5 курс / Онкология / Клинико_морфологические_особенности_злокачественной

21

для определения риска малигнизации. Однако существует вероятность предвзятости и необъективности выявленных суждений, так как в каждом исследовании использовались разные морфологические критерии оценки ГПЭ,

носящие субъективный характер. Что еще раз подчеркивает проблему

отсутствия единой классификации.

По результатам метаанализа 2019 г, включившего 8 исследований [11, 39, 49, 123, 154, 156, 166, 189] с 1352 образцами гиперпластически измененного эндометрия, были установлены следующие закономерности: в 1\4 случаев при анализе простой и сложной ГЭ без атипии обнаруживались признаки предраковых изменений характерных для ЭИН. В категории простая ГЭ без атипии только в 6% выявлялись признаки ЭИН, что говорит о высокой конгруэнтности этих понятий, однако, в случаях сложной ГЭ без атипии, в 50%

случаев выявлялась атипия, то есть половина случаев является предраком.

С другой стороны, почти пятая часть категории АГ 1994 года (простая и сложная) была доброкачественной по критериям ЭИН: сложная ГЭ с атипией соответствовала критериям ЭИН в 90% случаев, в то время как простая ГЭ с атипией – только в 15% случаев. Из этого следует, что классификация ВОЗ

1994 г. не может быть напрямую переведена в бинарную ЭИН систему из-за недостаточной конгруэнтности между категориями. Данное исследование выявляет более значимую роль сложности клеточной архитектоники, а не клеточной атипии для соответствия с критериями ЭИН [54].

Что касается прогностической ценности критериев малигнизации, то несколько исследований показали, что объективная система ЭИН с компьютеризированным расчетом морфометрических данных имеет более высокую прогностическую ценность по сравнению с системой ВОЗ

[51, 160, 183].

Систематический обзор 2018 года выявил так же, что субъективные критерии ЭИН не превосходят по своей точности критерии классификации ВОЗ 1994 года [66].

22

18 исследований [39, 49, 50, 52, 53, 60, 68, 129, 154, 155, 157, 159, 163, 166, 184, 187, 192, 195], посвященные сравнению критерий классификаций ВОЗ

1994 года и ЭИН системы по наличию сосуществующей аденокарциномы эндометрия при ГЭ, были включены в метаанализ Travaglino et al. 2018 года.

Относительный риск для сопутствующего рака эндометрия был схож при применении обеих классификаций (11,15 и 11,85; p=0,9 0), имелись различия в их чувствительности и специфичности, а значит, потенциально одна классификация может дополнять другую [67].

Исходя из вышеперечисленных данных, на сегодняшний день не существует высокоточных критериев ГПЭ, которые подошли бы к применению в клинической практике и надежно стратифицировали риски эндометриальной малигнизации. Следовательно, проблема до сих пор актуальна для дальнейшего изучения.

1.3 Взаимосвязь гиперплазии эндометрия и эндометриального рака.

Гипотезы эндометриальной малигнизации

В данном разделе освещаются вопросы взаимосвязи гиперплазии и рака эндометрия: общие факторы риска, патогенез, механизмы злокачественной трансформации.

Факторы риска гиперплазии эндометрия и РЭ в основном схожи и основываются на наличии гиперэстрогенемии. Отличием в факторах риска развития этих патологий является возраст: выше 35 лет для ГЭ, и 50-55 для РЭ,

что связана со средним возрастом развития заболевания [6, 142]. В литературе не обозначено, есть ли различия в факторах риска доброкачественных и предраковых изменений эндометрия.

Последние международные рекомендации приводят данные о том, что одним из пусковых механизмов развития как гиперплазии эндометрия, так

23

и эндометриоидной аденокарциномы, является избыточное действие эстрогена,

который не встречая противодействия со стороны прогестерона, стимулирует рост эндометриальных клеток, связываясь с рецепторами эстрогенов в их ядрах

[6, 21, 74, 124, 130, 142]. С учетом этого выделены основные факторы риска.

В репродуктивном периоде состояние гиперэстрогенемии могут вызывать: синдром поликистозных яичников, когда увеличенная концентрация периферический андрогенов конвертируется в избыток эстрогенов;

хроническая ановуляция или бесплодие, когда имеется относительный избыток эстрогенов без должного содержания прогестерона, что приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации. В пери- и постменопаузальном возрасте имеет влияние экзогенный эстроген в составе гормональной менопаузальной гормонотерапии, или терапии тамоксифеном, который является антогонистом эстрогеновых рецепторов в молочной железе, но агонистом в эндометрии [170]. В любом возрасте повышенное содержание эстрогена может быть вызвано ожирением (адипоциты содержат фермент ароматазу, который переводит андрогены в эстрогены, повышая их уровень в крови) [147]. Интересен факт того, что уже избыточная масса тела (ИМТ больше 25 кг\м2), а не только ожирение (ИМТ больше 30 кг\м2) приводит к повышенному риску развития патологии эндометрия. Так, по результатам случай контроль исследования, опубликованным в Lancet, при избыточной массе тела риск развития РЭ увеличивается в 200-400 раз [37].

Ожирение часто сопровождается другими элементами метаболического синдрома (сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь), которые также является факторами риска развития гиперпластических и неопластических заболеваний эндометрия [74].

Также встречается патология яичников, приводящая к гиперэстрогенемии: стромальная гиперплазия и гипертекоз яичников и связанных с этими состояниями гиперандрогенизм, а также гормонопродуцирующие опухоли яичника [170].

24

Помимо, эстрогенной стимуляции такие факторы как иммуносупрессия и инфекции могут играть свою роль в развитии ГПЭ. Ретроспективный анализ

45 пациенток с пересаженной почкой с АМК показал двукратное увеличение частоты развития ГЭ по сравнению с пациентками без трансплантата (69%

против 33%) [130].

В таблице 2 указаны количественные риски развития РЭ, учитывая различные факторы риска.

Таблица 2 – Относительные риски развития рака эндометрия (ESMO; ESGO;

ESTRO, 2016)

Хотя факторы риска развития неопластических процессов эндометрия изучены достаточно хорошо, остается много вопросов о целесообразности популяционного скрининга эндометриального рака. Согласно анализу современных исследований по эффективности скрининга РЭ, можно заключить,

25

что на сегодняшний день не существует методик для скрининга эндометриального рака в популяции [24]. Этот факт еще раз подчеркивает необходимость изучения возможных предикторов эндометриальной малигнизации.

Помимо вышеперечисленных факторов риска, имеется особая группа пациенток с генетическим риском развития РЭ на 40-60% выше по сравнению с популяцией – это пациенты с Синдром Линча (Неполипозный колоректальный рак). Для них разработан селективный скрининг – биопсия эндометрия, начиная с 35 лет, при этом эффективного скрининга для РЭ в популяции не существует

[95].

Важно подчеркнуть, что ГЭ без атипии не отмечена в качестве фактора риска развития предрака и РЭ.

Несмотря на то, что общепринятым и доказанным фактом является роль воздействия эстрогенов в патогенезе развития гиперплазии эндометрия,

появляются новые данные о патогенезе развития предрака и рака эндометрия,

основанные на исследовании клеточного генома. Ключевым звеном в новой концепции является накопление мутационных повреждений [177]. Можно ли утверждать сегодня, что процесс злокачественной трансформации происходит последовательно от нарушенной пролиферации эндометрия до ГЭ-АГЭ и РЭ под действием гормональной стимуляции [188], или существует два независимых друг от друга пути эндометрия: «путь гиперплазии или путь неоплазии» [5], и

последний путь, возможно, не связан с эстрогенным влиянием.

Сейчас меняются и уточняются представления о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия. Если гиперплазия эндометрия без атипии связана с гормональным влиянием на эндометрий в частности с гиперэстрогенией [131], то развитие атипической гиперплазии эндометрия связано с накоплением геномных мутаций, а роль эстрогенного воздействия уточняется [21].

ГЭ без атипии не имеет сходных генетических мутаций с аденокарциномой эндометрия [31].

26

В то время как гены, которые повреждаются в ЭИН и при РЭ одинаковы и включают: инактивацию (мутацию или делецию) гена PTEN в 44-63% случаев

[29, 136], инактивацию PAX2 гена в 71% [113], мутацию KRAS – 16% [115], и

микросателлитную нестабильность в 20-25% [175]. Роль генетических маркеров описана в соответствующем разделе.

В литературе существует несколько исследований, которые пытаются доказать различия в патогенезе ГЭ без атипии и атипической ГЭ, указывая на то, что изначально ГЭ без атипии является диффузным процессом с выраженными признаками пролиферации в железах и строме, тогда как АГЭ возникает как микрофокусы. Результаты исследования Биштави с соавтр.

показали, что АГЭ может возникать на фоне различных состояний эндометрия,

отражающих как явные признаки эстрогенной стимуляции (ГЭ,

пролиферативный эндометрий), так и явные признаки гипоэстрогении

(атрофичный эндометрий, часто с признаками деструктивных изменений,

полипоз, как правило, на фоне атрофичного эндометрия) [11]. Этот факт позволяет усомниться в исключительной роли эстрогенов в развитии предракового и онкологического процесса.

Большинство факторов риска развития рака эндометрия, как было указано выше, могут быть объяснены гипотезой избыточного воздействия эстрогенов на эндометрий. Согласно этой гипотезе, воздействие эндогенных или экзогенных эстрогенов в отсутствие прогестерона или синтетических прогестинов увеличивает пролиферацию клеток эндометрия. Однако только недавно начали говорить о вызываемых этим процессом ошибках репликации ДНК, что может привести к соматическим мутациям и злокачественным трансформациям [167].

Хотя существуют доказательства того, что гормональная секреция и метаболизм могут регулироваться влиянием окружающей среды, например,

диетой и физической активностью, однако известно также, что контроль гормональных паттернов в значительной степени регулируется генетически.

Таким образом, крайне важна роль генов, способствующих канцерогенезу в гормонально-чувствительной ткани, и следует выявить локусы-кандидаты в

27

генах, ответственных за межиндивидуальные различия в уровнях стероидных гормонов. Эти локусы, вероятно, участвуют в метаболизме и транспорте стероидных гормонов [94].

Исходя из возможности генетических влияний на развитие РЭ,

проводятся исследования для подтверждения существования двух гистопатологических программ в процессе развития РЭ. И хотя, как уже было указано выше, признаки ГЭ на фоне гиперэстрогении типичны для пациенток с аденокарциномой эндометрия, ряд исследований описывают пациенток (от 17%

до 77%),у которых микроскопически не выявляется сопутствующая ГЭ.

Предполагается, что такие варианты аденокарциномы развиваются de novo на фоне нормального или атрофичного эндометрия [47, 59, 62, 71, 173, 174].

По данным исследования Y. Sugiyama et al., которые проанализировали гормональное и генетическое влияние на развитие РЭ (в анализируемую группу включено 200 образцов эндометриоидной аденокарциномы на фоне ГЭ и без нее), установлено, что можно выделить две патогенетические группы канцерогенеза (рисунок 1).

Первая, при которой РЭ возникает на фоне ГЭ, связана с активацией эстрогенного сигнала в раковых клетках под воздействием внешних стимулов.

По молекулярным подтипам эта группа принадлежит к подтипу низкого количества мутация. Вторая группа (без сопутствующей ГЭ) туморогенеза связана с наличием высокой мутационной нагрузки, вызванная дефицитом репарации ДНК (POLE мутации, дефицит MMR и дефицит гормональных рецепторов), и часто сопровождается геномным гиперметилированием ДНК.

Основываясь на этих наблюдениях и принимая во внимание предыдущие исследования, можно предполагать, что опухолевые программы развития РЭ не едины, и их можно в широком смысле разделить на два молекулярных механизма: 1) спровоцированных избытком неконтролируемого эстрогена;

2) мутационной нагрузкой, включающей множественные формы дефицита репарации ДНК [190].

28

Клетка эндометрия

Гиперплазированная клетка эндометрия

Рисунок 1 – Гистопатологические программы в развитии РЭ

(на основании исследования Sugiyama Y. et al.)

На данном этапе не проведено таких же исследований по изучению ЭИН,

которые могли бы подтвердить место и роль предраковой клетки в развитии РЭ по мутационной и «эстрогеновой» программе канцерогенеза. Однако, тот факт,

что выявлены одинаковые мутации как при РЭ, так и в ЭИН, позволяют предположить наличие предрака в мутационном пути канцерогенеза.

29

1.4 Эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия

как морфологическая форма предрака

Появление понятия ЭИН, как морфологической формы предрака,

закономерно. Оно произошло вследствии накопления знаний о механизмах канцерогенеза.

Патогенетически ЭИН представляет собой прогрессирующее моноклональное мутационное повреждение эпителиальных клеток эндометрия с разрастанием атипических желез с независимым от системного гормонального влияния локальным ростом. Однако гиперэстрогенемия остается фактором риска развития ЭИН [124, 131].

ЭИН содержит в себе сходные с эндометриальным раком мутационные повреждения, такие как MSI, инактивация гена PAX2, PTEN, KRAS и CTNNB1

мутацию [124]. Другими словами ЭИН – это гистологическое проявление молекулярной прогрессии в эндометриальном канцерогенезе, она представляет собой поражение, которое может быть вовремя диагностировано с целью принятия обоснованной тактики лечения [148].

Риски трансформации от ЭИН к эндометриальному раку высоки, однако,

проспективных работ по оценке рисков прогрессирования ЭИН с долгосрочным периодом наблюдения не опубликовано. Известно, что риски развития рака эндометрия у женщин с диагнозом ЭИН увеличиваются в 45 раз по сравнению с общей популяцией, тогда как в соответствии со старой классификационной системой этот показатель составил 7 [183].

В другом исследовании относительный риск развития РЭ при ЭИН в сравнении с доброкачественной эндометриальной гиперплазией составил 7,76,

что соответствовало рискам при использовании старой классификации 1994 г. [166].