5 курс / Онкология / Опухоли_сердца_у_детей_Белозеров_Ю_М_,_Леонтьева

частично зависят от местоположения и морфологии опухоли и ее тенденции к эмболизации. Фибротические изменения приводят к клапанной обструкции [Burke A. et al, 1993–1996]. Классическая клиническая триада миксомы включает симптоматику клапанной обструкции, симптоматику эмболии и конституциональные особенности

[Arciniegas E. et al, 1980; Bjessmo S. et al, 1997]. Начальные проявления предсердной миксомы могут также напомнить таковые при инфекционном эндокардите и включают лихорадку, артралгии, петехии, иногда летаргию вследствие эмболизации сосудов головного мозга, и даже положительные посевы крови, хотя инфицирование предсердной миксомы наблюдается очень редко [Markel M.L. et al, 1987].

Приблизительно 20% пациентов с кардиальной миксомой — бессимптомные.

При физикальном обследовании у большинства больных выслушивается характерный шум «шлепка опухоли» [Bjessmo S. et al, 1997]. Симптомы обструкции,

вызванные кардиальными миксомами, зависят от размера и подвижности опухоли и обнаруживаются более чем в половине случаев [Arciniegas E. et al, 1980]. Очень мобильные опухоли могут вызвать позиционные симптомы [Bjessmo S. et al, 1997].

Миксомы левого предсердия нередко вызывают обструкцию митрального клапана с одышкой, легочным застоем и сердечной недостаточностью. Правопредсердные миксомы сопровождаются обструкцией трикуспидального клапана и симптомами правосторонней сердечной недостаточности [Arciniegas E. et al, 1980].

Эмболические явления — второе общее проявление миксомы сердца,

встречаются приблизительно в 30–40% случаев [Rajpal R.S. et al, 1979]. Характерными местами эмболизации являются центральная нервная система, коронарные артерии,

аорта, почки, селезенка, конечности и легочная артерия. Летальный исход при миксомах сердца возникает вследствие полной обструкции митрального или трикуспидального клапана опухолью или из-за эмболизации коронарных или мозговых сосудов [Arciniegas E. et al, 1980]. Симптомы, свидетельствующие о генерализации процесса, включают миалгию, мышечную слабость, артралгию, лихорадку, усталость,

потерю веса. Они отмечаются приблизительно у 30% пациентов. Аритмии сердца,

включая трепетание и мерцание предсердий, наблюдаются приблизительно у каждого пятого пациента с миксомами сердца [Arciniegas E. et al, 1980].

Макроскопически миксомы могут быть округлыми или дольчатыми [Eugster E.A. et al, 1999]. Размер опухоли колеблется от 0,6 до 12 см. На разрезе опухоль студенистая, желеобразная, иногда имеет кальцинированные области [Eugster E.A. et al,

1999]. Поверхность опухоли часто содержит тромботические массы.

50

Гистологические различия спорадических кардиальных изолированных миксом и миксом при комплексе Карней [Moriyama Y. et al, 1994; McCarthy P.M. et al, 1986; Carney J.A., 1995] не обнаружены.

Миксомы представлены клетками округлой формы с нечеткими контурами,

скудной базофильной вакуолизированной цитоплазмой, небольшими овальными или круглыми, эксцентрично расположенными ядрами. Клетки располагаются поодиночке или небольшими группами, формируя гнезда, тяжи, кольцевые структуры,

напоминающие сосудистые почки и сосуды синусоидного типа, среди эозинофильного мелкозернистого матрикса. Во всех случаях, наряду с указанными клетками,

выявляются клетки веретенообразной, реже звездчатой и паукообразной формы.

Митозы не характерны. Метахромазия межуточного вещества при окраске толуидиновым синим, свидетельствует о высоком содержании в нем гликозаминогликанов, которыми богата и вакуолизированная цитоплазма опухолевых клеток. В строме опухолей имеются полости в виде щелей и каналов, выстланные, как и поверхность миксом, эндотелиоподобными клетками, часто заполненные веществом,

содержащим нейтральные и сульфатированные гликозаминогликаны. В опухоли определяются множественные диффузные или очаговые кровоизлияния с наличием в них свободного гемосидерина и гемосидерофагов. Кроме этого, визуализируются ретикулиновые и коллагеновые волокна разной степени зрелости, количество которых возрастает по мере приближения к основанию опухоли. В ножке миксом обнаруживаются гладкомышечные элементы и сосуды артериального типа с резко утолщенной стенкой и суженными просветами. Опухолевые клетки не проникают глубже эндокарда [Carney J.A. et al, 1985]. Слизеподобный фон присутствует в областях без фиброза. Отложения гемосидерина находят в гистиоцитах и некоторых миксоматозных клетках. Также нередко встречаются проявления фиброза, тромбозов и кальциноза. Экстрамедуллярный гематопоэз обнаруживают приблизительно в 10%

случаев, муцинпродуцирующие железы в ткани опухоли примерно в 2 % [Eugster E.A. et al, 1999].

Рентгенография отражает местоположение опухоли. У пациентов с левопредсердной миксомой обнаруживается типичный рентгенологический признак обструкции митрального клапана: расширение предсердия и легочная венозная гипертензия. На рентгенограммах пациентов с правопредсердной миксомой может обнаруживаться кальциноз опухоли. Иногда наблюдается плевральный выпот. Если миксома маленькая и не приводит к обструкции атриовентрикулярных клапанов,

51

рентгенографические данные могут быть нормальными [Нечаенко М.Ф., 1991; Davis G.D. et al, 1996].

Трансторакальная эхокардиография имеет высокую чувствительность и специфичность в диагностике миксомы сердца, однако чреспищеводная эхокардиография обеспечивает более детальную оценку, особенно при маленьких предсердных опухолях. Миксома визуализируется как сферическая масса, подлежащая к эндокардиальной поверхности с внутренними гипоэхогенными областями и пестрыми эхогенными очагами. Может быть выявлен пролапс миксомы через предсердно-

желудочковый клапан во время диастолы (рис. 23). Допплерэхокардиография позволяет определить связанную с опухолью клапанную регургитацию или стеноз [Blanchard D.G. et al, 1996; Freedberg R.S. et al, 1988].

Рисунок 23. Миксома левого предсердия, пролабирующая в левое атриовентрикулярное отверстие.

Из-за потенциально опасных для жизни осложнений, миксомы сердца должны быть подвергнуты срочной хирургической резекции [DePace N.L. et al, 1981]. При комплексе Карней очень высока вероятность рецидива опухоли, причем приблизительно 1/3 резецированных опухолей рецидивирует [Larsson S. et al, 1989].

Так, М.А. Нечаенко и соавт. (1991) наблюдали пациента с первично-множественным,

отсроченным во времени 4-кратным ростом миксом, происходивших из разных анатомических структур сердца. Больной был оперирован 4 раза с интервалом 3,5; 4; 4,5 и 4 года по поводу соответственно биатриальной опухоли, миксом задней папиллярной мышцы митрального клапана, правого предсердия и левого желудочка.

52

поэтому из-за высокого риска рецидива опухоли при комплексе Карней показано динамичное эхокардиографическое наблюдение.

Поражение кожи при комплексе Карней проявляется пятнистой пигментацией,

лентигинозом, голубыми невусами, могут также отмечаться эфелиды, сливные и смешанные невусы, шваномы.

Пятнистая пигментация кожи — самое частое клиническое проявление комплекса Карней. Пятнистая пигментация может наблюдаться на любых участках кожи, чаще лице, подошвах, ладонях.

Лентигиноз чаще определяется на центральной части лица, включая красные участки губ, конъюнктиву, слезный канал. Характерно, что лентигиноз очень часто является фенотипическим проявлением многих наследственных заболеваний,

например, таких, как LEOPARD, Peutz-Jeghers, семейный лентигиноз, разрыв артерий и лентигиноз, и др. В этой связи при наличии лентигиноза у пробанда необходимо кардиологическое исследование, для исключения патологии сердца. Лентигиноз в области глаз и конъюнктивы, а также «мясистый нарост» в области носа имеют большое фенотипическое сходство с комплексом Карней [Castells E. et al, 1993].

Другие пигментные нарушения включают обычный и эпителиоидный тип голубых невусов и участки депигментации кожи.

Миксомы кожи и слизистых оболочек

Миксомы обычно локализуются на веках, наружном слуховом проходе, сосках.

Миксомы молочных желез обычно двусторонние. Реже миксомы локализуются в полости рта на твердом небе, глотке, матке, влагалище.

Эндокринные опухоли

Среди эндокринных опухолей первичная пигментная узловая адренокортикальная болезнь является самым частым проявлением болезни,

встречающейся приблизительно у 1/4 пациентов. Однако, по мнению C.A. Stratakis

(2003), эта опухоль встречается значительно чаще. Опухоль может протекать субклинически в виде «периодического» Кушинга. Кроме того, гистологический признак первичной пигментной узловой адренокортикальной болезни обнаруживается у всех умерших больных с комплексом Карней.

Опухоль клеток Сертоли мужских половых гонад чаще бывает двусторонней при комплексе Карней. Она длительное время не обнаруживается и не подразумевается клинически, хотя ее можно заподозрить при наличии гинекомастии и преждевременного полового развития мальчиков пре- и пубертатного периодов.

Диагностика ее возможна при проведении ультразвукового исследования, с помощью

53

которого выявляются тестикулярные микрокальцинозы, метастазы отмечаются казуистически редко [Koopman R.J. et al, 1991].

Акромегалия

Клинически очевидная акромегалия — относительно нечастое проявление комплекса Карней. У 75% пациентов выявляются повышение уровня гормона роста и гиперпролактинемия.

Поражение щитовидной железы

У 75% больных с комплексом Карней встречаются множественные узелки щитовидной железы, обнаруживаемые как маленькие, гипоэхогенные участки при ультразонографии. Большинство этих узелков — фолликулярные аденомы, которые подтверждаются гистологически. У взрослых пациентов может наблюдаться папиллярная или фолликулярная карцинома щитовидной железы [Nwokoro N.A. et al, 1997; Koch C.A. et al, 2000]. Ультразвуковое исследование щитовидной железы рекомендуется как высокоинформативный метод для того, чтобы определить вовлечение щитовидной железы в патологический процесс, особенно у детей с комплексом Карней, поскольку диагностическая значимость метода у взрослых пациентов сомнительна.

Меланоклеточная шваннома

Меланоклеточная шваннома очень редкая опухоль, наблюдается у 10%

пациентов, часто озлокачествляется. Опухоль обычно обнаруживается в желудочно-

кишечном тракте (пищевод, желудок) и паравертебральной симпатической цепочке.

Из-за большого содержания меланина опухоль имеет темно-синий или черный цвет,

может происходить кальциноз опухоли.

Аденомы молочной железы наблюдаются редко, обычно они двусторонние,

имеют сходство с внутрипротоковой папилломой.

Другое редкое состояние, вероятно, связанное с комплексом Карней, —

остеохондромиксома кости. Описан случай комплекса Карней, проявляющийся смешанной опухолью слюнных желез, марфаноидным фенотипом, бронхогенной кистой и гепатоцеллюлярной аденомой.

Летальность при комплексе Карней

Продолжительность жизни больных уменьшена, основная причина (57%) —

смерть от кардиоваскулярных осложнений, перечисленных в табл. 7

54

Таблица 7

Причины кардиоваскулярной смерти при синдроме Карней

Диагностические критерии комплекса Карней

Диагностические критерии комплекса Карней предложены на основании клинико-генетических сопоставлений. Эти критерии подразделены на главные и дополнительные.

Главные диагностические критерии комплекса Карней

1. Пятнистая пигментация кожи с типичным распространением на слизистые оболочки

(губы, конъюнктива, внутренние или внешние углы глазной щели, влагалище, половой член).

2.Миксома (кожная и относящаяся к слизистой оболочке) *.

3.Миксома сердца*.

4.Миксоматоз грудных желез*, подтвержденный методом магнитного резонанса.

5.Первичная пигментная узловая адренокортикальная болезнь* или парадоксальная положительная реакция на экскрецию глюкокортикостероидов при проведении теста с дексаметазоном 4 (тест Liddle).

6.Акромегалия вследствие аденомы, продуцирующей гормон роста*.

7.Опухоль клеток Сертоли мужских половых гонад* или характерный кальциноз при тестикулярной ультразонографии.

8.Карцинома щитовидной железы* или множественные, гипоэхогенные узелки при ультразвуковом исследовании щитовидной железы.

9.Меланотическая шваннома*.

10.Голубые невусы, множественные эпителиоидные голубые невусы*.

11.Множественные аденомы молочной железы*.

12.Остеохондромиксома*.

Дополнительные критерии

1. Наличие заболевания у члена семьи первой степени родства.

55

2. Мутация гена PRKAR1A.

Неспецифические критерии (возможно, связанные с комплексом Карней симптомы), но

не являющиеся значимыми для постановки диагноза

1.Интенсивная веснушчатость (без темнопигментированных пятен или типичного распределения).

2.Обычный тип голубого невуса (если множественный).

3.Пятна «кофе с молоком» или другие «родимые пятна».

4.Повышенный уровень соматотропного гормона роста при отсутствии клинической акромегалии.

5.Кардиомиопатия.

6.Пилонидальная пазуха.

7.Указания в семье на синдром Кушинга, акромегалию, внезапную смерть.

8.Множественные стрии на коже или липомы.

9.Полипы толстой кишки (обычно в сотрудничестве с акромегалией).

10.Гиперпролактинемия (обычно умеренная и почти всегда в сотрудничестве с клинической или субклинической акромегалией).

11.Единичный узел щитовидной железы, обнаруженный при ультразвуковом исследовании).

12.Указания в анамнезе на раковые заболевания у родственников, особенно щитовидной железы, толстой кишки, поджелудочной железы и яичника; другие множественные доброкачественные или злокачественные опухоли.

Примечание

* С гистологическим подтверждением.

Чтобы поставить диагноз комплекса Карней, пациент должен иметь два из перечисленных главных признаков болезни или один главный признак и один дополнительный критерий.

Молекулярно-генетические исследования

Анализ пораженных семей с комплексом Карней показал генетическую гетерогенность заболевания. С использованием стратегии позиционного клонирования были найдены два хромосомных локуса, ассоциированные с заболеванием: 2p16 и

17q22– 24. В настоящее время ген-кандидат в локусе 2p16 остается неизвестным. У

больных с генетическим дефектом, картированным в локусе 17q22–24, обнаружены мутации в гене регуляторной субъединицы α-1 цикло-АМФ-зависимой протеинкиназы

A (PRKAR1A) [Casey M. et al, 2000; Kirschner L.S. et al, 2000]. Повреждения в гене

PRKAR1A найдены у половины всех членов семей с комплексом Карней [Kirschner L.S. 56

et al, 2000]. Необходимо отметить, что следов экспрессии поврежденного гена ни на уровне mРНК, ни в форме белка не обнаружено [Kirschner L.S. et al, 2000]. По предположению L. Kirschner et al, (2000), PRKAR1A — опухолевый супрессор, так как в миксомах сердца (комплекс Карней) показана потеря нормального аллеля. Однако факт потери гетерозиготности в миксомах оспаривается в работе М. Casey et al, (2000).

Возможно, противоречие объясняется ошибками анализа из-за гетерогенного клеточного состава миксом: наряду с опухолевыми в анализируемых образцах могли присутствовать и нормальные клетки. «Примесь» нормальных клеток при применении высокочувствительных методов анализа могла привести к неверным выводам о сохранении нормального аллеля в опухолевых клетках.

К настоящему времени у больных с диагнозом комплекса Карней описаны 15

разных мутаций в гене PRKAR1A [Casey M. et al, 1998]. Обнаруженные мутации включают замены нуклеотидов, короткие делеции (длиной 1–4 нуклеотида), короткие вставки (1–2 нуклеотида). В результате мутаций происходят сдвиги рамки считывания,

замены смысловых триплетов на стоп-кодоны. Кроме этого описаны четыре мутации на участках, непосредственно примыкающих к экзонам. В результате этих мутаций, как предполагают, нарушается процесс созревания РНК (сплайсинга). Большая часть мутаций уникальна, однако делеция динуклеотида TG в экзоне 4B была обнаружена у 7

больных из родственно независимых семей. Отечественными исследователями при обследовании двух семей с комплексом Карней в одном случае подтверждена сообщенная ранее делеция динуклеотида ТС в экзоне 7, в другом — не встречавшаяся ранее делеция динуклеотида АС в экзоне 3 [Скамров А.В. и соавт. 2003]. Анализ распределения мутаций в кодирующей белок части гена показывает, что за исключением наиболее часто встречающейся делеции динуклеотида TG в экзоне 4В

остальные мутации примерно равномерно распределены вдоль кодирующей последовательности: в первом (экзон 2) и третьем (экзон 6) по величине экзонах картировано наибольшее число мутаций. Следует отметить, что новая мутация картирована в кодирующей части второго по величине экзона 3, где до сих пор мутации обнаружены не были. Полученные данные позволяют сделать вывод о необходимости проведения полного анализа первичной структуры гена PRKAR1A при ДНК-

диагностике комплекса Карней [Скамров А.В. и соавт, 2003].

Дифференциальная диагностика

Комплекс Карней частично подобен синдрому McCune–Albright, для которого также характерны множественные эндокринные и неэндокринные опухоли. Кожные изменения при комплексе Карней и неэндокринные опухоли гамартоматозного типа

57

имеют сходство с синдромом Peutz–Jeghers, для которого характерен лентигиноз слизистых оболочек и опухоль гонад. Ведущее отличие — наличие миксом сердца при комплексе Карней.

Прогноз

Прогноз заболевания в детском возрасте при своевременно распознанной и резецированной миксоме сердца относительно благоприятный. У взрослых пациентов высока летальность, как от рецидивирующих опухолей сердца, так и от других новообразований.

Наблюдение

Клинические и биохимические критерии — золотой стандарт диагностики комплекса Карней. Дети с миксомой сердца должны быть тщательно обследованы на наличие комплекса Карней у эндокринолога. Так как большинство эндокринных опухолей комплекса Карней становятся клинически значимыми во втором десятилетии жизни, рекомендуется проведение плановых (1 раз в год) ультразвуковых исследований щитовидной железы, молочных желез и тестикул. Так как миксомы сердца при комплексе Карней часто рецидивируют, повторные обследования сердца также необходимы.

Фибромы сердца

Из всех опухолей сердца 75%, по гистологическим данным, доброкачественные,

из них 4–6% — фибромы.

Доброкачественные опухоли обнаруживаются у мальчиков и девочек примерно с одинаковой частотой. Однако данное соотношение из-за редкости опухолей сердца установить довольно сложно.

Морфологически фиброма состоит из одного (реже - множественных) овального бескапсульного белесоватого и плотного образования в миокарде желудочков (рис. 24).

58

Рисунок 24. Макропрепарат фибромы сердца ребенка 4-х месяцев. На продольном срезе определяется гигантская твердая белая овальная опухоль в левом желудочке.

Примерно 90% фибром сердца наблюдается у детей моложе 12 лет, из них 75%

моложе 2 лет. В 40% случаев опухоль обнаруживается в возрасте до 1 года.

Фибромы наиболее часто локализуются в межжелудочковой перегородке или в свободной стенке левого желудочка (рис. 25-27).

Рисунок 25. Эхокардиограмма большой фибромы в полости левого желудочка с обструкцией приточного и выводного отделов левого желудочка у девочки 11 мес. В

центре опухоли видны плотные кальцификаты.

59