанНЭО G3

Более 20

Более 20

прогрессирования заболевания с неблагоприятным кли-

Низкодифференцированные ПанНЭН: панкреатический НЭР

ническим исходом), ПЭТ с F-18 фтордигидроксифенила-

ланином (18F-ДОРА, описана роль в дифференциальной

ПанНЭР G3

Более 20

Более 20

диагностике эндогенного гиперинсулинизма, является аль-

Мелкоклеточный тип

–

–

тернативным ПЭТ-индикатором для стран, где недоступна

визуализация 68Ga-SSTR) (табл.. 3)..

Крупноклеточный тип

–

–

В настоящее время 68Ga-exendin-4 ПЭТ/КТ исполь-

Смешанные нейроэндокринные и не нейроэндокринные новообразования

зуется только в рамках клинических исследований

и доступна лишь в нескольких центрах, однако много-

Примечание. Индекс пролиферации Ki-67 базируется на оценке более

обещающие данные об эффективности при выявлении не-

500 клеток в областях наиболее высокого ядерного мечения,

больших рГПП-1-позитивных инсулином, вероятно, приве-

митотический индекс — на оценке митозов в 50 полях зрения

дут к увеличению использования в клинической практике..

при большом увеличении (0,2 мм2) в областях наибольшей плотности

и выражается как митозы в 10 HPF (2 мм2). Градация определяется

По мнению большинства участников международного кон-

на основании наивысшего показателя. Для оценки индекса Ki-67

сенсуса экспертов по молекулярной визуализации и те-

рекомендуется подсчет с использованием распечатанного изображения;

раностике НЭН, 68Ga-exendin-4 ПЭТ/КТ станет методом

НЭР — нейроэндокринный рак.

первого выбора для выявления доброкачественной ин-

сулиномы.. При инсулиноме со значительной экспресси-

Дифференциальная диагностика

ей рССТ (рГПП-1-негативная, злокачественная инсулино-

ма) 68Gallium-DOTA-SSA также является диагностическим

У пациентов без сахарного диабета спектр заболева-

и терапевтическим вариантом, когда применение 18F-DOPA

ний и состояний для дифференциальной диагностики ги-

ПЭТ может быть затруднено физиологическим биораспре-

погликемии довольно широк.. Среди причин гипогликемии

делением в ПЖ [1]..

у взрослых выделяют (по [6]):

Гистопатология НЭО

– прием лекарственных средств

(сахароснижающие

средства, глюкагон (во время эндоскопии), индаме-

Панкреатические НЭО имеют выраженную нейроэндо-

тацин, фторхинолоны, сульфониламиды, салицила-

кринную дифференцировку, которая проявляется особен-

ты, иАПФ, неселективные антагонисты β-адреноре-

ностями морфологической структуры и иммуногистохи-

цепторов, инсулиноподобный фактор роста 1 и др..);

мической экспрессией синаптофизина — маркера мелких

–

алкоголь;

везикул, а также в большинстве случаев хромогранина

–

печеночную, почечную или сердечную недостаточ-

А — характерного неспецифического маркера, связанного

ность;

с плотными секреторными гранулами [2, 5, 13].. Экспрес-

– сепсис, травму, ожоги;

сия хромогранина А может варьировать или отсутствовать

–

недостаточное питание;

в низкодифференцированных формах, при этом наличие

–

гормональный дефицит (кортизол, глюкагон, адре-

синаптофизина обязательно для постановки диагноза НЭО..

налин);

Для подтверждения эпителиальной природы НЭО исполь-

–

опухоли неостровковых клеток (опухоли, секрети-

зуют иммуногистохимическое окрашивание на кератины,

рующие инсулиноподобный фактор роста 2);

большинство демонстрируют положительную экспрессию

–

инсулиному (опухоли, секретирующие инсулин);

при окрашивании антителами к панцитокератину (AE1/

– панкреатогенную гипогликемию, не связанную с ин-

AE3) и антителами к низкомолекулярным цитокератинам

сулиномой (незидиобластоз);

(СК8, СК18, САМ 5..2) [5].. Окрашивание инсулином не всег-

–

операции желудочного шунтирования;

да положительное при инсулиномах и обычно не является

–

антитела к инсулину или антитела к рецептору ин-

обязательным требованием после постановки клиническо-

сулина (болезнь Хирата, применение клопидогрела

го диагноза [2]..

или α-липоевой кислоты);

– случайно скрытую или преднамеренную гипоглике-

Классификация НЭО

мию;

– генетические нарушения (мутация в гене ABCC8)..

В классификации НЭО введена градация (G1, G2 и G3)

При дифференциальной диагностике гипогликеми-

степени злокачественности панкреатических опухолей, ос-

ческих состояний необходимо учитывать гипогликемию,

нованная на оценках степени дифференцировки (митоти-

связанную с приемом медикаментозных средств, сти-

ческого индекса) и пролиферативной активности опухоли,

мулирующих секрецию инсулина, — производных суль-

которую необходимо определять при помощи окрашива-

фонилмочевины, меглитинидов или введения инсулина,

ния на маркер пролиферации Ki-67 (табл.. 4) [5]..

а также возможные случаи при приеме неселективных

28

РМЖ, 2023 № 2